Nowotwory podścieliskowe p. pokarmowego GIST.pdf

GIS monografia kliniczna

spis treÊci

Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Nowotwory podÊcieliskowe przewodu pokarmowego (GIST):

wyodr´bniona jednostka chorobowa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Omówienie choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

c-Kit: podstawowy marker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

Ekspresja komórkowa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

Budowa i czynnoÊç . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

Inne guzy wykazujàce ekspresj´ c-Kit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

Ostateczne rozpoznanie GIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

Obraz kliniczny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10

Budowa histologiczna GIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

Badanie immunohistochemiczne GIST . . . . . . . . . . . . . . . . .12

Obrazowanie GIST: metoda PET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Czynniki rokownicze i ocena ryzyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15

Mutacje c-kit w patogenezie GIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

Ograniczona skutecznoÊç dotychczasowych metod leczenia . . . . .19

Leczenie chirurgiczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

Napromienianie/chemioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

Glivec ® : skuteczna nowa metoda leczenia GIST . . . . . . . . . . . . . . . 21

Wskazania do leczenia preparatem Glivec ® w GIST . . . . . . . . . . . 21

Dawkowanie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Glivec ® : celowane dzia∏anie na poziomie c-Kit w GIST . . . . . . . . . 21

Mechanizm dzia∏ania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Badania przedkliniczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Badanie klniczne - udowodnienie s∏usznoÊci koncepcji. . . . . . . . . 24

DoÊwiadczenia kliniczne: badania kliniczne

preparatu Glivec ® w GIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Faza I badania klinicznego EORTC: STS, ∏àcznie z GIST . . . . . 26

Opis badania klinicznego. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Wyniki badania klinicznego: bezpieczeƒstwo. . . . . . . . . . . 27

Wyniki badania klinicznego: skutecznoÊç . . . . . . . . . . . . . 27

Wnioski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Faza II badania klinicznego: okreÊlenie skutecznoÊci . . . . . . . . 28

Opis badania klinicznego. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Cele badania klinicznego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Wyniki badania klinicznego: skutecznoÊç . . . . . . . . . . . . . 31

Wyniki badania klinicznego: bezpieczeƒstwo. . . . . . . . . . . 33

Wnioski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Faza III badania klinicznego: optymalizacja dawki . . . . . . . . . 36

Badanie miedzyoÊrodkowe EORTC . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Badanie kliniczne w Ameryce Pó∏nocnej . . . . . . . . . . . . . 36

Bezpieczeƒstwo: podstawa wykonywanych badaƒ klinicznych . . . . 37

Farmakokinetyka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Interakcje leku. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

OpornoÊç na Glivec ®

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Protokó∏y badawcze: Glivec ® w leczeniu innych guzów litych . . . . . . 41

Wnioski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

PiÊmiennictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Wprowadzenie

Naukowa koncepcja celowanego dzia∏ania na poziomie molekularnym dokonuje

obecnie rewolucji w dziedzinie praktyki medycznej a zw∏aszcza w onkologii

klinicznej. Stosujàc zasad´ celowanego dzia∏ania molekularnego, przemys∏

farmaceutyczny i wy˝sze uczelnie prowadzà badania poszukujàc czàsteczek

(moleku∏) decydujàcych o patogenezie chorób. Badania przesiewowe (skriningi)

ró˝nych zwiàzków chemicznych i ich optymalizacja poprzez naukowe

zaprogramowanie leku pozwalajà wy∏oniç leki kandydujàce, które wykazuja

silnà i specyficznà aktywnoÊç skierowanà przeciwko tym czàsteczkom.

Pierwszym takim naukowo opracowanym lekiem, dzia∏ajàcym w sposób

celowany na poziomie molekularnym, okaza∏ si´ inhibitor kinazy tyrozynowej,

Glivec ® (imatinib, poprzednio znany jako STI571).

Glivec ® jest specyficznym, wspó∏zawodniczàcym inhibitorem receptora c-kit

kinazy tyrozynowej, wykazujàcego ekspresj´ w komórkach nowotworowych

i kierujàcego rozwojem nowotworów podÊcieliskowych przewodu pokarmowego

(gastrointestinal stromal tumours – GIST). 1-4 Glivec ® hamuje równie˝ Bcr-Abl

i receptor p∏ytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor –

PDGF).

Inhibitor kinazy tyrozynowej, Glivec ® (imatinib,

poprzednio znany jako STI571). jest pierwszym naukowo

opracowanym lekiem, dzia∏ajàcym w sposób celowany

na poziomie molekularnym. Glivec ® jest specyficznym,

wspó∏zawodniczàcym inhibitorem receptora c-Kit kinazy

tyrozynowej, wykazujàcego ekspresj´ w komórkach

nowotworowych i kierujàcego rozwojem nowotworów

podÊcieliskowych przewodu pokarmowego

(gastrointestinal stromal tumours - GIST). 1-4

Wi´kszoÊç GIST (ok. 95%) to nowotwory o wysokim stopniu opornoÊci na

napromienianie i chemioterapi´ systemowà i jedynie zabieg chirurgiczny

mo˝e stanowiç skutecznà metod´ leczenia. 5 Jednak liczne nowotwory tej

grupy sà nieoperacyjne ju˝ w chwili rozpoznania a postaç z∏oÊliwa GIST

przewa˝nie jest nieuleczalna, z medianà prze˝ycia od 10 do 21 miesi´cy,

co sprawia, ˝e jedyna formà leczenia w tej grupie nowotworów pozostaje

chirurgia i chemioterapia o charakterze paliatywnym. 3,5,6 Z tych powodów

leczenie tego schorzenia wymaga∏o zastosowania nowych form terapii.

W oparciu o rewelacyjne wyniki badaƒ klinicznych II fazy, przedstawiono

do rejestracji dokumentacje preparatu Glivec ® , który zosta∏ przyj´ty przez

Uni´ Europejskà (European Union – EU), Agencj´ d/s ˚ywnoÊci i Leków

(Food and Drug Administration – FDA) w Stanach Zjednoczonych i kilka

innych krajów do leczenia doros∏ych pacjentów z c-kit (CD117) –

pozytywnym, nieoperacyjnym i/lub przerzutowym z∏oÊliwym GIST. W ciàgu

kilku nast´pnych miesi´cy spodziewane jest zarejestrowanie tego leku

w celu leczenia GIST przez wiele innych krajów. Akceptacja preparatu

Glivec ® nast´puje w Êlad za pierwotnym przyj´ciem tego leku w roku

2001 przez wiele instytucji prawnych na Êwiecie do leczenia chorych

z przewlek∏à bia∏aczkà szpikowà (chronic myeloid leukaemia – CML),

w fazie przewlek∏ej po niepowodzeniu terapii z zastosowaniem interferonu-

alfa (IFN-alpha), w fazie przyspieszenia oraz prze∏omie blastycznym tej

choroby. W CML aktywnoÊç preparatu Glivec ® polega na zahamowaniu

kinazy tyrozynowej Bcr-Abl.

Monografia ta przedstawia definicj´ GIST, przeglàd patofizjologii tych

nowotworów, z podkreÊleniem roli receptora c-kit kinazy tyrozynowej

i zwraca szczególna uwag´ na precyzyjne rozpoznanie tej choroby.

Przedstawiono naukowe podstawy zastosowania preparatu Glivec ®

w leczeniu GIST, podajàc nast´pnie podsumowanie wyników II fazy

badania klinicznego i kontynuowanej nadal fazy III, ∏àcznie z profilem

bezpieczeƒstwa i farmakokinetyki leku.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: