Historia toksykologii 2007/08 W-12
HISTORIA ANTYSEPTYKI
„Gdy ciężkie urazy kończył przestały być 100% wskazaniem do amputacji”
W XIX wieku każdy kto mógł sobie na to pozwolić omijał oddziały szpitalne na rzecz porad domowych. W przypadku porodów – te szpitalne w 80% przypadków kończyły się śmiercią i matki i dziecka w wyniku gorączki popołogowej. Nikt nie potrafił wyjaśnić jej przyczyn. W 1847 r. Sommelweis zaobserwował zróżnicowaną zapadalność na zespół powikłań poporodowych na 2 oddziałach jednego szpitala – w zależności czy rodzącymi zajmowali się studenci i lekarze, czy położne. Ustalił, że większą śmiertelność wynikała z tego, że studenci przychodzili na oddział bezpośrednio po zajęciach w prosektorium, bez uprzedniego mycia rąk. Nakazał mycie rąk przed kontaktem z pacjentką w wapnie chlorowanym (wodny roztwór podchlorynu wapnia – substancja antyseptyczna), co w ciągu kilku tygodni doprowadziło do odnotowania znacznego spadku śmiertelności.
Kolejnym lekarzem zasłużonym dla zwalczania zakażeń był Lister. W chirurgii jedynym leczeniem pacjenta ze złamaniem otwartym kości była jej amputacja. Na uszkodzonej kończynie dochodziło do zakażenia i rozwoju zgorzeli gazowej, gangreny. Lister zaczął od odkażania narzędzi chirurgicznych kwasem karbolowym (fenolem), przed nim zalecano jedynie ich przecierania, ale po operacji w celu „ściągnięcia krwi”. Kwas karbolowy jest substancja rażącą, o dość nieprzyjemnym zapachu, o silnych właściwościach antyseptycznych, odkażających i bakteriobójczych. Ponadto, Lister propagował używanie kw. Karbolowego w czasie operacji, w postaci „mgły karbolowej” nad polem operacyjnym, za pomocą specjalnego urządzenia aerozolowego, rozpylającego „mgiełkę” na ręce chirurga i na używane narzędzia.
SQUIBB PANNIER
Polowa torba sanitarna lekarzy (akurat na wykładzie mówiliśmy o wojskach unii w czasie wojny secesyjnej w Ameryce, na zdjęciu – z I wojny światowej). Zawartość m.in. : funt skondensowanego mleka, porcja wieprzowiny, azotan srebra, chlorek rtęci, 12 uncji spirytusu (substancje odkażające), środki wymiotne, ekstrakt uspokajający (waleriana), chloroform (usypiajacy), piła
Antyseptyka i znieczulenie już stosowane i na polach bitwy.
GLIKOZYDY NASERCOWE
Glikozydy to grupa związków składających się z części cukrowej i niecukrowej. Częśc cukrową stanowią głównie aldozy : i te powszechnie występujące (jak glukoza, ramnoza czy krótkie łańcuchy oligo..) i te swoiste tylko dla glikozydów nasercowych jak. oleandrowa, diginoza, cymanoza. Składnik niecukrowi stanowią aglikony o budowie steroidowej .Tych wyróżniamy dwie grupy : 5 lub 6 członowy pierścień, kolejno aglikony kardenolidowe i bufadienolidowe.
Trujące, ale nie znamy lepszej substancji do leczenia niewydolności mięśnia sercowego. Tak ogólnie ich działanie polega na zwiększeniu siły wyrzutu krwi z serca i zmniejszeniu częstotliwości skurczów (odciąża przemęczone serce).
· Strofantum sp. , krzew z tropikalnych rejonów Afryki i Azji, zawierający strofantynę. W 1806 r. Fraenkel A. podawał chorym na serce dożylnie strofantynę.
· Naparstnica wełnista
· Konwalie – substancja aktywna to konwalotoksyna. Bardzo silny – przypadek dziecka zmarłego po wypiciu wody po bukiecie konwalii czy mężczyzny po lewatywie wykonanej wodą perfumowaną ekstraktem z konwalii.
· Cebula morska’
· Ropucha szara
Objawy zatrucia : nudności, wymioty, silny rzadkoskurcz, wzrost ciśnienia krwi, migotanie przedsionków, zapaść, śmierć przy zatrzymaniu serca w rozkurczu.
LECZENIE SYFILIS – preparat 606
„1 września 1494 król Francji wkracza na czele armii do Włoch. 22 lutego 1495 jest w Nepalu. Wtedy w Europie pojawia się plaga….”. Syfilis - choroba przywieziona do Europy przez marynarzy Kolumba, która w dośc krótkim czasie objęła całą Europę. Pierwsze leki stosowano bez znajomości podstaw choroby.
· XVI w – kuracja rtęciowa (maści, inhalacje, rtęć pierwiastkowa podawana doustnie) lub żywicą z drzewa gwajakowego.
· 1905 r. – F. Schaudinn wykrywa przyczynę. To Krętek blady (Treponema pallidum). Wykryto, że T. pallidum jest wrażliwa na związki arsenobenzenowe. Testowano kolejne związki – większość była zbyt niebezpieczna dla człowieka prócz związku o nr. 606 – salwarsanu (był mniej toksyczny od innych)
· 1908 r. Paul Ehrlich, Nobel 1908 za zastosowanie salwarsanu.
· XX wiek – era antybiotyków. Leczenie syfilis penicyliną.
WIERZBA (Salix sp.)– kwas salicylowy
Kwas salicylowy został wyizolowany w 1838 r. z kory wierzby przez R. Pirue, w 1859 r. został zsyntetyzowany przez M. Kolbe. Wywar z kory miał działanie przeciwreumatyczne, ale wywoływał skutki uboczne, służył także do dezynfekcji ran (jako roztwór na bazie alkoholu).
10.01.1897 r E. Hoffman w zakładach firmy Bayer dokonał syntezy kwasu acetylosalicylowego – czyli ASPIRYNY („lek wszechczasów”) – cudowny związek o działaniu przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym, częściowo przeciwbólowym (a także – przy stałym zażywaniu – zmniejszający ryzyko zawału serca.)
SULFONAMIDY
Gerhard Domogk (Nobel 1939), zastosował sulfonamidy na chorej córce. W 1935 r. użył czerwonego barwnika azowego (grupa syntetycznych barwników zawierających grupy azowe. Bywają brązowe, czerwone lub żółte) do leczenia myszy zakażonych bakteriami. Mimo tego, że barwnik ten nie wykazywał właściwości bakteriobójczych ani bakteriostatycznych in vitro, eksperyment dowiódł skuteczności zawartych w nim związków wobec drobnoustrojów - myszy zostały wyleczone. Najprostszy związek z grupy sulfonamidów bakteriostatycznych - para-aminobenzenosulfonamid - okazał się być metabolitem użytego przez Domagka barwnikaChemioterapeutyk. Nazwa handlowa to -prontozil-, Bardziej skomplikowane : sulfaguanidyna, baktrian.
Sulfonamidy to grupa związków organicznych będących amidami kwasu sulfanilowego, zawierających grupę sulfonamidową.
W późniejszym czasie wiele z sulfonamidów znalazło zastosowanie w medycynie jako jedne z pierwszych leków chemioterapeutycznych. Sulfonamidy wykazują znaczna toksyczność (m.in. na kanaliki nerkowe, uszkodzenia szpiku kostnego)
ERA ANTYBIOTYKÓW
· PENICYLINA
„Geniusz Fleminga objawia się w tym, że po powrocie z urlopu i zobaczeniu pleśni na szalkach nie wyrzucił ich jako zanieczyszczone, ale na nie spojrzał. I zobaczył, że bakterie dziwnie nie rosną”
1928 r. Fleming zaobserwował, że pleśń działa bakteriobójczo na Staphylococcus.
1945 r. (Fleming, Chain, Floren)– nagroda Nobla za odkrycie struktury i sposoby syntezy penicyliny.
· STREPTOMYCYNA
Samuel Waksman (Nobel 1952), antybiotyk pomagający chorym na gruźlicę (prątki gruźlicy – oporne na penicylinę)
KURARA
Wprowadzona do anestezjologii jako środek „stwarzający możliwość wykonywania nowych zabiegów:” przez Griffith , Johnson w 1942 r. Kurara, a właściwie tubokuraryna, jest to alkaloid pochodzący z roślin południowo-amerykańskich. Powoduje wiotczenie mieśni przez blokowanie kanałów nikotynowych (Ach).
REZERPINA
Alkaloid indolowy wyodrębniany z wysuszonego korzenia Rauwolfia serpentina (R. żmijasta). Stosowany w medycynie ludowej jako „cudowny produkt”. W 1953 r. uzyskany czysty preparat (500x silniejszy niż wyciąg z orzenia). Rezerpina hamuje działanie układu współczulnego - zwalnia czynność serca, rozszerza naczynia krwionośne, bniża ciśnienie krwi, uspokaja – ale może także doprowadzić do zmian osobowości (właściwości psychotropowe).
THALIDOMID
Zsyntetyzowany w 1953 r. Stosowany jako lek nasenny i uspokajający, bardzo chętnie zażywany przez kobiety w ciąży., jako lek przeciwbólowy przy dolegliwościach ciążowych. Dostępny w Europie bez recepty, w USA zakazany (F. Oldham Kelsey, pracownica FDA, nie pozwoliła na wprowadzenie leku na rynek amerykański) Przetestowany i uznany za bezpieczny ale… Nikt nie sprawdził właściwości enancjomeru – o ile forma R była całkowicie bezpieczna, o tyle forma L okazała się być mutagenem silnie działającym na DNA płodu. Ofiarami zostało 15 tys. dzieci, z czego tylko 8 tys. dzieci przeżyło 1 rok życia, przy czym obserwuje się u nich niedorozwój (fokomelia) lub brak kończyn (amelia). Wady te okazały się być dziedziczne w stosunku do dalszych pokoleń. Wycofany. Powrócił w latach ’90, gdy wykryto jego nowe właściwości – zapobieganie w odrzucaniu przeszczepów, skuteczny także w leczeniu raka prostaty. Rozpoczęły się próby syntezy formy R przy możliwie największym pozbyciu się formy L. Od 2001 znów na liście leków – ale z ostrzeżeniem, by nie przepisywać kobietom w ciąży lub ją planujących.
CYKLOSPORYNA
W 1978 r. wyizolowana z grzyba Talypocladium inflatum . Wyłącza czasowo system immunologiczny. Na liście leków cyklosporyna znajduje się od 1982 r, „przeszczepianie pod ochroną”. Znacznie poprawił się odsetek osób przeżywających po przeszczepie. Może prowadzić do zaburzenia czynności nerek i nadciśnienia tętniczego. Z tego względu poszukiwano substancji która pozwoli na zmniejszenie dawki skutecznej cyklosporyny – i odkryto naringenię z Citrus paradisi (grejpfrut)
VINCA ROSEA (barwinek różyczkowy)
Źródło trujących alkaloidów m.in. cytostatyków winblastyny (1958) używana w leczeniu ziarniaka złośliwego czy winkrystyny (1963) stosowanego przy białaczce u dzieci. Trucie organizmu licząc, że uszkodzone zostaną komórki nowotworowe (przed wejściem terapii alternatywnych, celowanych)
TAXUS BACCATA (cis)
Cała roślina jest trująca prócz osnówki (owocu). W 1423 r. chroniona prawem Jagiełły, obecnie nadzieja dla chorych na raka dzięki związkowi o nazwie taksol (paklitaksel) występującym w stężeniu do 0,5% w Cisie zachodnim. Taksol jest stosowany w chemioterapii raka sutka i jajników. Uszkadza komórki szybko dzielące się, uniemożliwiając ukończenie mitozy i ułatwia apoptozę. Bardzo trudna synteza – np. docotaksel (otrzymywany z alkaloidów z igieł cisu pospolitego, dwa razy skuteczniejszy niż politaksel)
biologia