dep a mech stresu.pdf

PRACA POGLĄDOWA

ISSN 1643–0956

Jerzy Landowski

I Klinika Chorób Psychicznych Akademii Medycznej w Gdańsku

Zaburzenia depresyjne a mechanizmy stresu

Depressive disorder and mechanisms of stress

STRESZCZENIE

W medycynie szeroko rozpowszechniona jest hipo-

teza predyspozycji-stresu. Patogeneza zaburzeń de-

presyjnych pasuje do tego modelu. Traktując zabu-

rzenie depresyjne jako przewlekły stres, model ten

wyjaśnia duży odsetek chorób somatycznych wśród

pacjentów z depresją.

Znaczne rozpowszechnienie zaburzeń depresyj-

nych wśród pacjentów podstawowej opieki zdrowot-

nej jest między innymi wynikiem stosunkowo czę-

stego ich współwystępowania z chorobami soma-

tycznymi, a wśród nich: układu sercowo-naczynio-

wego, gruczołów wydzielania wewnętrznego, nowo-

tworowymi [3]. Wskazuje to na istnienie pomiędzy

nimi związku patogenetycznego: zaburzenie depre-

syjne usposabia do wystąpienia tych schorzeń i od-

wrotnie. W zasadzie zawsze wzajemnie modyfikują

swój przebieg. Pod uwagę należy również wziąć

wpływ leczenia na wyzwolenie czy przebieg drugie-

go zaburzenia.

Jeżeli schorzenie somatyczne jest bezpośred-

nią specyficzną przyczyną patogenetyczną zaburze-

nia depresyjnego, mówi się o tak zwanych depre-

sjach organicznych. Występują one przykładowo

w przebiegu schorzeń tarczycy czy kory nadnerczy.

Częściej obserwuje się działanie wyzwalające, nie-

specyficzne. Polega ono na uruchomieniu mechaniz-

mów stresu [4], który uaktywnia istniejącą predys-

pozycję. Na tej samej zasadzie prawdopodobnie za-

burzenie depresyjne wyzwala wystąpienie innych

schorzeń.

Słowa kluczowe: depresja, predyspozycja, stres

przewlekły

ABSTRACT

Predisposition — stress hypothesis is a model that

has been used widely in medicine. The pathogene-

sis of depressive disorders fits this model very well.

Besides looking at the depressive disorder as a chron-

ic stress the predisposition-stress model explains

high proportion of some somatic diseases among

patients with depression.

Key words: depression, predisposition, chronic stres

Duże rozpowszechnienie zaburzeń depresyjnych,

które często mają przebieg przewlekły czy nawracają-

cy, czyni z nich poważny problem społeczno-ekono-

miczny. Jeszcze znaczniejsze, niż wynikałoby z danych

ogólnoepidemiologicznych, jest występowanie tych

zaburzeń wśród pacjentów lekarzy pierwszego kon-

taktu i innych specjalności niż psychiatria. Stanowi to

wyzwanie dla wszystkich lekarzy, którzy muszą umieć

rozpoznawać i leczyć to narastające zagrożenie [1, 2].

Hipoteza predyspozycji-stresu

a patogeneza depresji

Model predyspozycja-stres jest stosowany do

opisu patogenezy większości schorzeń w medycynie.

Zakłada on rozwój choroby/zaburzenia pod wpły-

wem działania niespecyficznego przewlekłego stre-

su na specyficzną predyspozycję. Ta ostatnia tworzy

się w wyniku współoddziaływania czynników środo-

wiskowych (specyficznych i niespecyficznych) z ge-

netycznymi (predyspozycja genetyczna).

Badania bliźniąt wskazują, iż zaburzenia afek-

tywne są uwarunkowane dziedzicznie. Największą

rolę czynniki dziedziczne odgrywają w zaburzeniu

afektywnym dwubiegunowym. Konkordancja bliź-

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. med. Jerzy Landowski

I Klinika Chorób Psychicznych AM w Gdańsku

ul. Dębinki 7, 80–211 Gdańsk

tel. (0 prefiks 58) 349 26 50

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 1

www.psychiatria.med.pl

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 1

niąt jednojajowych dochodzi do 80%, podczas gdy

dwujajowych wynosi 25%. W przypadku zaburzenia

depresyjnego nawracającego odsetki te są niższe

i wynoszą odpowiednio: 50 i 19%. Poszukiwania ge-

nów warunkujących wystąpienie zaburzeń afektyw-

nych nie przyniosły dotąd jednoznacznych wyników.

Wydaje się, iż pod względem genetycznym zaburze-

nia afektywne są grupą heterogenną. Nie ogranicza

się to jedynie do podziału na zaburzenie dwu- i jed-

nobiegunowe, zróżnicowanie przebiega dalej. Róż-

nice dotyczą również roli, jaką odgrywają czynniki

genetyczne i środowiskowe. U części chorych z za-

burzeniami depresyjnymi występuje silne uwarunko-

wanie genetyczne, u innych istotniejsze są czynniki

środowiskowe. Najsilniejsze uwarunkowanie gene-

tyczne cechuje grupę zaburzeń afektywnych dwu-

biegunowych, mniejsze zaburzenia depresyjne na-

wracające czy pojedyncze epizody depresyjne.

Depresje o niewielkim nasileniu wiążą się najczęściej

z nieznaczną predyspozycją genetyczną.

Czynniki środowiskowe wraz z genetycznymi

kształtują predyspozycję do zaburzeń depresyjnych.

Istnieją hipotezy, iż specyficzne czynniki psycholo-

giczne w okresie dzieciństwa mogą zwiększać ryzy-

ko wysąpienia w późniejszym okresie depresji. Wy-

mienia się tu utratę osób znaczących (zwłaszcza

matki) lub emocjonalne odrzucenie [5]. Osoby pre-

dysponowane do zaburzeń depresyjnych cechować

ma nadmierna wrażliwość na: utraty, porzucenie,

porażki w osiąganiu celów [6]. Charakterystyczne dla

wielu osób z zaburzeniami depresyjnymi zaburzenia

procesów poznawczych (między innymi tzw. depre-

syjna triada poznawcza: negatywny obraz siebie,

świata, przyszłości) stanowią również psychiczny ele-

ment predyspozycji. Predyspozycja biologiczna obej-

muje zaburzenia czynności ośrodkowych układów

monoaminergicznych oraz mechanizmów kontroli

reakcji stresowych. To ostatnie prawdopodobnie

wiąże się głównie z zaburzeniem sprzężenia zwrot-

nego ujemnego w obrębie osi limbiczno-podwzgó-

rzowo-przysadkowo-nadnerczowej (LPPN), poprzez

które końcowy produkt — kortyzol — hamuje ak-

tywność jej wyższych pięter [7]. Defekt miałby doty-

czyć obniżonej wrażliwości receptorów glukokorty-

koidowych, które przekazują sygnał hamujący. W wa-

runkach prawidłowych pod wpływem stresora do-

chodzi do uruchomienia reakcji stresowej (stresu),

której jednym z elementów jest aktywacja osi LPPN.

Wygaszenie stresu następuje w wyniku rozwiązania

sytuacji stresowej. Dodatkowo hamowanie zwrotne

osi przez kortyzol powoduje, że reakcja stresowa nie

przybiera znacznych rozmiarów i wygasa. U osób pre-

dysponowanych osłabienie tego działania podtrzy-

muje stres, a nawet go nasila. Wspomniane powyżej

nieprawidłowości czynności poznawczych i emocjo-

nalnych dodatkowo utrudniają rozwiązanie sytuacji

stresowej na płaszczyźnie psychologicznej. Docho-

dzi do przewlekłej reakcji stresowej, która ujawnia

istniejące defekty w obrębie układów monoaminer-

gicznych i wystąpienie depresji. Ten uproszczony

schemat, podparty częściowo danymi empiryczny-

mi, wymaga dalszego uwiarygodnienia [8].

Praktyka codzienna wskazuje, iż wystąpienie de-

presji nierzadko jest poprzedzone sytuacjami streso-

gennymi. W ciągu kilku miesięcy poprzedzających za-

chorowanie pacjenci z depresją doświadczali istotnie

więcej negatywnych wydarzeń w porównaniu z grupą

kontrolną [4]. Poza urazami psychicznymi epizody de-

presji mogą być wywołane stresorami biologicznymi,

na przykład schorzeniami somatycznymi [9].

Zaburzenia depresyjne są więc efektem wza-

jemnego współdziałania czynników genetycznych

i środowiskowych. W przypadku depresji nawraca-

jącej odpowiedzialne jest ono za 50% wariancji [2]

w modelu uwzględniającym interakcję czynnika dzie-

dzicznego z silnymi stresorami psychospołecznymi.

W zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym udział

czynnika dziedzicznego jest większy. Sądzi się [10],

że predyspozycja biologiczna jest koniecznym, cho-

ciaż nie wystarczającym warunkiem wystąpienia ja-

kiegokolwiek zaburzenia depresyjnego. Wydarzenia

stresujące, poprzedzające wystąpienie epizodu de-

presji, wywołują reakcję stresową u większości lu-

dzi, która prowadzi jedynie do krótkotrwałego i lek-

kiego zaburzenia funkcjonowania. Jedynie u tych,

u których występuje psychobiologicznie uwarunko-

wana skłonność, dochodzi do rozwoju pełnego

zespołu objawów depresji.

Zaburzenie depresyjne

— aktywacja mechanizmów stresu

Istnieją dowody, iż u chorych z zaburzeniami

depresyjnymi występuje nadczynność osi LPPN. Stę-

żenie kortykoliberyny (CRF, corticotropin releasing fac-

tor ), wydzielanej przez komórki podwzgórza, jest pod-

wyższone w płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych

z depresją. Wzrasta też sekrecja innego neurohormo-

nu podwzgórzowego — argininowej wazopresyny

(AVP, arginine vasopressin ). Badania kolejnego pię-

tra osi — przysadki — nie przyniosły jednoznacznych

wyników. Wzrost sekrecji kortykoliberyny (ACTH, ad-

renocorticotropic hormone ), czego można by oczeki-

wać, nie przez wszystkich badaczy został stwierdzo-

ny. Przypuszcza się, iż nadmierna stymulacja przez CRF

prowadzi do obniżonej wrażliwości receptorów dla

www.psychiatria.med.pl

Jerzy Landowski, Zaburzenia depresyjne a mechanizmy stresu

tego neurohormonu w przysadce i, w następstwie,

normalizacji sekrecji ACTH. O obniżonej wrażliwości

receptorów dla CRF u chorych z zespołami depresyj-

nymi świadczy osłabienie odpowiedzi ACTH na egzo-

gennie podany CRF. Zwiększone stężenie kortyzolu

we krwi, zmniejszenie amplitudy jego wahań, stwier-

dzane w części badań, wskazują na wzrost aktywności

ostatniego piętra osi — nadnerczy. Potwierdzeniem

tego jest przerost kory nadnerczy obserwowany

u chorych z depresją. Hiperkortyzolemia u chorych

z depresją nie jest zbyt duża, u części z nich nawet się

jej nie obserwuje [7, 8].

Aktywność kory nadnerczy podlega samoregu-

lacji. Wydzielany przez nadnercza kortyzol hamuje

aktywność wyższych pięter osi LPPN. Odbywa się to

poprzez receptory glukokortykoidowe zlokalizowa-

ne na wszystkich jej piętrach. Wydzielany w nadmia-

rze przez nadnercza kortyzol, działając na te recep-

tory zlokalizowane w układzie limbicznym, podwzgó-

rzu, przysadce, hamuje syntezę i sekrecję hormonów

nadrzędnych: CRH i ACTH, a w następstwie normali-

zuje swoje własne stężenie (ryc. 1). Organizm broni

się w ten sposób przed zbyt długim utrzymywaniem

się wzmożonej aktywności osi i jej szkodliwymi na-

stępstwami. Do oceny sprawności powyżej opisane-

go mechanizmu sprzężenia zwrotnego ujemnego

służy test hamowania deksametazonem. W formie

klasycznej polega on na podaniu doustnym o godzi-

nie 23.00 1 mg deksametazonu, syntetycznego, sil-

nie działającego na receptory glukokortykoidowe

(GR) glukokortykoidu, a następnego dnia — ozna-

czaniu stężenia kortyzolu w godzinach: 8.00, 16.00

i 23.00. W warunkach prawidłowych zahamowanie

syntezy kortyzolu utrzymuje się przez co najmniej

1 dobę. Miernikiem właściwego funkcjonowania

sprzężenia zwrotnego jest utrzymywanie się we

wszystkich oznaczeniach stężenia hormonu poniżej

140 nmol/l. Stężenie kortyzolu powyżej tej wartości

(pozytywny wynik testu) wskazuje na osłabienie ha-

mowania zwrotnego w obrębie osi LPPN. U osób

zdrowych pozytywny wynik występuje w 4–10% (spe-

cyficzność testu), u chorych z zespołami depresyjny-

mi — w około 50% (czułość testu). Modyfikacje te-

stu, zbyt uciążliwe by stosować je rutynowo, wyka-

zują znacznie wyższą czułość. Podobnie test deksa-

metazon/kortykoliberyna. Świadczy to o dosyć po-

wszechnym u chorych z depresją osłabieniu samo-

regulującego hamowania osi LPPN. Jest ono szcze-

gólnie nasilone u chorych z depresjami ciężkimi, en-

dogennymi, psychotycznymi. Osłabienie hamujące-

go mechanizmu samoregulującego przede wszyst-

kim wydaje się związane z obniżeniem liczby/wrażli-

wości receptorów glukokortykoidowych typu II (GR),

o czym już wspomniano przy omawianiu predyspo-

zycji do zaburzeń afektywnych.

Zmiany czynności osi LPPN, obserwowane u cho-

rych z zaburzeniami depresyjnymi, przypominają zmia-

ny stwierdzane w stresie przewlekłym (tab. 1). Podo-

bieństwo dotyczy również układu noradrenergiczne-

go, którego nadczynność występuje u przynajmniej

części chorych z depresją. Zaburzenia depresyjne

można więc traktować jako stres przewlekły [9].

Opisane powyżej mechanizmy stresu przewle-

kłego są podtrzymywane i wzmacniane czynnikami

psychologicznymi, które współtworzą i wynikają

z przeżyć depresyjnych. Działają jako przewlekłe stre-

sory. Niska samoocena, utrata kontroli z poczuciem

bezradności i beznadziejności, nieprawidłowe sche-

maty poznawcze same w sobie są silnymi stresora-

mi. Poza tym powodują, że drobne wydarzenia przyj-

mują charakter silnych i niemożliwych do rozwiąza-

nia czynników stresujących.

Układ limbiczny

Podwzgórze

CRF

AVP

(–)

Przysadka

Tabela 1. Depresja a stres przewlekły — podobieństwa

(–)

ACTH

Przewlekły stres

Depresja

Sekrecja CRF

≠

Nadnercza

CRF Æ ACTH

≠

Stężenie kortyzolu ≠ /=

≠ /=

Kortyzol

Hamowanie przez

deksametazon

Receptory GR

Rycina 1. Oś limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-nad-

nerczowa (LPPN): hamowanie zwrotne. CRF ( corticotropin

releasing factor ) — stężenie kortykoliberyny; AVP ( arginine

vasopressin ) — argininowa wazopresyna; ACTH ( adrenocor-

ticotropic hormone ) — wzrost sekrecji kortykoliberyny

CRF ( corticotropin releasing factor ) — stężenie kortykoliberyny;

ACTH ( adrenocorticotropic hormone ) — wzrost sekrecji kortykoliberyny;

GR ( glucocorticoid receptor ) — receptory glukokortykoidowe

www.psychiatria.med.pl

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 1

Wpływ zaburzeń depresyjnych

na rozwój schorzeń somatycznych

— hipotetyczna rola mechanizmów

stresu przewlekłego

Niektóre schorzenia somatyczne występują częś-

ciej u osób, które chorują lub chorowały na zaburze-

nia depresyjne (dzieje się tak u większej liczby osób

niż wynikałoby to ze zwykłej koincydencji). Szcze-

gólnie dotyczy to chorób układu sercowo-naczynio-

wego [za 11, 12]. Przebyta depresja zwiększa ryzyko

wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. U męż-

czyzn depresję kwalifikuje się jako czynnik ryzyka tego

schorzenia. Jej obecność, w tym postaci podprogo-

wych, pogarsza rokowanie po przebytym zawale ser-

ca. Wśród czynników ryzyka nadciśnienia samoist-

nego rozważa się zaburzenie depresyjne. Rola zes-

połów depresyjnych w patogenezie innych schorzeń

somatycznych, mniej oczywista niż w powyżej przy-

toczonych, jest postulowana. Pod uwagę są brane:

choroby nowotworowe, autoimmunologiczne, zabu-

rzenia hormonalne oraz inne.

Przypuszcza się, iż zaburzenia depresyjne wpły-

wają na ujawnienie i pogorszenie przebiegu scho-

rzeń somatycznych poprzez mechanizmy stresu prze-

wlekłego, które, o czym była mowa, stanowią im-

manentną ich część.

Rola stresu przewlekłego w patogenezie scho-

rzeń somatycznych jest stosunkowo dobrze znana

[10, 13]. Wśród postulowanych mechanizmów wymie-

nia się wpływ przewlekłej aktywacji osi podwzgórzo-

wo-przysadkowo-nadnerczowej i układu noradrener-

gicznego na tworzenie się zespołu oporności insulino-

wej [14], powstanie zaburzeń układu odpornościowe-

go [7], zmiany procesu apoptozy [12] i tym podobne.

Działanie patogenetyczne stresu przewlekłego

(można domyślać się, iż również zaburzenia depre-

syjnego) odbywa się również na poziomie ekspresji

genetycznej. Jak wiadomo, glukokortykoidy po wejś-

ciu do komórki tworzą z receptorami glukokortyko-

idowymi kompleks, który po zaktywowaniu wiąże się

z miejscem regulatorowym odpowiednich genów,

aktywując je (wbudowanie do GRE) bądź hamując

(wbudowanie do nGRE) lub wpływając bezpośrednio

na inne białka transkrypcyjne [15]. Dysproporcja mię-

dzy stężeniem kortyzolu a liczbą czy wrażliwością re-

ceptorów GR, stwierdzana, podobnie jak w stresie

przewlekłym, w zaburzeniach depresyjnych, może

prowadzić do zaburzenia procesów transkrypcji DNA

i uaktywnienia istniejącej predyspozycji genetycznej,

a w dalszym etapie — do rozwoju innego schorzenia.

Podsumowanie

Hipotezę predyspozycji-stresu najczęściej sto-

suje się do opisu patogenezy chorób i zaburzeń. Dane

empiryczne i praktyka kliniczna wskazują, iż w od-

niesieniu do zaburzeń depresyjnych predyspozycja

jest czynnikiem specyficznym i koniecznym, lecz nie-

wystarczającym. Stres natomiast należy rozpatrywać

jako element niespecyficzny, na ogół konieczny,

z pewnością niewystarczający.

Występująca w zaburzeniach depresyjnych stała

aktywacja mechanizmów stresu (głównie osi LPPN),

podobna do występującej w stresie przewlekłym,

może stanowić istotny element w rozwoju innych

schorzeń, w tym somatycznych.

PIŚMIENNICTWO

1. Araszkiewicz A. Zaburzenia depresyjne i lękowe w podstawo-

wej opiece zdrowotnej — rozpowszechnienie i diagnostyka.

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2001; 1: 1–10.

2. Kendler K.S., Kessler R.C., Neale M.C. i wsp. The prediction of

major depression in women: toward an integrated, etiologic

model. Am. J. Psychiatry 1993; 150: 1139–1148.

3. Robertson M.M., Katona C.L.E. Depression and physical illness.

John Wiley ans Sons Ltd, Chichester 1997.

4. Landowski J. Biologiczne mechanizmy stresu. W: Bilikie-

wicz B., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. Psychiatria.

Tom 1. Podstawy psychiatrii. Urban & Partner, Wrocław 2002:

179–190.

5. Rutter M. Psychopathology and development: links between

childhood and adult life. W: Rutter M., Hersov L. Child and

Adolescent Psychiatry: Modern Approaches. Blackwell, Oxford

1985: 720–742.

6. Coyne J.C., Whiffen V.E. Issues in personalty as diathesis for

depression: the case of sociotropy-deprendency and autono-

my-self-criticism. Psychol. Bull. 1995; 118: 358–378.

7. Twardowska K., Rybakowski J. Oś limbiczno-podwzgórzowo-

-przysadkowo-nadnerczowa w depresji. Psychiatr. Pol. 1996:

30: 741–756.

8. Landowski J. Zespoły depresyjne — przewlekła aktywacja ukła-

du stresu. W: Dudek D., Zięba A. Depresja w chorobie niedo-

krwiennej serca. Biblioteka Psychiatrii Polskiej. Kraków 2001,

25–35.

9. Pużyński S. Depresje i zaburzenia afektywne. Wydawnictwo

Lekarskie PZWL, Warszawa 1996.

10. Paris J. Nature and Nurture in Psychiatry. A Predisposition-Stress

Model of Mental Disorders. American Psychiatric Press Inc.,

Washington, DC 1999.

11. Dudek D., Zięba A. Zaburzenia depresyjne a choroba niedo-

krwienna serca – dane epidemiologiczne. W: Dudek D., Zięba

A. Depresja w Chorobie Niedokrwiennej Serca. Biblioteka Psy-

chiatrii Polskiej, Kraków 2001, 45–50.

12. Wysocki H., Rybakowski J. Depresja i lęk a choroby układu krą-

żenia. Polfa Kutno S.A., Kutno 2001.

13. Landowski J. Depresja jako stres przewlekły. Dyskusje o De-

presji. 2001; 17: 2–6.

14. Keltikangas-Jarvinen L. Insulin resistance. W: Fink G. Encyc-

lopedia of Stress. Tom 2. Academic Press, San Diego 2000,

582–586.

www.psychiatria.med.pl

Jerzy Landowski, Zaburzenia depresyjne a mechanizmy stresu

15. Yau J.L.W., Seckl J.R. Antidepressant actions on glucocrticoid

receptors. W: Fink G. Encyclopedia of Stress. Tom 1. Academic

Press, San Diego 2000; 212–221.

16. Jenaway A., Paykel E.S. Life events and depression. W: Honig

A., Praag van H.M. Depression. Neurobiological, Psychopatho-

logical and Therapeutic Advances. John Wiley & Sons, Chiche-

ster 1998: 279–295.

17. Ligier S., Sternberg E.M. Immune response. W: Fink G. Encyclope-

dia of Stress. Tom 2. Academic Press, San Diego 2000, 523–530.

18. Mann C.L., Cidlowski J.H. Apoptosis. W: Fink G. Encyclopedia

of Stress. Tom 1. Academic Press, San Diego 2000, 236–239.

19. Rybakowski J. Możliwości leczenia zaburzeń depresyjnych i lę-

kowych przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Psy-

chiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej. 2001; 1: 11–18.

www.psychiatria.med.pl

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: