Pupek-Musialik D. Kujawska-Łuczak M. - Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy.pdf - ZDROWIE - marzena_kaszowska

Artykuł poglądowy/ Review article

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

Mechanisms of arterial hypertension in diabetes

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 2: 88–97

Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca.

Key words: arterial hypertension, diabetes.

Streszczenie

Wzrost występowania cukrzycy związany jest ze zmieniającą się charakterystyką zachodniej populacji. W pracy przeanalizowano

związki pomiędzy cukrzycą a występowaniem nadciśnienia tętniczego oraz przedyskutowano wpływ klasycznych i nowych

czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (insulinooporności, zwiększonego napięcia układu współczulnego, retencji sodu,

uszkodzenia śródbłonka, pobudzenia układu renina-angiotensyna-aldosteron – RAA, przyspieszonego rozwoju miażdżycy,

uszkodzenia nerek, a także roli produktów tkanki tłuszczowej: TNF- α , leptyny, adiponektyny, rezystyny, greliny). Identyfikacja

potencjalnie odwracalnych czynników ryzyka rozwoju nadciśnienia w cukrzycy ma kluczowe znaczenie w zapewnieniu skutecznej

opieki nad pacjentami z cukrzycą, co w istotny sposób zmniejsza śmiertelność i chorobowość cukrzycy.

Abstract

The prevalence of diabetes mellitus is increasing worldwide due to changing characteristics of Western populations. We analyzed the

relationship between diabetes and diabetes-related hypertension, including classical and novel cardiovascular risk factors (insulin

resistance, increased sympathetic activity, sodium retention, endothelial dysfunction, stimulation of renin-angiotensin-aldosterone axis,

atherosclerosis, renal injury, and adipose tissue products: TNF- α , leptin, adiponectin, resistin, ghrelin). Identification of potentially

reversible risk factors for hypertension in diabetes mellitus is critical for the effective care of diabetic patients and may represent an

important approach to reducing mortality and morbidity.

Wstęp

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że licz-

ba osób cierpiących z powodu cukrzycy stale wzrasta,

a za ok. 20 lat podwoi się. Nadciśnienie tętnicze stwier-

dza się u ok. 40% chorych na cukrzycę typu 1 oraz u ok.

70% pacjentów z cukrzycą typu 2 [1]. Cukrzyca jest sil-

nym, niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczynio-

wego. Towarzyszą jej liczne nieprawidłowości – z jednej

strony uczestniczące w jej patogenezie, z drugiej zaś

obserwowane w jej przebiegu jako liczne powikłania.

Wszystkie te elementy tworzą mozaikę zaburzeń biorą-

cych udział w rozwoju chorób układu sercowo-naczynio-

wego, które szczególnie często pojawiają się w przebiegu

cukrzycy. Wśród czynników odgrywających szczególną

Adres do korespondencji:

dr med. Magdalena Kujawska-Łuczak, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego,

Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu, ul. Szamarzewskiego 84, 60-569 Poznań, tel. +48 61 854 93 77, faks +48 61 847 85 29,

e-mail: magaluczak@wp.pl

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego towarzyszącego

cukrzycy wymienić można:

• insulinooporność i hiperinsulinemię,

• zwiększenie oporu obwodowego (stymulacja układu

współczulnego),

• zwiększenie wolemii i wzrost reabsorpcji sodu w ner-

kach,

• zaburzenie czynności układu renina-angiotensyna-al-

dosteron,

• uszkodzenie śródbłonka naczyniowego,

• rozwój miażdżycy,

• produkty tkanki tłuszczowej,

• glomerulopatię cukrzycową.

lację pomiędzy ciśnieniem tętniczym a poziomem nor-

adrenaliny oraz pomiędzy BMI ( body mass index ) i ner-

kowym obrotem noradrenaliny. W badaniu Normative

Aging Study stwierdzono dodatnią zależność pomiędzy

dobowym wydalaniem noradrenaliny i stężeniem insu-

liny po posiłku a ciśnieniem tętniczym. Zaobserwowa-

no, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodzi

do zwiększonego uwalniania noradrenaliny w obrębie

ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim

w okolicach podkorowych [7]. Wykazano również, iż

u chorych z nadciśnieniem metabolicznym zmniejsza

się wychwyt zwrotny noradrenaliny [7]. Stwierdzono

u nich też zwiększenie gęstości włókien nerwowych

współczulnych [7]. Inną istotną przyczyną zwiększenia

aktywności współczulnej może być hiperleptynemia to-

warzysząca otyłości skojarzonej z cukrzycą [8].

Konsekwencją nadmiernej stymulacji adrenergicznej

jest przebudowa naczyń krwionośnych, przerost mięśnia

sercowego oraz progresja niewydolności nerek. Rozwa-

ża się równoczesną stymulację układu renina-angioten-

syna-aldosteron. W warunkach nadmiernej stymulacji

adrenergicznej obserwuje się często jednoczesne upo-

śledzenie funkcji baroreceptorów tętniczych, a także

upośledzenie podatności ścian naczyń [9]. Aktywacja

współczulna jest też ważnym czynnikiem nasilającym

dysfunkcję śródbłonka [10]. Dysfunkcja układu współ-

czulnego, z następczym brakiem spadku ciśnienia tętni-

czego i czynności serca w godzinach nocnych, to uznany,

niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.

Rola hiperinsulinemii i insulinooporności

w patogenezie nadciśnienia tętniczego

Kluczowe miejsce w patogenezie nadciśnienia tętni-

czego zajmują zjawiska insulinooporności i hiperinsuli-

nemii. Według Reavena insulinooporność i hiperinsuli-

nemia dotyczą ponad 50% pacjentów z nadciśnieniem

tętniczym pierwotnym, bez rozpoznanej cukrzycy [2].

Z badań prospektywnych również wynika, że wysokie

stężenie insuliny na czczo towarzyszy częstszemu wy-

stępowaniu nadciśnienia tętniczego [3]. Oprócz nadciś-

nienia i cukrzycy/dysglikemii, insulinoporności często

towarzyszą inne nieprawidłowości, takie jak aterogenna

dyslipidemia, wzmożona gotowość prozakrzepowa oraz

hiperleptynemia, tworząc zespół metaboliczny. Potwier-

dzeniem znaczenia insulinooporności w nadciśnieniu

jest fakt, że oporność na insulinę obserwuje się u nor-

motensyjnego potomstwa rodziców z nadciśnieniem [4].

Istnieją dowody, że w celu ujawnienia się nadciśnienia

tętniczego konieczne jest współistnienie specyficznej

podatności na działanie insuliny, prawdopodobnie

o podłożu genetycznym. Według hipotezy Landsberga

insulinooporność jest mechanizmem przystosowaw-

czym, ograniczającym magazynowanie tkanki tłuszczo-

wej, a więc przyrost masy ciała, będący następstwem

hiperalimentacji. Jego ceną jest jednak uruchomienie

mechanizmu wyrównawczego, na jaki składają się hi-

perinsulinemia i pobudzenie układu współczulnego [5].

Wśród mechanizmów prowadzących do wzrostu ciśnie-

nia tętniczego pod wpływem insulinooporności i hiperin-

sulinemii najczęściej wymienia się:

Zaburzenia w nerkowym wydalaniu sodu

Zaburzenia te prowadzą do zwiększenia wewnątrz-

naczyniowej puli sodu, a w konsekwencji zwiększenia

wolemii. Działanie antynatriuretyczne insuliny wiąże się

z jej bezpośrednim wpływem na kanalik nerkowy [11].

Inną dyskutowaną przyczyną retencji sodu jest aktywa-

cja układu współczulnego i jej bezpośredni wpływ

na cewki nerkowe. Dowiedziono, że w następstwie od-

nerwienia nerek dochodzi do zmniejszenia reabsorpcji

sodu [12]. W otyłości wzrasta również ciśnienie we-

wnątrznerkowe, wywołane z jednej strony uciskiem

tłuszczu zlokalizowanego wokół torebki nerkowej i pod-

wyższonego ciśnienia wewnątrzbrzusznego, z drugiej

zaś nadmiernym gromadzeniem macierzy wewnątrzko-

mórkowej, co prowadzi do upośledzenia ciśnienia na-

triurezy i wzrostu cewkowej reabsorpcji sodu [11].

Wzrost aktywności autonomicznego

układu współczulnego [2]

Hiperinsulinemia jest czynnikiem prowadzącym

do zwiększenia napięcia układu współczulnego, czego

następstwem u osób z dysfunkcją śródbłonka może

być wzrost oporu obwodowego [6]. U ludzi z nadciśnie-

niem tętniczym i otyłością stwierdzono dodatnią kore-

Reaktywność naczyń na czynniki presyjne

Insulinooporności towarzyszy wzrost stężenia

kationów Na + oraz Ca 2+ w obrębie ściany naczyń krwio-

nośnych, prowadzący do wzrostu kurczliwości oraz

zwiększonej reaktywności mięśni gładkich na czynniki

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

presyjne, tj. aminy katecholowe, angiotensynę i endote-

linę, których synteza ulega zwiększeniu w następstwie

nadmiernego działania insuliny [13, 14].

i mięśniach szkieletowych [16]. Jego kluczowe znaczenie

w rozwoju powikłań cukrzycy potwierdza fakt, że hipo-

tensyjne działanie inhibitorów konwertazy angiotensy-

ny lepiej koreluje ze stopniem zahamowania tkankowej

aktywności konwertazy niż ze stopniem jej aktywności

w osoczu [20]. Tkankowy układ RAA jest prawdopodob-

nie kontrolowany przez inne mechanizmy. Wykazano,

że angiotensyna II może powstawać bez udziału reniny

i konwertazy angiotensyny na drodze alternatywnej

– poprzez stymulację proteaz serynowych wrażliwych

na chymostatynę, takich jak chymaza, katepsyna G,

oraz przez pobudzenie proteaz serynowych wrażliwych

na paronitynę, takich jak kalikreina czy trypsyna [21].

Wpływ na łożysko naczyniowe

Następstwem niekorzystnego działania insuliny

może być zwiększona synteza lipidów w ścianie naczyń,

zwiększenie syntezy podścieliska łącznotkankowego,

stymulacja proliferacji i migracji miocytów ściany naczy-

niowej oraz aktywacja receptora dla LDL, zlokalizowa-

nego w komórkach mięśni gładkich naczyń [15].

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Panuje powszechna opinia, że układ RAA odgrywa

kluczową rolę w rozwoju powikłań sercowo-naczynio-

wych u osób z cukrzycą. Układ RAA odpowiada za regu-

lację napięcia naczyń i wypełnienia łożyska naczyniowe-

go. Skutkiem pobudzenia układu RAA u pacjentów z in-

sulinoopornością jest wzrost stężenia angiotensyny II

i stymulacja receptorów AT 1 z następczym skurczem na-

czyń. Angiotensyna II bezpośrednio oraz za pośrednic-

twem aldosteronu zwiększa wchłanianie zwrotne sodu

i wody w obrębie kanalików nerkowych. Zarówno angio-

tensyna II, jak i aldosteron wywierają działanie troficzne:

poprzez stymulację czynników wzrostu, cytokin i odkła-

danie macierzy zewnątrzkomórkowej nasilają przerost

i przebudowę mięśniówki gładkiej naczyń i serca. Angio-

tensyna II, działając na pośrednictwem receptora AT 1 ,

nasila fosforylację tyrozyny i aktywuje MAP-kinazę, po-

wodując ekspresję genów kontrolujących proliferację

i wzrost komórek oraz inkorporację macierzy [16]. Jedno-

cześnie dochodzi do nasilenia ekspresji i uwalniania en-

dogennych czynników wzrostu (czynnika wzrostu fibro-

blastów – FGF, transformującego czynnika wzrostu β 1

– TGF- β 1, płytkowego czynnika wzrostu – PDG, endote-

liny i czynnika wzrostu śródbłonka – VEGF). Rozwijająca

się sztywność tętnic powoduje zwiększenie fali tętna

i wzrost jego ciśnienia, skutkiem czego jest dalsze

uszkodzenie i usztywnienie naczyń [17]. Angiotensyna II

oraz aldosteron zwiększają także stres oksydacyjny, na-

silają dysfunkcję śródbłonka, aktywują stan zapalny

(poprzez stymulację molekuł adhezyjnych i cytokin),

zwiększają gotowość prozakrzepową (poprzez indukcję

działania inhibitora aktywatora plazminogemu PAI-1

i agregację płytek), a także potencjalizują działanie ka-

techolamin i endoteliny [18, 19].

Uważa się, że oprócz ogólnoustrojowego układu

RAA, w rozwoju powikłań cukrzycy niezmiernie ważną

rolę odgrywa tkankowy układ RAA. Uwzględnia on

miejscowe wytwarzanie angiotensyny II oraz jej działa-

nie na receptory zlokalizowane w obrębie tkanek

w strukturach naczyniowych, mózgu, sercu, nerkach

Dysfunkcja śródbłonka

Hiperglikemia działa uszkadzająco na śródbłonek

naczyniowy, zwiększając stres oksydacyjny, hamując

dostępność tlenku azotu, a także poprzez tworzenie się

zaawansowanych produktów glikacji. W następstwie

hiperglikemii zwiększa się produkcja rodników tleno-

wych, przede wszystkim anionu nadtlenkowego, który

łącząc się z tlenkiem azotu, zmniejsza jego dostępność.

Skutkiem tego zjawiska jest zwiększona adhezja płytek,

zmniejszona zdolność naczynia do rozkurczu oraz prze-

rost jego ściany [22]. Nieprawidłowa odpowiedź naczy-

niorozszerzającą w cukrzycy wiąże się także ze zmniej-

szeniem aktywności cyklooksygenazy i c-AMP [22, 23].

Zaobserwowano, że w cukrzycy istnieje zwiększona

podatność na działanie substancji o charakterze naczy-

nioskurczowym. Stwierdzono, że szczury z doświadczalną

cukrzycą reagują większym niż grupa kontrolna skurczem

naczyń aorty i krezki wywołanym noradrenaliną [23]. Ist-

niejąca nieprawidłowa odpowiedź naczynioskurczowa

może być, jak wykazały badania, przywrócona do stanu

prawidłowego poprzez wyrównanie hiperglikemii. Sugeru-

je to, że pośród przyczyn zwiększonej reaktywności na-

czyń dominują czynniki o działaniu metabolicznym. Wy-

daje się jednak, że – przynajmniej częściowo – zwiększo-

na odpowiedź naczynioskurczowa nie zależy od wysokich

wartości glukozy. Rozpatrywane są tu takie mechanizmy,

jak zwiększona ekspresja trombosanu i kanałów wapnio-

wych w ścianie naczyń [23, 24], aktywacja kinazy prote-

inowej C [25] oraz podwyższona ekspresja drugorzędo-

wych przekaźników, takich jak fosfatydyloinozytol [26].

Substancjami o działaniu wazodilatacyjnym, których

defekt działania obserwowano w cukrzycy, są acetylo-

cholina i bradykinina. Wykazano zmniejszoną odpowiedź

naczyniorozszerzającą, zależną od śródbłonka, na te sub-

stancje [22] podczas indukowanej hiperglikemii.

Endotelina jest substancją produkowaną przez ko-

mórki śródbłonka. W wyniku jej działania na receptory

ET A iET B , obecne w komórkach mięśni gładkich naczyń,

dochodzi do ich silnego i długotrwałego skurczu. Endote-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy

lina wykazuje też silne działanie mitogenne i jest czynni-

kiem wywołującym przebudowę naczyń. U ludzi wykaza-

no podwyższone stężenie osoczowe endoteliny zarówno

w nadciśnieniu tętniczym, jak i w cukrzycy [27]. Udowod-

niono, że u szczurów chorych na cukrzycę zwiększa się

ekspresja i produkcja endoteliny w obrębie naczyń krez-

ki, w następstwie czego dochodzi do hipertrofii naczyń.

Podanie bosentanu (antagonisty receptorów ET A iET B )

powodowało ustąpienie tego zjawiska [28].

Nieprawidłowa funkcja śródbłonka naczyń w cu-

krzycy koreluje z jakością jej kontroli metabolicznej.

Upośledzone rozszerzanie naczyń ulega znormalizowa-

niu po rozpoczęciu terapii insuliną [29]. Nie jest jednak

jasne, czy dysfunkcja naczyń zmniejsza się pod wpły-

wem poprawy wyrównania metabolicznego, czy też ko-

rzystnego bezpośredniego działania naczyniorozszerza-

jącego insuliny [30].

rem dla AGE-RAGE, zlokalizowanym w śródbłonku) pro-

wadzi do aktywacji NF- κ B i kinaz MAP, czego następ-

stwem jest zwiększona przepuszczalność naczyń [32].

Akumulacja AGE w obrębie białek macierzy zwiększa

sztywność naczyń i mechaniczną sztywność białek ko-

lagenu [33]. W wielu badaniach potwierdzono związek

pomiędzy AGE a rozwojem miażdżycy. W miejscach ob-

jętych miażdżycą obecność AGE współistniała z rozle-

głością zmian i ich budową [34].

Insulina

Mechanizmy, uszkadzającego naczynia, wpływu hi-

perinsulinemii i insulinooporności analizowano w licz-

nych badaniach eksperymentalnych. W doświadczeniach

na hodowlach komórkowych wykazano, że insulina mo-

że indukować proliferację komórek aorty oraz mięśni

gładkich naczyń, jednak ten mitogenny efekt wymaga

ponadfizjologicznych stężeń insuliny [35]. Insulina może

też stymulować proces aterogenezy poprzez inne, poten-

cjalnie skuteczniejsze czynniki wzrostu – PDGF ( platelet

derived growth factor ) czy IGF ( insulin-like growth factor )

[36]. Wzmaga też syntezę endoteliny i inhibitora aktywa-

tora plazminogenu – PAI-1, które również wykazują dzia-

łanie stymulujące powstanie miażdżycy [37]. Aktywacja

receptora insulinowego powoduje pobudzenie dwóch ka-

skad metabolicznych – kinazy 3-fosfoinozytolu (PI-3 kina-

za) oraz kinazy proteinowej aktywowanej mitogenami

(MAP kinaza). Aktywacja kinazy PI-3 odpowiada za proce-

sy metaboliczne (transport glukozy, większość przeciw-

miażdżycowych działań insuliny, m.in. produkcję tlenku

azotu); w warunkach insulinooporności ulega ona supre-

sji. Z kolei szlak kinazy MAP odpowiadający przede

wszystkim za efekt mitogenny (aterogenezę) pozostaje

w warunkach insulinooporności niezaburzony [36]. Obec-

nie trwają intensywne poszukiwania genów kandyda-

tów, które biorą udział w powstawaniu tkankowej i ko-

mórkowej insulinooporności. Wymienia się tu przede

wszystkim polimorfizm białkowego substratu receptora

dla insuliny typu 1 (IRS-1), polimorfizm PPAR γ (receptory

jądrowe aktywowane proliferatorami peroksysomów ty-

pu γ ) czy polimorfizm błonowej proteiny PC-1.

Rozwój miażdżycy

Przedwczesny rozwój miażdżycy i zmniejszenie sprę-

żystości tętnic odgrywają szczególną rolę w patogenezie

nadciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą typu 2.

Hiperglikemia

Hiperglikemia w cukrzycy to ogólnie uznany czynnik

rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Uważa

się, że hiperglikemia może indukować i nasilać uszko-

dzenie naczyń poprzez szereg procesów: nieenzyma-

tyczną glikację białek i tłuszczów, metabolizm glukozy

poprzez ścieżkę sorbitolową, uczestniczenie w oksyda-

cji białek i tłuszczów oraz wzmożoną produkcję diacylo-

glicerolu (DAG) z pośrednich produktów glikolizy i zwią-

zaną z tym aktywację kinazy białkowej C (PKC). Powyż-

sze zaburzenia odgrywają kluczową rolę w rozwoju

miażdżycy, ich skutkiem są bowiem zaburzenia kurczli-

wości i przepuszczalności naczyń, wzrost wykrzepiania,

pogrubienie błony podstawnej naczyń, a także aktywa-

cja cytokin i czynników mitogennych. Glikowane i oksy-

dowane cząstki LDL są szczególnie łatwo fagocytowane

przez makrofagi, które wskutek tego ulegają prze-

kształceniu w komórki piankowate.

Końcowe produkty zaawansowanej glikacji

Zaawansowana glikacja białek (AGE – advanced gly-

cation end products ) jest swoistym szlakiem metabo-

licznym towarzyszącym cukrzycy. Spontaniczne, nieen-

zymatyczne reakcje pomiędzy redukującymi cukrami

a wolnymi grupami aminowymi białek i lipidów nara-

stają wprost proporcjonalnie do wieku, stężenia gluko-

zy oraz prooksydacyjnego wpływu środowiska [31]. Po-

łączenie AGE z receptorami (przede wszystkim recepto-

Dyslipidemia

W licznych badaniach udowodniono związek pomię-

dzy elementami aterogennej dyslipidemii a rozwojem

miażdżycy. Badanie Lamarche’a i wsp. dostarczyło do-

wodów na związek pomiędzy obecnością małych, gę-

stych LDL a ryzykiem wystąpienia choroby niedo-

krwiennej serca [38]. W licznych badaniach klinicznych

i epidemiologicznych wykazano, że wysokie stężenie

trójglicerydów [39] oraz niski poziom HDL [40] są czyn-

nikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Danuta Pupek-Musialik, Magdalena Kujawska-Łuczak

Insulinooporność na poziomie komórkowym jest

czynnikiem inicjującym kaskadę zaburzeń w metaboli-

zmie lipoprotein, czego następstwem klinicznym jest

tzw. aterogenna dyslipidemia (hipertrójglicerydemia, ni-

skie stężenie HDL, obecność małych gęstych LDL). Obec-

ność wysokich stężeń VLDL aktywuje (poprzez CETP

– cholesteryl ester transfer protein – białko przenoszące

estry cholesterolu) proces wymiany lipidów pomiędzy

VLDL a lipoproteinami klasy LDL i HDL. Nasila się transfer

trójglicerydów z VLDL do LDL i HDL na drodze wymiany

z cholesterolem, przechodzącym z LDL i HDL do cząstek

VLDL. Wzbogacone w trójglicerydy cząstki HDL stają się

substratem dla lipazy wątrobowej, której aktywność do-

datkowo wzmaga stan insulinooporności. Powoduje to

zmniejszenie wymiarów HDL i oddysocjowanie cząstek

apo-A, ulegających wydzielaniu przez nerki. Powyższe

procesy działają proaterogennie, przede wszystkim po-

przez zmniejszenie sprawności odwrotnego transportu

cholesterolu z łożyska naczyniowego do wątroby, a tak-

że przez hamowanie postulowanego bezpośredniego

efektu antyoksydacyjnego, wywieranego przez HDL

w obrębie ściany naczyniowej. Z kolei w obrębie LDL hy-

droliza trójglicerydów, przesuniętych w następstwie wy-

miany z VLDL, prowadzi do powstania tzw. małych gę-

stych LDL. Spada w nich stężenie witaminy E, dlatego

LDL stają się bardziej podatne na utlenianie, glikację,

a ze względu na mniejsze rozmiary są łatwiej pochłania-

ne przez makrofagi. Ponadto cząstki VLDL wzbogacone

w cholesterol stanowią źródło remnantów ze zwiększo-

ną ilością cholesterolu, wykazujących silne działanie

miażdżycorodne.

Powyższe nieprawidłowości: przedwczesny rozwój

miażdżycy z następczą, zmniejszoną podatnością tętnic

oraz zaburzona autoregulacja związana z dysfunkcją

śródbłonka, powodują istotne zaburzenia hemodyna-

miczne w przebiegu cukrzycy. Układowe ciśnienie tętni-

cze jest bowiem przekazywane do dystalnego łożyska

naczyniowego, co bezpośrednio zwiększa ryzyko zwią-

zane z uszkodzeniem tkanek.

wej, takie jak leptyna, czynnik martwicy nowotworów

(TNF- α ), rezystyna czy adiponektyna, przenoszone są

z krwią do odległych tkanek i biorą udział w rozwoju in-

sulinooporności; coraz częściej podkreśla się ich udział

w złożonej regulacji ciśnienia tętniczego.

Leptyna a nadciśnienie tętnicze

Wśród licznych substancji produkowanych przez

adipocyty szczególną rolę w patogenezie chorób układu

sercowo-naczyniowego przypisuje się leptynie. Leptyna

stanowi sygnał z tkanki tłuszczowej, odbierany przez

ośrodkowy układ nerwowy, decydujący o uczuciu syto-

ści i wydatkowaniu energii, a więc o regulacji masy cia-

ła [42]. Liczne doświadczenia wykazały, że efekt hiper-

tensyjny leptyny dokonuje się przede wszystkim po-

przez pobudzenie układu współczulnego. Haynes i wsp.

stwierdzili u szczurów będących pod wpływem dożylnej

infuzji leptyny zależne od dawki i odwracalne pobudze-

nie współczulnych nerwów nerkowych, nadnerczowych

i lędźwiowych oraz prowadzących do brunatnej tkanki

tłuszczowej [43]. Oprócz powyższego obwodowego

działania leptyny, potwierdzono również jej wpływ

na układ współczulny poprzez ośrodkowy układ nerwo-

wy – podwzgórze. Dunbar i wsp. wykazali, że pod wpły-

wem leptyny podanej wewnątrzczaszkowo u szczurów

dochodzi do zwiększenia aktywności adrenergicznej

włókien współczulnych oraz do wzrostu ciśnienia tętni-

czego [8]. Coraz więcej dowodów wskazuje na fakt, że

właśnie ten ostatni – wywierany za pośrednictwem

podwzgórza – efekt wydaje się być dominujący, tym

bardziej, że uszkodzenie jądra łukowatego zapobiega

reakcji układu współczulnego na systemowe podanie

leptyny [44]. Drugim mechanizmem, poprzez który lep-

tyna miałaby podnosić ciśnienie tętnicze, jest jej hipo-

tetyczne działanie antinatriuretyczne. Choć pierwsze

badania wykazały natriuretyczne działanie leptyny

[45], to jednak większość prac udowodniła jej efekt

przeciwny. Shek i wsp. [46] stwierdzili wzrost ciśnienia

tętniczego i przyspieszenie czynności serca u szczurów

rasy Sprague-Dowley pod wpływem przewlekle poda-

wanej dożylnie leptyny w dawkach fizjologicznych,

jednak nie obserwowano wzrostu natriurezy. Badacze

wysunęli hipotezę, że leptyna może wywierać efekt

antinatriuretyczny, który przeciwdziała zwiększeniu

wydzielania sodu pod wpływem wzrostu ciśnienia.

Trzecim mechanizmem hipertensyjnego działania lep-

tyny wydaje się być jej wpływ na wzrost komórek śród-

błonka naczyniowego oraz proces angiogenezy. Lepty-

na powoduje wzrost komórek mięśni gładkich aorty

u szczurów [47]. Wykazano też ekspresję długiej formy

receptora dla leptyny w obrębie komórek śródbłonka

naczyniowego ludzi [48] i gryzoni [49] oraz ekspresję

Otyłość i produkty tkanki tłuszczowej

Tłuszcz wewnątrzbrzuszny wykazuje wysoką aktyw-

ność metaboliczną, przejawiającą się przede wszystkim

nasilonym obrotem wolnych kwasów tłuszczowych

(WKT). Tkanka tłuszczowa wisceralna ma właściwości

metaboliczne, w istotny sposób różniące ją od tłuszczu

podskórnego i odpowiedzialne za jej znaczącą rolę w in-

dukcji insulinooporności [41]. Do niedawna adipocyt był

traktowany jedynie jako bierna tkanka, służąca magazy-

nowaniu nadmiaru energii w postaci tłuszczu. Dzięki

wprowadzeniu nowoczesnych technik dowiedziono, iż

komórki tłuszczowe są miejscem produkcji hormonów,

czynników wzrostu i cytokin. Produkty tkanki tłuszczo-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/2

Pupek-Musialik D. Kujawska-Łuczak M. - Patogeneza nadciśnienia tętniczego w cukrzycy.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: