Układ odpornościowy:

Stanowi zintegrowany układ komórek i tkanek, których funkcją jest:

-eliminacja patogenów egzogennych (bakteryjnych i wirusowych)

-eliminacja komórek nowotworowych

-utrzymanie stanu tolerancji:

a)      na  niektóre czynniki środowiskowe (hamowanie reakcji alergicznych)

b)     na pewne czynniki endogenne (blokowanie reakcji autoagresyjnych) 

1. Ogólna charakterystyka układu odpornościowego

              Układ odpornościowy  ustroju podlega ciągłej stymulacji przez mikroorganizmy  pochodzenia egzogennego (środowiskowego) i endogennego (wewnątrzustrojowego). Jest to 0warunkiem zarówno  rozwoju tego układu  jak i jego zróżnicowania czynnościowego.

              Drobnoustroje aktywujące uklad odpornościowy mogą mieć charakter  nie patogenny lub patogenny. Do drobnoustrojów niepatogennych (a takich jest ogromna większość w naszym środowisku) należą do tzw drobnoustroje komensalne błon śluzowych, zasiedlające błony śluzowe przewodu pokarmowego, ukladu oddechowego i układu moczowopłciowego zaraz po urodzeniu. Przyczyniają się one zarówno do rozwoju struktur limfoidalnych układu odpornościowego błon śluzowych jak i obwodowego układu limfoidalnego. Drobnoustroje komensalne (np. pałeczki kwasu mlekowego i wiele innych) kształtuja także czynnościowy profil układu odpornościowego (np. synteza immunoglobulin sekrecyjnych: IgA IgM oraz znaczna synteza IgG) w obrebie błon śluzowych.

Pewną odmianą niepatogennych drobnoustrojów są tzw drobnoustroje oportunistyczne. Grupa ta jest bardzo licznie reprezentowana przez drobnoustroje, które stają się patogenne dopiero w warunkach, w których dochodzi do osłabienia funkcji układu odpornościowego (np. w pierwotnych lub nabytych niedoborach odporności

System  odpornościowy składa się z układu tzw odporności naturalnej oraz  układu tzw odporności nabytej-adaptacyjnej.

Odporność naturalną zapewniają:

1) Bariera skóry i błon śluzowych, na którą składają się: a) elementy mechaniczne, tj. ciągłość nabłonków, spłukiwanie ich powierzchni przez śluz i ruch rzęsek,  b) chemiczne, tj. niskie pH  skóry (wydzielanie potu, kwasów tłuszczowych), enzymy, np. lizozym (we łzach, ślinie, pocie) oraz pepsyna (przewód pokarmowy), c) mikrobiologiczne (antybakteryjne działanie mikroflory komensalnej),

2) Układ białek dopełniacza, cytokiny,  oraz komórki takie jak: fagocyty (monocyty, makrofagi, granulocyty), naturalne komórki cytotoksyczne (tzw. limfocyty NK).

Białka dopełniacza stanowią złożony system wzajemnie aktywujacych się składników, z których część (składnik C3b)  działa jako opsonina (wzmaga fagocytozę), część natomiast (kompleks C5-C9) ma  działanie cytolityczne.

Cytokiny są to substancje białkowe, produkowane przez wiele typów komórek. Spełniają funkcję immunoregulacyjną (modulujac funkcje wielu komórek) i efektorową (bezposredni udział w eliminacji patogenów). 

Monocyty, granulocyty i makrofagi działają przede wszystkim jako komórki fagocytarne i cytotoksyczne. Syntetyzują także szereg cytokin, które wzmagają wiele reakcji  komórkowych o działaniu anty-bakteryjnym i antywirusowym.

Limfocyty NK działają jako tzw nieswoiste komórki cytotoksyczne zdolne do niszczenia zarówno zainfekowanych wirusami komórek gospodarza, jak i eliminacji bakterii oraz komórek nowotworowych. Dzięki zdolności do syntezy niektórych cytokin , wzmagają  także działanie szeregu innych  reakcji  komórkowych (fagocytoza, reakcje cytotoksyczne)       

Odporność nabyta, lub adaptacyjna (komórkowa i humoralna) zależy od limfocytów T i B. Jej podstawowymi cechami są :

1) rozpoznawanie struktur drobnoustrojów i innych czynników poprzez ich interakcje ze swoistymi dla nich  odpowiednimi  receptorami  komórkowymi nielicznych  limfocytów (klony), co powoduje aktywację i proliferację  tych komórek, tj. tzw ekspansję klonalną,  czyli  powstawanie puli limfocytów potomnych.

2) pamięć immunologiczna, tj. zdolność ponownego reagowania uczulonych komórek limfoidalnych z czynnikiem (antygenem) uczulajacym. Limfocyty T i B wywodzą się od wspólnej komórki macierzystej, pochodzącej ze szpiku.  Różnicowanie komórek macierzystych w grasicy (THYMUS) daje populację  limfocytów T, natomiast ich różnicowanie w szpiku kostnym (Bone marrow)  daje populację limfocytów B.

Proces generacji limfocytów T i B jest bardzo złożony.  W wyniku tzw selekcji negatywnej ogromna wiekszość T i B limfocytów (90%)  ginie w trakcie róznicowania. Jedynie ich część (około 10%) przeżywa (selekcja pozytywna). W wyniku selekcji pozytywnej powstaje pula limfocytów immunokompetentnych, tj. zdolnych do rozpoznawania tylko  obcych antygenów a niezdolnych do rozpoznawania antygenów własnych (tolerancja). Limfocyty immunokompetentne   migrują  z grasicy i szpiku (centralne narządy limfoidalne)  i zasiedlają obwodowe narządy limfoidalne (węzły chłonne obwodowe, utkanie chłonne śluzówkowego układu odpornościowego).

Generacja limfocytów w grasicy i szpiku kostnym (odnowa  centralna) zapewnia ogromną różnorodność w zakresie potencjalnego  rozpoznawania obcych swoistości. Natomiast odnowa limfocytów w obwodowych narzadach limfoidalnych (odnowa obwodowa) zapewnia już znacznie zawężony repertuar rozpoznawania obcych swoistości.

2. Działanie  naturalnego układu odporności w eliminacji zakazenia

              Warunkiem wywołania  reakcji układu odpornościowego na działanie drobnoustrojów   jest przerwanie ciągłości powierzchni epitelialnych skóry lub błon śluzowych przez dzialanie czynników  mechanicznych,  chemicznych  lub mikrobiologicznych.

W przypadku infekcji bakteryjnych dochodzi do kolonizacji przez bakterie miejsc objętych zakazeniem i ich przechodzenia do przestrzeni naczyniowej i tkankowej. Warunkiem tych procesów jest adherencja, czyli przyleganie bakterii do komórek docelowych,  poprzez interakcję adhezyn bakteryjnych ze swoistymi dla nich receptorami komórkowymi. 

           Powoduje to uczynnienie szeregu reakcji które powodują napływ komórek fagocytujących  z krwi krążacej  (głownie granulocytów i monocytów)  do miejsca infekcji. Napływ tych komórek jest ściśle kontrolowany przez takie zjawiska jak adhezja do śródbłonka naczyniowego, chemotaksja, tj ukierunkowany ruch komórek  do miejsca infekcji oraz  diapedeza (przechodzenie komórek do przestrzeni pozanaczyniowej).

Fagocytoza oraz  nieswoiste reakcje cytotoksyczne wywierane przez  granulocyty, monocyty oraz makrofagi tkankowe stanowią podstawowe mechanizmy  eliminacji większości zakażeń  bakteryjnych, zwłaszcza tych, które wywołane sa przez drobnoustroje bezotoczkowe. Efektywność fagocytozy i reakcji cytotoksycznych  wzmagana jest przez opsoniny, tj. przeciwciała klasy IgG oraz składowe dopełniacza (zwłaszcza C3b), opłaszczające bakterie. Opsoniny wchodzą w interakcję  odpowiednimi dla nich receptorami komórek fagocytujących, tj. receptorem dla fragmentu FcIgG oraz receptorem dla fragmentu C3b dopełniacza. Ułatwia to kontakt komórek fagocytujacych z drobnoustrojami,  wzmaga ich właściwości bójcze, oraz zwiększa syntezę wielu cytokin , których dzialanie zwiększa efektywność eliminacji zakazenia, oraz powoduje szereg  reakcji ogolnoustrojowych często towarzyszacych infekcji (podwyższona temperatura ciala, obecność białek ostrej fazy w surowicy, podwyższona wartość OB., etc). 

              Efektywne działanie układu  naturalnej odporności ma na celu szybkie zmniejszenie ilości patogennych drobnoustrojów. Przebieg infekcji w znacznej mierze zalezy bowiem od efektywności tego układu. Generalnie, w okresie pierwszych 4 dni  od zakażenia, udział mechanizmów  odpornośc adaptacyjnej w jego eliminacji jest niewielki. Dopiero w przypadku kiedy ilosc czynnika infekcyjnego przekroczy wartość konieczną do indukcji adaptacyjnych mechanizów odpornościowych (indukcja limfocytów T i B) dochodzi do ich uruchomienia, tj. aktywacji swoistych, komórkowych (limfocyty T) i humoralnych (limfocyty B) reakcji odpornościowych.

Okres latencji jaki upływa  do chwili uruchomienia odpowiedzi adatacyjnej jest różny i zależy rodzaju drobnoustroju, drogi zakażeń oraz częstości ich występowania w przeszłości.  Okres ten potrzebny jest bowiem  dla powstania odpowiednio licznej populacji uczulonych na antygen limfocytów T i B.

3. Działanie mechanizmów odporności adaptacyjnej w eliminacji infekcji

A)    Mechanizmy komórkowe.

Najważniejszym komórkowym mechanizmem odporności adaptacyjnej jest generacja antygenowo swoistych, cytotoksycznych limfocytów T. Komórki te uczestniczą w eliminacji wewnatrzkomórkowych zakażeń bakteryjnych i wirusowych.  Ich udział w tych reakcjach jest spowodowany wewnątrzkomórkową  naturą tych infekcji, co powoduje że czynnik infekcyjny jest niedostępny dla przeciwciał. Dla eliminacji zakażeń wewnątrzkomórkowych konieczna jest liza zakażonych komórek. Wewnątrzkomórkowe czynniki infekcyjne ulegają eliminacji  wraz z zakażonymi komórkami , a częściowo (po ich wyjściu poza zakażoną komórkę) także przez przeciwciała i dopełniacz. Główną rolę w eliminacji zakażeń wewnątrzkomórkowych pełnią cytotoksyczne limfocyty T. 

Aktywacja odpowiedzi cytotoksycznej obejmuje dwie fazy: fazę indukcyjną i fazę efektorową. Faza indukcyjan zależy od limfocytów T o fenotypie CD3/CD4. Faza efektorowa od limfocytów T o fenotypie CD3/CD8. Receptor CD3 jest strukturą polipeptydową występującą na wszystkich dojrzałych komórkach T. Białko to związane jest czynnościowo z receptorem dla antygenu (TCR). Zarówno receptor CD3 jak i TCR powstają w wyniku różnicowania komórek T w grasicy. Receptor CD4 jest glikoproteiną charakterystyczną dla tzw. populacji limfocytów T o funkcji pomocniczej. Zadaniem czynnościowym  komórek T o fenotypie CD3/CD4+  jest udział w fazie indukcyjnej odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego (generacja limfocytów cytotoksycznych) i humoralnego (działanie pomocnicze w syntezie przeciwciał przez limfocyty B).

Receptor CD8 jest glikoproteiną charakterystyczną dla limfocytów T o funkcji supresyjnej i cytotoksycznej. Zarówno limfocyty T CD4, jak i T CD8  są populacją bardzo heterogenną pod względem czynnościowym, tzn. że również część komórek T CD4 może wykazywać funkcje efektorowe (działanie cytotoksyczne), jak również cześć komórek T CD8 może mieć działanie indukcyjne (działanie pomocnicze w syntezie przeciwciał, zaangażowanych komórkowych reakcjach cytotoksycznych). Cechą charakterystyczną limfocytów T ( zarówno CD4+ jak i  CD8+)  jest rozpoznanie antygenów związanych z błoną komórkową innych komórek, zwanych komórkami prezentującymi antygen.

W fazie indukcyjnej odpowiedzi typu komórkowego limfocyty T CD4 rozpoznają antygen poprzez interakcje ich receptorów TCR z fragmentami antygenu związanego z błoną komórkową komórek prezentujących. Natomiast ich receptor CD4 wchodzi w interakcje z antygenami transplantacyjnych klasy II (HLA-DR), których ekspresja ograniczona jest tylko do nielicznych typów komórek takich jak : monocyty, makrofagi, limfocyty B, komórki dendrytyczne oraz aktywowane komórki endotelium i epitelium.

W fazie indukcyjnej dochodzi do  uwalnianie całego szeregu cytokin, głównie IL-2 i innych, których zadaniem jest aktywacja i indukcja proliferacji oraz różnicowania prekursorów cytotoksycznych limfocytów  T.

W fazie efektorowej cytotoksyczne limfocyty T powodują lizę zainfekowanych komórek poprzez mechanizm specyficznej reakcji cytotoksycznej. W reakcji tej receptor TCR limfocytów T wchodzi w interakcje z antygenami błonowymi zainfekowanych komórek docelowych. Natomiast receptor CD8 tych limfocytów łączy się z antygenami HLA- kl. I komórek docelowych. Ekspresja antygenów HLA kl. I dotyczy wszystkich typów komórek ustroju z wyjątkiem krwinek czerwonych i gamet.

Po eliminacji antygenu  ogromna większość cytotoksycznych komórek efektorowych ginie (apoptoza), a niewielka ich część przeżywa, tworząc pulę komórek pamięci immunologicznej.

Mechanizmy humoralne odpowiedzi adaptacyjnej:

Podstawową cechą humoralnej odpowiedzi adaptacyjnej jest synteza swoistych przeciwcial klasy IgG. Generacja swoistych przeciwcial zależy od wspóldziałania limfocytów B (komórki różnicujące się do plazmocytów, uwalniające przeciwciała) oraz komórek T (efekt pomocniczy w syntezie przeciwciał).

Czynnik infekcyjny jest rozpoznawany przez receptory błonowe limfocytów B. W przeciwieństwie do komórek T limfocyty B mogą rozpoznawać wolne antygeny tj, nie związane z komórką prezentującą. Aktywowane przez antygen limfocyty B ulegają aktywacji  i wchodza w interakcje z komórkami T CD4+ , które   rozpoznają antygen prezentowany przez komórki B.

Cytokiny uwalniane przez limfocyty T CD4+ , zwłaszcza IL-2 (i inne) powodują wejście limfocytów B w cykl komórkowy i ich proliferację. Powstaje pula komórek B różnicujących się do plazmocytów, syntetyzujących przeciwciała IgG oraz IgA i IgE   o określonej swoistości. Obecność określonych cytokin wpływa na kierunek różnicowania komórek B. Np. IL-5 jest konieczna dla syntezy IgA a IL-4 determinuje syntezę określonych podklas IgG.    Mechanizm ten jest bardzo efektywny i zapewnia ogromną różnorodność przeciwciał w sensie ich zdolności do rozpoznania wielu swoistości antygenowych. Warunkuje także powstanie puli komórek B pamieci immunologicznej.

Swoiste przeciwciała klasy IgG biorą udział w eliminacji zakażeń bakteryjnych zewnątrzkomórkowych (dzialają jako opsoniny, aktywują dopełniacz), tworza kompleksy immunologiczne z czynnikami antygenowymi, które ulegają degradacji w wątrobie i śledzionie (fagocytoza).

Swoiste przeciwciała wspomagają także odpowiedz typu komórkowego. Typowym przykladem takiej reakcji jest komórkowy  efekt cytotoksyczny zależny od przeciwciał (ADCC). Mechanizm tej reakcji polega na interakcji fragmentu Fc IgG przeciwciał opłaszczających zakażone komórki (lub komórki nowotworowe) z receptorami Fc obecnymi na bardzo wielu typach komórek efektorowych (monocyty, makrofagi, granulocyty, płytki krwi, limfocyty). Również dopełniacz (fragment C3) wzmacnia tą rekcje poprzez wiązanie się z receptorami dla fragmentu C3 obecnego na większości komórek zdolnych do reakcji ADCC. Wiele cytokin takich jak IL-2, IFN-g, TNF-a, IFN-g wzmaga reakcje ADCC.

B)    Podział czynnościowy adaptacyjnego układu odpornościowego i jego powiązanie z odpornościa naturalną

Adaptacyjny uklad odpornościowy czynnościowo dzieli się na układ z przewagą aktywności typu komórkowego (tzw. Th1 lub T1) oraz humoralnego (tzw. Th2 lub T2).  Podzial ten spowodowany jest odmiennym profilem syntezy cytokin przez wysoce zróżnicowane komórki pamięci immunologicznej typu T (CD4+ i CD8+).  Komórki syntetyzujące przede wszystkim interleukinę 2, TNF-a i IFN-g należą do populacji tzw. komórek Th1 lub T1. Natomiast komórki pamieci immunologicznej syntetyzujące IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 należą do populacji tzw. komórek Th2 lub T2 .

Cytokiny układu Th1 lub T1 powodują, że dochodzi do reaktywności typu komórkowego (reakcje cytotoksyczne, syntez przeciwciał podklas IgG2a, niektóre reakcje autoagresyjne). Z racji swojej natury reaktywnośc typu Th1 uczestniczy w eliminacji zakażeń wewnątrzkomórkowych...