wady serca skojarzzone z innymi.pdf

ROZDZIA£ 22

Problemy leczenia wady wrodzonej serca

skojarzonej z wadami innych narz¹dów

Maciej A. Karolczak, Leszek Bêc

Serce pomimo znacznej autonomii nie jest narz¹dem niezale¿nym. Po³¹czone

z innymi narz¹dami sieci¹ nerwów i naczyñ, uwik³ane w szereg interakcji, jest

zaledwie jednym z elementów z³o¿onego systemu, jakim jest organizm cz³owie-

ka. Analogicznie do orodkowego uk³adu nerwowego, p³uc czy przewodu pokar-

mowego podlega dzia³aniu rodowiska zewnêtrznego w okresie morfogenezy.

Nie powinno wiêc byæ dla nas zaskoczeniem, ¿e u dziecka z wrodzon¹ wad¹

serca spotykamy wady innych narz¹dów, zwane tradycyjnie wadami towarzysz¹-

cymi. Okrelenie to, mimo ¿e stosowane powszechnie, jest jednak terminem ma³o

precyzyjnym, gdy¿ sugeruj¹c dominuj¹ce znaczenie defektu wewn¹trzsercowe-

go równoczenie usuwa nieco w cieñ, lub innymi s³owy, pomniejsza znaczenie

wad pozasercowych. W rozdziale tym zajmuj¹c siê zespo³ami genetycznymi oraz

wadami skojarzonymi z wadami wrodzonymi serca postaramy siê wykazaæ, i¿

prawid³owe zrozumienie ca³okszta³tu zaburzeñ staje siê wspó³czenie czynnikiem

kluczowym w podejmowaniu decyzji operacyjnej, a tak¿e w adekwatnej ocenie

ryzyka kardiochirurgicznego.

Z³o¿onoæ i d³ugotrwa³oæ procesu tworzenia siê i kszta³towania serca (ryc. 1)

powoduje, i¿ w przypadku zadzia³ania czynnika szkodliwego istnieje du¿e praw-

dopodobieñstwo uszkodzenia wielonarz¹dowego. Dotychczas znaczn¹ uwagê

przyk³adano do zidentyfikowanych czynników teratogennych: wirusów, u¿ywek,

zwi¹zków chemicznych (leków) czy ró¿nych form promieniowania. Wspó³cze-

nie stosowane narzêdzia analizy genetycznej rzucaj¹ zupe³nie nowe wiat³o na

konsekwencje zmiany ilociowej i jakociowej materia³u genetycznego u cz³o-

wieka.

Dla przyk³adu, wspó³istnienie mutacji genu koduj¹cego sercowy czynnik trans-

krypcyjny NKX2.5 z ró¿nymi wadami serca sugeruje, i¿ bierze on czynny udzia³

w ró¿nych szlakach i etapach rozwoju serca (1). W zale¿noci od typu mutacji

NKX2.5 stwierdza siê ubytek w przegrodzie miêdzyprzedsionkowej (ASD), miê-

dzykomorowej (VSD*), tetralogiê Fallota (ToF) czy anomaliê Ebsteina.

* Wykaz skrótów umieszczono na koñcu rozdzia³u.

340

Maciej A. Karolczak, Leszek Bêc

Ryc. 1. Rozwój wybranych elementów morfologicznych serca zobrazowany w czasie up³ywaj¹cym

od owulacji (IAS: przegroda miêdzyprzedsionkowa, IVS: przegroda miêdzykomorowa). Zaznaczono

fazê I (embrionaln¹) rozwoju p³uc (P) oraz kszta³towanie siê przepony (D)

Obserwowane zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego mimo

¿e zakodowane genetycznie ujawniaj¹ siê dopiero w jaki czas po urodzeniu.

Mo¿na spekulowaæ, i¿ interwencja chirurgiczna lub te¿ uogólniona reakcja za-

palna w odpowiedzi na kr¹¿enie pozaustrojowe mo¿e byæ niespecyficznym

bodcem wyzwalaj¹cym ( trigger ) lub ujawniaj¹cym zaburzenia przewodzenia

na poziomie ³¹cza przedsionkowo-komorowego. Jak znaczna liczba pacjentów

z ASD/VSD/ToF nale¿y do grupy zmutowanych NKX2.5, pozostaje na razie py-

taniem bez odpowiedzi.

Dotychczasowe opracowania epidemiologiczne sugerowa³y, i¿ wrodzone wady

serca w niewielkim stopniu podlegaj¹ mendlowskim regu³om dziedziczenia, za

zasad¹ dominuj¹c¹ jest dziedziczenie poligeniczne. Ostatnie badania oparte na

genetyce molekularnej wskazuj¹ z jednej strony na odpowiedzialnoæ poszczegól-

nych genów lub loci genowych, z drugiej za sugeruj¹ wy¿szy odsetek chorób

wystêpuj¹cych rodzinnie (2). Powy¿sze informacje sk³aniaj¹ do po³o¿enia wiêk-

szego nacisku na poradnictwo genetyczne w kontekcie wrodzonych wad serca.

Oczywicie czym wiêkszy odcinek kodu genetycznego zostanie zmieniony

(np. w nastêpstwie mutacji) lub usuniêty (np. delecja chromosomu), tym bardziej

ró¿norodnych zmian mo¿emy oczekiwaæ. Za przyk³ad mo¿e pos³u¿yæ delecja

d³ugiego ramienia chromosomu 22 (22q11) uznawana za czynnik sprawczy

zarówno przerwanego ³uku aorty typu B jak równie¿ tetralogii Fallota z brakiem

zastawki têtnicy p³ucnej. W tym przypadku znalezienie genów odpowiedzialnych

za powstawanie poszczególnych wad wymaga nowatorskich technik manipulo-

wania genomem (3). Przynosz¹ ju¿ one pierwsze sukcesy, sugeruj¹ce na przy-

k³ad, i¿ delecja 22q11.2 mo¿e powodowaæ wady serca z grupy conotruncal .

Podkrela siê wartoæ diagnostyczn¹ wczesnego genetycznego potwierdzenia

Problemy leczenia wady wrodzonej serca skojarzonej z wadami innych narz¹dów

341

delecji 22q11.2 u niemowl¹t z ³agodnie manifestuj¹cym siê fenotypowo zespo-

³em DiGeorgea ( velocardiofacial syndrome ) (4). Kolejnym przyk³adem iden-

tyfikacji czynnika sprawczego jest wykazanie (5), i¿ mutacja genu zlokalizowa-

nego miêdzy WI-8327 a D8S1825 w chromosomie 8 (8p23) zaburza ró¿nicowa-

nie siê struktur wewn¹trzsercowych, prowadz¹c do licznych wrodzonych wad

serca ( conotruncal , ASD, AVSD, zwê¿enie zastawki p³ucnej)

22.1. Zespo³y genetyczne z wysokim odsetkiem wrodzonych

wad serca (uk³ad alfabetyczny)

22.1.1. Zespó³ Alagillea (AGS)

Zespó³ wad dziedziczony autosomalnie dominuj¹co, o prawie ca³kowitej pe-

netracji lecz ró¿nej ekspresji. Formy mozaikowe skutkuj¹ ³agodnymi fenotypowo

postaciami AGS. Zwi¹zany jest z mutacj¹ genu Jagged1 (JAG1) zlokalizowanego

w chromosomie 20 (20p12). Gen JAG1 koduje ligand receptora NOTCH determi-

nuj¹cego ró¿nicowanie komórek w okresie wczesnej embriogenezy. Nasilenie

typowych dla zespo³u zmian w¹trobowych (zmniejszenie liczby wewn¹trzw¹tro-

bowych przewodów ¿ó³ciowych) zale¿y od stopnia deficytu domeny Delta/Ser-

rate/Lag-2 (DSL) i mo¿e prowadziæ do szybkiej niewydolnoci w¹troby wyma-

gaj¹cej transplantacji narz¹du.

Wrodzone wady serca obserwowane u ponad 95% pacjentów dotycz¹ najczê-

ciej prawego serca i obejmuj¹ spektrum od ³agodnego obwodowego zwê¿enia

têtnic p³ucnych do ciê¿kich postaci tetralogii Fallota (6) (mutacja G274D). Wady

serca s¹ najczêstsz¹ przyczyn¹ zgonów w tej grupie pacjentów.

Do ca³oci zespo³u nale¿y dodaæ przewlek³¹ cholestazê, wady twarzy i uk³adu

kostno-szkieletowego oraz wady narz¹du wzroku. Wystêpuj¹ce zwê¿enia têtnicy

nerkowej z nadcinieniem têtniczym, zwê¿enia jelita cienkiego, zwê¿enia tchawi-

cy i oskrzeli oraz wylewy ródczaszkowe sugeruj¹ zaburzon¹ angiogenezê (7).

Zaburzenia te w wydatnym stopniu zwiêkszaj¹ ryzyko powik³añ pooperacyjnych

oraz wp³ywaj¹ na podejmowanie decyzji o korekcji wrodzonej wady serca w kr¹-

¿eniu pozaustrojowym.

22.1.2. Zespó³ DiGeorgea (DGS)

Jeden z lepiej poznanych zespo³ów wad uwarunkowanych delecj¹ locus q11

w chromosomie 22. W nastêpstwie ca³kowitego lub czêciowego niedorozwoju

trzeciej i czwartej kieszonki krtaniowej dochodzi do aplazji b¹d hipoplazji

grasicy i gruczo³ów przytarczycznych, zespo³u niedoboru odpornociowego

zale¿nego od komórek T, hipokalcemii oraz zaburzeñ budowy twarzoczaszki.

Z zespo³em DiGeorgea cile zwi¹zane s¹ wrodzone wady uk³adu sercowo-na-

czyniowego (80%), jak przerwanie ³uku aorty typu B, podwójny ³uk aorty i in.,

342

Maciej A. Karolczak, Leszek Bêc

piercienie naczyniowe, nieprawid³owe odejcie têtnicy podobojczykowej lub

pnia ramienno-g³owowego (od prawej têtnicy p³ucnej) (8) oraz wady serca typu

conotruncal (wspólny pieñ têtniczy lub tetralogia Fallota) (9).

Brak tkanki grasiczej stwierdzany w trakcie sternotomii jest istotnym wy-

znacznikiem zespo³u.

22.1.3. Zespó³ Downa (trisomia 21)

Wysoka ekspresja genu DSCR1 ( Down Syndrome Candidate Region 1 ) zloka-

lizowanego w odcinku q22.1-q22.2 chromosomu 21 w sercu doros³ych i mózgu

p³odu sprawia, i¿ w efekcie potrojenia materia³u genetycznego (trisomia 21= trzy

chromosomy 21) mo¿e byæ on jednym z g³ównych sprawców wspó³istnienia

zmian sercowych w zespole Downa (10).

Istnieje wysokie prawdopodobieñstwo (95%) prenatalnego rozpoznania tri-

somii 21 (bez stosowania amniopunkcji) na podstawie ultrasonografii prenatal-

nej (III trymestr ci¹¿y), która jest w stanie zidentyfikowaæ tzw. markery dysmor-

fologiczne zespo³u Downa (np. zmieniony profil twarzy, hipoplazja paliczków

rodkowych palców V, zaburzona biometria koci d³ugich) czy te¿ w oparciu o ba-

danie stê¿enia markerów osoczowych (alfafetoproteiny, beta-gonadotropiny

kosmówkowej, wolnego estriolu).

Dzieci z zespo³em Downa, charakteryzuj¹ce siê opónieniem rozwoju umy-

s³owego i hipotoni¹ miêniow¹, stanowi¹ znaczny odsetek wród pacjentów

kwalifikowanych do operacji serca. Wymagaj¹ one szczególnej opieki przedope-

racyjnej ze wzglêdu na podatnoæ infekcyjn¹ (np. zapalenie ucha rodkowego),

schorzenia tarczycy, problemy stomatologiczne oraz trudnoci w karmieniu.

Nale¿y równie¿ pamiêtaæ o bia³aczkopodobnych wynikach rozmazu krwi, które

bêd¹c typowymi dla zespo³u Downa, nie s¹ per se przeciwwskazaniem do ko-

rekcji chirurgicznej wady serca.

Pacjenci ci wymagaj¹ czêstokroæ innych pilnych operacji w okresie nowo-

rodkowym. Analiza ponad 5500 niemowl¹t z zespo³em Downa (11) ustali³a, i¿

ryzyko wyst¹pienia niedro¿noci dwunastnicy, trzustki obr¹czkowatej i zaæmy

wrodzonej przekracza 300-krotnie szansê wyst¹pienia tego schorzenia u dzieci

bez trisomii 21, ryzyko choroby Hirschsprunga czy zaroniêcia nozdrzy tylnych

jest 100 razy wy¿sze, szansa zaroniêcia prze³yku lub jelita cienkiego, polidak-

tylii czy przepukliny sznura pêpowinowego 1030 razy wiêksza.

Opieraj¹c siê na danych opublikowanych w roku 1998 na podstawie Atlanta

Down Syndrom Project (12) mo¿na przyj¹æ, ¿e czêstoæ wystêpowania zespo³u

wynosi 9,6/10000 ¿ywo urodzonych. Odsetek wrodzonych wad serca wyniós³ 44%,

z³o¿y³y siê nañ ró¿ne postaci kana³u przedsionkowo-komorowego (45%), ubytki

w przegrodzie miêdzykomorowej (35%), ubytki w przegrodzie miêdzyprzedsionko-

wej (8%), przetrwa³y przewód têtniczy (7%) oraz tetralogia Fallota (4%). W naszym

dowiadczeniu przebyta uprzednio operacja wrodzonej wady przewodu pokarmowego

nie stanowi³a dodatkowego czynnika ryzyka korekcji wrodzonej wady serca.

Problemy leczenia wady wrodzonej serca skojarzonej z wadami innych narz¹dów

343

22.1.4. Zespó³ Edwardsa (trisomia 18)

Jest drug¹ pod wzglêdem czêstoci trisomi¹ u cz³owieka, wystêpuj¹c¹ z czê-

stoci¹ 1:2000 ¿ywo urodzonych noworodków. Dziêki ultrasonografii prenatal-

nej rozpoczêcie diagnostyki jest mo¿liwe ju¿ w 1014 tygodniu ci¹¿y (na pe³ne

rozpoznanie pozwala tylko badanie cytogenetyczne).

Spektrum kliniczne obejmuje wady serca, uk³adu nerwowego i moczo-

wo-p³ciowego. Pierwszym objawem, zwracaj¹cym uwagê lekarza winno byæ

upoledzenie wzrostu wewn¹trzmacicznego, dysmorfia twarzy, upoledzony

rozwój koñczyn z charakterystycznie zachodz¹cymi na siebie palcami rêki.

Wady serca to przede wszystkim zaburzenia septacji zarówno przedsion-

ków jak i komór (ASD, VSD) oraz wady zastawkowe, lecz równie¿ koarktacja

aorty, PAPVD i DORV (dowiadczenie w³asne autorów). W pierwszym roku ¿ycia

umiera 90% pacjentów, niewielki odsetek do¿ywa 12 dekady. Pomimo przeciw-

stawnych opinii (13,14) o skutecznoci leczenia kardiochirurgicznego u tych

chorych, zalecana jest daleko posuniêta ostro¿noæ. Chirurg, który rozwa¿a

ewentualn¹ korekcjê kardiochirurgiczn¹ musi wzi¹æ pod uwagê stopieñ uszko-

dzenia innych narz¹dów (zw³aszcza centralnego uk³adu nerwowego) oraz bar-

dzo niepewne rokowanie.

22.1.5. Zespó³ Ellisa-van Crevelda

Zespó³ zaburzeñ rozwojowych narz¹dów pochodz¹cych z ekto- i mezodermy.

Kluczowy dla zespo³u gen EVC zlokalizowano na krótkim ramieniu chromoso-

mu 4 (4p16). Dziedziczony recesywnie, autosomalnie. Czêstoæ wystêpowania

oceniana jest na 1/60 000 choæ w populacji amerykañskich Amiszów (Pensyl-

wania, USA) siêga 1/5000.

Dominuj¹cym obrazem jest kar³owatoæ wywo³ana skróceniem koñczyn (tzw.

kar³owatoæ nieproporcjonalna), polidaktylia, nieprawid³owoci uzêbienia, zabu-

rzenia skórne, oczne i s³abe ow³osienie.

Wady serca dotycz¹ a¿ 60% osób dotkniêtych zespo³em. Wiêkszoæ z nich

jest wynikiem nieprawid³owej septacji wewn¹trzsercowej. Do najczêstszych wad

nale¿¹ wspólny przedsionek i wspólny kana³ przedsionkowo-komorowy (AVSD),

bêd¹ce wadami o cechach autosomalnie dominuj¹cych (4p13) oraz stwierdzany

rodzinnie ca³kowity nieprawid³owy sp³yw ¿y³ p³ucnych (lokalizacja 4p13-q12;

cecha autosomalna dominuj¹ca o niepe³nej penetracji).

22.1.6. Zespó³ Holta-Orama

Mutacja w genie TBX5 nale¿¹cym do rodziny genów transkrypcyjnych

T-box jest odpowiedzialna za zaburzenia tworzenia przegród wewn¹trzserco-

wych i izomeryzm serca (15). Sam gen zlokalizowany w chromosomie 12

(12q21.3-q22) reguluje wzrost komórek w trakcie kardiogenezy, moduluj¹c tym

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: