Znaczenie zjawiska lepkości krwi w patogenezie nadciśnienia.pdf

Marek Rajzer, Ilona Palka, Kalina Kawecka-Jaszcz

ARTYKUŁ REDAKCYJNY

I Klinika Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

Znaczenie zjawiska lepkości krwi w patogenezie

nadciśnienia tętniczego

The role of the blood viscosity in the pathogenesis of the arterial hypertension

Summary

Blood viscosity, the principal physical property of each

fluid, is the force acting against the flow which defines the

flow conditions in whole circulatory system. Blood viscosity

is influenced by external factors like temperature, flow ve-

locity and oscillations but mainly depends on blood itself

i. e. the value of hematocrite, red blood cell deformability and

plasma proteins composition. Hematology was the first

branch of medicine interested in blood viscosity thus blood

viscosity disturbances are most widely described in

hematological disorders. Composite haemorheologic dis-

turbances are observed in numerous cardiovascular dis-

eases too. Importance of the blood viscosity is emphasized

in the pathogenesis of atherosclerosis, and its cardio-vas-

cular complications including acute myocardial infarction

and ischaemic stroke as well as in diabetes, metabolic syn-

drome and hyperlipidemia. Blood viscosity disturbances

are commonly considered as clinical steady components of

the arterial hypertension especially in the more advanced

stages (ESH/ESC 2 and 3 stage). Factors responsible for

elevated blood viscosity in patients with arterial hyperten-

sion include elevated hematocrite values and

hyperfibrynogenemia. According to Poiseuille’s law, blood

viscosity increases systemic blood pressure via increased

vascular resistance. On the other hand blood viscosity is

necessary for shear stress forces development between

blood and vascular wall. Shear stress acts on vascular en-

dothelium where increases the synthesis of vasodilators

(mechanotransduction). The role of blood viscosity in

blood pressure regulation is composite. Pathological in-

crease in blood viscosity is responsible for hypertensive

complications and remains in strong correlation with total

mortality among hypertensive patients. The influence on

blood viscosity can be important in antihypertensive

therapy. The influence of new antihypertensive drugs on

blood viscosity is considered to be positive. However, re-

sults from the research carried out up to now need to be

confirmed in prospective randomized clinical trials.

key words: whole blood viscosity, plasma viscosity,

arterial hypertension, antihypertensive drugs

Arterial Hypertension 2007, vol. 11, no 1, pages 1–11.

Fizyczne podstawy i definicje

Lepkość cieczy to pojęcie wyrażające opór cieczy prze-

ciwko płynięciu. W sensie fizycznym najlepiej opisuje ją

prawo Newtona mówiące, że siła oddziaływania (tarcia)

między warstwami płynącej cieczy zależy od współczyn-

nika lepkości i jest wprost proporcjonalna do różnicy

prędkości płynących warstw (Dv), a odwrotnie propor-

cjonalna do rozpatrywanej odległości między nimi (Dh).

F = hA(Dv/Dh) D

gdzie: h — współczynnik lepkości, A — po-

wierzchnia.

Aby zrozumieć istotę lepkości, należy się zapo-

znać z pojęciami prędkości ścinania, naprężenia

stycznego i lepkości dynamicznej.

Prędkość ścinania (g) to iloraz prędkości warstw

cieczy i odległości między nimi. W przedstawionym

na rycinie 1 modelu warstwy cieczy między dwoma

płytkami jest to iloraz prędkości przesuwania się płyt-

ki przez odległość między płytkami.

g = v/h [s -1 ]

Naprężenie styczne (t) to iloraz siły powodującej

przesunięcie płytki i wielkości powierzchni płytki.

Adres do korespondencji: dr med. Marek Rajzer

I Klinika Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

w Krakowie

ul. M. Kopernika 17, 31–501 Kraków

tel.: (012) 424–73–00, faks: (012) 424 –73–20

e-mail: rajzer37@interia.pl

www.nt.viamedica.pl

nadciśnienie tętnicze rok 2007, tom 11, nr 1

Płytka ruchoma

Warstwa cieczy

Płytka nieruchoma

Rycina 1. Lepkość jako siła w modelu warstwy cieczy między płytkami

Figure 1. Viscosity as a force acting in the model — fluid zone between two plaques

t = F/A [Pa]

W układzie SI jednostką naprężenia stycznego lub

inaczej stresu ścinającego ( shear stress ) jest Pascal.

Poprzednio używana jednostka to dyna na centymetr

kwadratowy.

Lepkość (h) to iloraz naprężenia stycznego i pręd-

kości ścinania.

Z tego prawa można wyprowadzić wzór na stres ścina-

jący — siłę działającą między ścianą naczyniową a pły-

nącą cieczą, z którego wynika, że stres ścinający jest wprost

proporcjonalny do lepkości cieczy i prędkości przepływu,

a odwrotnie proporcjonalny do średnicy naczynia.

Stres ścinający (t) jest funkcją lepkości (h), pręd-

kości przepływu (V) i wymiaru wewnętrznego na-

czynia (ID).

h = t/g [Pas]

Naprężenie w przypadku cieczy płynących w na-

czyniu dzielimy na styczne (t), działające równole-

gle, i normalne (s), działające prostopadle do ściany

naczynia.

Dla zrozumienia przepływu w naczyniach krwio-

nośnych ważnym pojęciem jest również tak zwana

liczba Reynoldsa (Re), którą wylicza się z wzoru:

Re = rdv/h

gdzie: r — gęstość cieczy, d — średnica naczynia,

v — prędkość przepływu, h — współczynnik lepkości.

Przy liczbie Reynoldsa powyżej 3000 mamy do

czynienia z przepływem burzliwym, poniżej 2300

krew płynie w sposób uporządkowany, z różnymi

prędkościami, w zależności od odległości od osi na-

czynia (tzw. przepływ laminarny).

Prawem opisującym przepływ cieczy w naczy-

niach krwionośnych jest prawo Hagena-Poiseuille’a ,

zgodnie z którym przepływ jest proporcjonalny do

czwartej potęgi promienia naczynia i do różnicy ciś-

nień wywołujących przepływ, a odwrotnie propor-

cjonalny do lepkości cieczy i długości naczynia.

F = Dv/Dt = pr 4 Dp/8hl

gdzie współczynnik 8hl/pr 4 jest oporem naczy-

niowym.

t = 4hV/ID [1]

Zależność między naprężeniem stycznym czy stre-

sem ścinającym dla cieczy newtonowskich (np. woda)

jest liniowa, a między lepkością i prędkością ścinania

— stała. Krew nie jest jednak cieczą newtonowską

i naprężenie styczne w jej przypadku zależy od prędko-

ści ścinania nieliniowo, a lepkość obniża się przy wyż-

szych prędkościach ścinania (ryc. 2). Oznacza to, że

im szybciej krew płynie, tym mniejszą ma lepkość.

Determinanty lepkości krwi

Do najważniejszych czynników określających lep-

kość krwi należą:

1. Prędkość przepływu (naprężenie ścinające) —

lepkość krwi maleje wraz ze wzrostem prędkości

przepływu [2].

2. Kaliber naczynia — przy średnicy poniżej 300 µ m

krwinki układają się w kolumny, a siły ścinające są

determinowane lepkością osocza (osocze spełnia

w przybliżeniu warunki cieczy newtonowskiej). Dla mi-

krokrążenia ważniejsze są lepkość osocza i odkształ-

calność błon erytrocytów niż lepkość krwi pełnej [3].

3. Temperatura — lepkość krwi rośnie wraz ze

spadkiem temperatury [4].

www.nt.viamedica.pl

Marek Rajzer i wsp. Znaczenie zjawiska lepkości krwi w patogenezie nadciśnienia tętniczego

Ciecz newtonowska

Prędkość ścinania

Krew — ciecz nienewtonowska

Prędkość ścinania

– lepkość, – naprężenie styczne

Rycina 2. Zależności między stresem ścinającym, prędkością ścinania i lepkością dla

cieczy newtonowskich i nienewtonowskich

Figure 2. Shear stress, shear rate, and viscosity inter-relationship for Newtonian and non-Newtonian fluids

4. Oscylacje przepływu — pulsacyjny charakter prze-

pływu krwi w tętnicach pociąga za sobą konieczność opi-

sywania własności reologicznych krwi i ich zmian za po-

mocą złożonych modeli (np. model Womersleya) [5].

5. Hematokryt — im wyższa wartość hematokry-

tu, tym większa lepkość. Podwyższony hematokryt

utrzymuje się nawet po normalizacji ciśnienia tętni-

czego lekami przeciwnadciśnieniowymi, co może

wskazywać na jego potencjalną rolę w patogenezie

nadciśnienia tętniczego. W celu ujednolicenia wska-

źnika lepkości dynamicznej wprowadza się pojęcie

tak zwanej lepkości skorygowanej (hs) do hemato-

krytu równego 45% [6].

(hs) = ho × (hk/ho) Ht/45

gdzie: ho — lepkość osocza, hk — lepkość krwi

pełnej (nieskorygowana), Ht — hematokryt.

Poza frakcją czerwonokrwinkową o lepkości krwi

decydują inne czynniki w stopniu zależnym wprost

proporcjonalnie od stężenia i wielkości cząsteczki;

są to:

6. Białka osocza, w największym stopniu fibryno-

gen [7, 8], lipoproteiny osocza [9, 10] i inne makro-

globuliny [11]. Mimo że stężenie albumin jest wyso-

kie, ich wpływ jest niewielki — decyduje o tym mały

wymiar ich cząsteczki. Białka ostrej fazy w poważ-

niejszym stopniu wpływają na lepkość krwi w wa-

runkach odczynu zapalnego.

7. Wpływ płytek krwi i leukocytów na lepkość krwi

jest znikomy (mimo dużych rozmiarów tych elemen-

tów morfotycznych krwi ich liczba w jednostce obję-

tości krwi jest stosunkowo niewielka) [12].

8. Odkształcalność, zdolność do agregacji i spręży-

stość błon erytrocytów są czynnikami reologicznymi

ważnymi dla przepływu w mikrokrążeniu [13, 14].

Zaburzenia lepkości a choroby krwi

Lepkość krwi została najlepiej zbadana w typo-

wych jednostkach hematologicznych: erytrocytozie

pierwotnej i wtórnej [15], sferocytozie [16] oraz

anemii sierpowatej [17]. W wymienionych jednost-

kach zjawiska nadlepkości są wtórne do patologicz-

nej liczby erytrocytów lub ich nieprawidłowej bu-

dowy. W hemoglobinopatiach czynnikiem odpo-

wiedzialnym za zaburzenia lepkości jest nieprawi-

dłowa budowa cząsteczki hemoglobiny oraz towa-

rzyszące jej ilościowe i jakościowe patologie krwi-

nek czerwonych.

Poważniejsze zaburzenia lepkości towarzyszą

chorobom układu białokrwinkowego przebiegają-

cym z wybitnym wzrostem liczby leukocytów we

krwi, szczególnie w linii różnicowania B [18, 19],

oraz w chorobach cechujących się znacznym wzro-

stem stężenia białek wielkocząsteczkowych, jak:

hipergammaglobulinemia, gammapatia monoklo-

nalna — szpiczak, makroglobulinemia Walden-

ströma [17].

www.nt.viamedica.pl

nadciśnienie tętnicze rok 2007, tom 11, nr 1

Dobrze udokumentowany jest również wpływ hi-

perfibrynogenemii [11, 13] i hiperlipoproteinemii

[14, 15] na lepkości krwi. Poznanie przyczyn zabu-

rzeń reologicznych w wymienionych jednostkach

chorobowych daje podstawy do lepszego zrozumie-

nia zmian lepkości w schorzeniach układu sercowo-

-naczyniowego.

na agregacja i odkształcalność erytrocytów były obec-

ne mimo wtórnej prewencji i korelowały ze stopniem

zwężenia tętnicy szyjnej [31].

4. W stanach hiperinsulinemii i w cukrzycy wy-

stępują zaburzenia reologiczne. W zespole metabo-

licznym stwierdzono zwiększoną agregację erytrocy-

tów, wtórną do obecności we krwi hemoglobiny gli-

kowanej (HbA 1c ) i innych makromolekuł [32].

Zmniejszona odkształcalność błon erytrocytów jest

skorelowana ze stężeniem HbA 1c i stopniem za-

awansowania retinopatii proliferacyjnej [33]. Nato-

miast o ile w cukrzycy typu 1 zwiększony hemato-

kryt i agregacja erytrocytów przy prawidłowej lepko-

ści krwi są wczesnym zjawiskiem i zależą od pozio-

mu glikemii, o tyle w typie 2 wzrost lepkości krwi

wiąże się raczej z zaburzeniami metabolicznymi to-

warzyszącymi insulinooporności [34].

5. Hipertriglicerydemia wpływa na lepkość oso-

cza. Wysokie stężenie triglicerydów wiąże się ze

wzrostem całkowitej lepkości krwi, niezależnie od

innych czynników ją modyfikujących [9, 10, 20, 22].

6. Zaburzenia gospodarki lipidowej, a zwłasz-

cza hipercholesterolemia i niskie stężenie chole-

sterolu frakcji HDL , współistnieją ze zmianami

w lepkości krwi [9, 10, 22, 35]. Wysokie stężenie

lipoprotein o małej gęstości (LDL, low-density li-

poprotein ) i bardzo małej gęstości (VLDL, very

low-density lipoprotein ), podnosząc lepkość oso-

cza, wpływa niekorzystnie na całkowitą lepkość

krwi. Natomiast obserwowana odwrotna zależność

lepkości od stężenia cholesterolu frakcji HDL wy-

nika najpewniej z mniejszych wymiarów cząstecz-

ki HDL i wyższego stosunku stężenia tej lipopro-

teiny do pozostałych składników profilu lipidowe-

go, zwiększających lepkość.

7. Palenie tytoniu powoduje wzrost stężenia he-

moglobiny i hematokrytu oraz fibrynogenu, białek

kaskady krzepnięcia i odczynu zapalnego, podwyż-

szając lepkość krwi i osocza [36, 37].

Schorzenia układu sercowo-naczyniowego

przebiegające z zaburzeniami lepkości

krwi

1. Nadciśnienie tętnicze jest najbardziej rozpo-

wszechnionym schorzeniem układu sercowo-naczynio-

wego z towarzyszącymi zaburzeniami lepkości krwi.

2. Miażdżyca [20, 21], choroba niedokrwienna

serca [8, 22–24], zawał serca [25] wiążą się z zabu-

rzeniami reologicznymi: opisywano między innymi

wzrost lepkości krwi pełnej, zmienione właściwości

agregacyjne erytrocytów oraz ich zmniejszoną od-

kształcalność. W badaniu Edinburgh Artery Study za-

obserwowano związek podwyższonej lepkości krwi

ze stopniem zaawansowania zmian w tętnicach ob-

wodowych [21] i szyjnych [26] oraz podwyższonym

ryzykiem sercowo-naczyniowym [27]. Do podob-

nych wniosków prowadzi metaanaliza, której przed-

miotem była ocena związku lepkości krwi i osocza

z zawałem serca oraz umieralnością sercowo-naczy-

niową [24]. Wyższe stężenie fibrynogenu i większa

lepkość krwi u mężczyzn niż u kobiet są najprawdo-

podobniej jednymi z ważniejszych czynników decy-

dujących o wyższym ryzyku miażdżycy u tych pierw-

szych [28].

3. Udar mózgu niedokrwienny i krwotoczny wy-

kazują związki z zaburzeniami reologicznymi. Stan

hipowolemii z redukcją objętości osocza u osób star-

szych, zwłaszcza z podwyższonym hematokrytem,

sprzyja udarom niedokrwiennym. Nadlepkość

w strefie niedokrwionej, spowodowana zwolnionym

przepływem, uczestniczy w patogenezie kolejnych

mikrozawałów i w rozszerzaniu się martwicy.

Zwiększona lepkość krwi charakteryzuje wczesny

okres (do 3 dni) udaru niedokrwiennego [29]. Zabu-

rzenia reologiczne, w tym podwyższona lepkość krwi

i osocza w stosunku do osób zdrowych, cechuje jed-

nak również osoby bez udaru, z grup wysokiego ry-

zyka jego wystąpienia. Jeszcze głębsze są zaburzenia

reologiczne u osób po przejściowych epizodach nie-

dokrwiennych (TIA, transient ischemic attack ), a naj-

cięższe — zarówno w fazie ostrej, jak i w odległej

obserwacji — po udarach [30]. W obserwacji obej-

mującej 297 chorych po udarze niedokrwiennym

istotnie podwyższona lepkość krwi, osocza, zaburzo-

Nadciśnienie tętnicze a lepkość krwi

Ciśnienie tętnicze jest funkcją objętości wyrzuto-

wej (SV, stroke volume ) i całkowitego oporu obwo-

dowego (TPR, total peripheral resistance )

BP = SV × TPR ,

TPR = 8hL/pR 3

gdzie: h — lepkość, L — długość drzewa naczy-

niowego, R — promień naczynia.

Ciśnienie tętnicze jest zatem także wprost propor-

cjonalne do lepkości w myśl prawa Poiseuille’a.

U pacjentów z nadciśnieniem II i III stopnia częstym

www.nt.viamedica.pl

Marek Rajzer i wsp. Znaczenie zjawiska lepkości krwi w patogenezie nadciśnienia tętniczego

zjawiskiem jest podwyższony hematokryt i zreduko-

wana objętość osocza. Układ krążenia kompensuje

następowy wzrost lepkości krwi wzrostem ciśnienia

przepływu, to znaczy ciśnienia systemowego.

Liczne prace wskazują na pozytywny związek

lepkości krwi z nadciśnieniem tętniczym. Niepra-

widłowy profil reologiczny był opisany we wczesnej

formie nadciśnienia — w nadciśnieniu granicz-

nym [38]. Przy niskich wartościach prędkości ścinania

Turchetti i wsp. [39] wykazali podwyższoną lep-

kość zarówno osocza, jak i krwi pełnej u chorych

z nadciśnieniem tętniczym w stosunku do grupy kon-

trolnej. Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za

ten stan było podwyższone stężenie fibrynogenu,

a stopień ciężkości zaburzeń reologicznych korespon-

dował z zaawansowaniem choroby nadciśnieniowej

i występowaniem mózgowych oraz sercowych po-

wikłań nadciśnienia. Fibrynogen, oprócz bezpo-

średniego wpływu na lepkość osocza, odgrywa zna-

czącą rolę w procesie agregacji erytrocytów, a ta jest

pozytywnie skorelowana z ciężkością nadciśnienia

tętniczego [40]. Wzmożona agregacja i spadek od-

kształcalności erytrocytów prowadzą do ogranicze-

nia perfuzji i zmniejszenia wymiany tlenowej w mi-

krokrążeniu [41].

Devereux i wsp. [42] dla wszystkich zakresów

prędkości ścinania wykazali, że pacjenci z nadciśnie-

niem tętniczym mają wyższą lepkość krwi niż nor-

motonicy, przy czym różnica ta była istotna począw-

szy od prędkości ścinania 90 s –1 i narastała dla wyż-

szych prędkości ścinania (prędkości płynięcia krwi).

Lepkość krwi u chorych z nadciśnieniem nie pozo-

stawała w istotnym związku z hematokrytem — od-

wrotnie było u osób z prawidłowym ciśnieniem. Obie

grupy nie różniły się przy tym istotnie hematokry-

tem. W obejmującym 1264 pacjentów badaniu Smi-

tha i wsp. [43] lepkość krwi wykazywała istotny zwią-

zek z wysokością ciśnienia tętniczego, niezależnie od

wskaźnika masy ciała, palenia tytoniu, płci i wieku

pacjenta.

W dużym badaniu podejmującym problematy-

kę lepkości krwi — Edinburgh Artery Study — wy-

kazano ścisłą zależność zarówno ciśnienia skur-

czowego, jak i rozkurczowego od lepkości pełnej

krwi oraz osocza dla mężczyzn [44]. U kobiet za-

leżność od lepkości krwi i osocza wykazywało je-

dynie ciśnienie rozkurczowe. W pokoleniu potom-

stwa osób z nadciśnieniem tętniczym populacji

Framingham wykazano z kolei zależność ciśnie-

nia skurczowego i rozkurczowego od lepkości oso-

cza wyłącznie dla kobiet [45]. Wpływ płci na za-

leżności między ciśnieniem tętniczym i lepkością

krwi nie jest zatem jednoznaczny. Nie pozostawia

natomiast wątpliwości wpływ parametrów reolo-

gicznych na ciśnienie tętnicze. Lepkość pełnej

krwi w analizie wieloczynnikowej Devereux od-

powiadała za około 6% zmienności ciśnienia roz-

kurczowego i średniego [46].

W sprzeczności z powyższymi obserwacjami po-

zostają wyniki badania Strong Heart Study opubliko-

wanego w 2005 roku, a przeprowadzonego u 676 In-

dian w Stanach Zjednoczonych [47]. Wyniki tych

badań wskazywały, że lepkość krwi była wyższa

u otyłych, palaczy tytoniu i mężczyzn, natomiast jej

związek z ciśnieniem tętniczym był negatywny. Wy-

ższa lepkość wiązała się z niższym ciśnieniem tętna

i niższym ciśnieniem skurczowym. Uzyskany wynik

najpewniej jest jednak skutkiem pośredniej metody

obliczania lepkości krwi z wartości hematokrytu i stę-

żenia białek osocza, zapożyczonej z badań nad po-

pulacjami kaukaskimi. W badaniu Strong Heart Stu-

dy uzyskano również — po raz pierwszy u ludzi —

negatywną korelację hematokrytu i ciśnienia tętni-

czego.

Eksperymentalnego dowodu na pozytywny zwią-

zek lepkości krwi i ciśnienia tętniczego dostarcza roz-

cieńczenie krwi podczas dożylnego wlewu krystalo-

idów. Izowolumetryczna hemodylucja zastosowana

przez Bertinieriego, Paratiego i wsp. [48] u chorych

z policytemią przez spadek hematokrytu powodowała

istotne zmniejszenie lepkości krwi oraz ciśnienia

skurczowego i rozkurczowego, ale tylko u chorych

z nadciśnieniem tętniczym. Natomiast u osób bez nad-

ciśnienia tętniczego pozostawała bez znaczącego

wpływu na ciśnienie tętnicze.

W eksperymencie zwierzęcym, w którym zbadano

szerszy zakres wahań hematokrytu, wykazano, że za-

leżność ciśnienia tętniczego od hematokrytu, a co za

tym idzie — również od lepkości — ma charakter

krzywej U [49]. Małe i umiarkowane zwiększenie

hematokrytu powodowało spadek ciśnienia tętnicze-

go. Dalszy wzrost hematokrytu (powyżej 19% w sto-

sunku do wartości wyjściowej) skutkował jednak od-

wróceniem odpowiedzi ciśnienia tętniczego, to zna-

czy jego wzrostem (ryc. 3).

Takie zachowanie ciśnienia tętniczego wiąże się

z co najmniej dwoma mechanizmami wpływu lepko-

ści krwi: pierwszym, wynikającym z prawa Poiseuil-

le’a, w myśl którego wzrost lepkości przez zwiększe-

nie oporu systemowego podwyższa ciśnienie tętni-

cze, i drugim — w którym lepkość krwi poprzez

zwiększenie sił naprężenia ścinającego ( shear stress )

obniża ciśnienie tętnicze.

Rola lepkości krwi w utrzymaniu przepływu na-

czyniowego przedstawia się zatem w sposób analo-

giczny do znaczenia tarcia w mechanice. Z jednej

strony tarcie jest przyczyną oporu, z drugiej zaś pod-

stawowym warunkiem ruchu.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: