Patomechanizm stresu i depresji.pdf

Psychiatria

ARTYKUŁ REDAKCYJNY

tom 1, nr 2, 63–71

ISSN 1732–9841

Wojciech Kostowski

Zakład Farmakologii i Fizjologii Układu Nerwowego, Instytut Psychiatrii i Neurologii

Współczesne kierunki badań nad

patomechanizmem stresu i depresji

i ich znaczenie w kształtowaniu

poglądów na działanie leków

przeciwdepresyjnych

Novel studies on stress and depression and their

influence on opinions about mechanism of action

of antidepressants

Abstract

Recent laboratory and clinical studies are producing real improvements in our understanding the stress, depression

as well as mechanism of action of antidepressant drugs. In particular, the broadening of our understanding of the

role of HPA axis in depression is opening new strategies for pharmacotherapy of depression. It has been reported

that acute depression is characterized by hypersecretion of CRH, ACTH and cortisol. On the other hand, in chronic

depression cortisol remained elevated while ACTH levels are reduced. Antagonists of CRH and cortisol could

therefore, represent a new gneration of antidepressants. Further, recent clinical studies have shown antidepres-

sant efficacy of melatonin agonists, in particular agonists of MT-1 receptors, thus suggesting that these compo-

unds hold promise for use as novel antidepressants. Finally, laboratory studies have been found that the molecular

basis of antidepressant action involves postreceptor components such as second messenger systems, protein

kinases and transcription factors. Antidepressant drugs have also been reported to stimulate the production of

neurotropic factors and neurotrophins thus counteracting the neurodegenerative processes associated with stress

and depression. Therefore, it has become apparent that antidepressants share mechanisms beyond the monoami-

ne synapse. These mechanisms seem to be at least as important as the monoaminergic ones.

key words: depression, stress, pathogenesis of depression, cortisol

Wstęp

Tradycyjna, stale powszechnie akceptowana teoria

działania leków przeciwdepresyjnych wiąże jedno-

znacznie ich właściwości terapeutyczne z modulacją

procesów neurotransmisji monoaminergicznej. Zgod-

nie z tą teorią zasadnicze znaczenie ma nasilanie prze-

kaźnictwa noradrenergicznego i serotoninergicznego,

obejmujące, szczególnie w wyniku długotrwałego sto-

sowania leków, określone zmiany adaptacyjne w re-

ceptorach [1, 2]. Klasyczna koncepcja działania leków

przeciwdepresyjnych w ostatnich latach ulega jednak

wielu modyfikacjom, głównie ze względu na pojawie-

nie się leków o nietypowych mechanizmach działania

(np. tianeptyny), a także w związku z postępem wie-

dzy na temat mechanizmów stresu i depresji. Zainte-

resowania badaczy zaczynają się coraz silniej koncen-

trować na procesach innych niż zmiany w przekaźnic-

twie monoaminergicznym, a w miarę odkrywania

nowych faktów nasila się krytyka tradycyjnych kon-

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. med. Wojciech Kostowski

Zakład Farmakologii i Fizjologii Układu Nerwowego,

Instytut Psychiatrii i Neurologii

ul. Sobieskiego 9, 02–957 Warszawa

tel./faks: (022) 842 76 44, e-mail: kostowsk@ipin.edu.pl

www.psychiatria.viamedica.pl

Psychiatria 2004, tom 1, nr 2

cepcji tłumaczących działanie przeciwdepresyjne zmia-

nami na poziomie neuroprzekaźnictwa i receptorów

błonowych.

Z jednej strony leki tradycyjne, podobnie jak nowsze

o atypowych mechanizmach działania, okazują się

wciąż zbyt mało skuteczne u wielu chorych i są obar-

czone wieloma działaniami niepożądanymi. Z drugiej

strony rozwija się wiedza o zjawiskach biologicznych

ściśle powiązanych ze stresem i depresją, takich jak

zaburzenia w układzie hormonalnym podwzgórze-

przysadka-nadnercza oraz zmiany w złożonych kaska-

dach procesów wewnątrzkomórkowych obejmujących

białka G, wtórne przekaźniki, kinazy białkowe oraz

czynniki transkrypcyjne. W ostatnich latach zwrócono

także uwagę na znaczenie neuronalnych czynników

wzrostowych (neurotroficznych) w patomechanizmie

stresu i depresji oraz w działaniu leków przeciwde-

presyjnych. Wiele informacji wskazuje również na zna-

czenie zaburzeń w układzie immunologicznym w stre-

sie i depresji; wykazano także interesujące działania

leków przeciwdepresyjnych na ten układ. Omawianie

tego zagadnienia wykracza jednak poza ramy niniej-

szego artykułu.

nie wydzielania CRH w jądrze przykomorowym pod-

wzgórza. Wykazano, że stres nasila ekspresję tego

peptydu w wyniku aktywacji układu cAMP/PKA i zwięk-

szenia fosforylacji zależnego od cAMP czynnika trans-

krypcyjnego — CREB ( cAMP-response element bin-

ding protein ). Kortykoliberyna działa na swoiste re-

ceptory w przednim płacie przysadki mózgowej i po-

woduje uwalnianie ACTH, który z kolei pobudza syn-

tezę i uwalnianie glikokortykosteroidów nadnerczo-

wych (kortyzolu) w korze nadnerczy. Poza podwyż-

szeniem stężenia kortyzolu we krwi, charakterystyczną

cechą depresji jest dobrze znane upośledzenie hamu-

jącego wpływu deksametazonu na wydzielanie endo-

gennego kortyzolu, co dowodzi osłabienia mechani-

zmu ujemnego sprzężenia zwrotnego. Jedną z cha-

rakterystycznych cech depresji jest podwyższenie stę-

żenia kortyzolu we krwi (hiperkortyzolemia). Badania

radiograficzne wykazują także powiększenie masy nad-

nerczy, co sugeruje nadmierne i długotrwałe oddzia-

ływanie troficzne ACTH na te gruczoły [9]. Bardzo

prawdopodobne jest, że chroniczne nadmierne wy-

dzielanie kortyzolu w depresji wiąże się ze zwiększoną

syntezą i wzmożonym wydzielaniem CRH [10–12].

Istotnie, u chorych na depresję stwierdzano podwyż-

szone stężenie CRH w płynie mózgowo-rdzeniowym,

a w badaniach post mortem w podwzgórzu stwier-

dzono podwyższone stężenie zarówno CRH, jak

i mRNA kodujacego syntezę tego peptydu [10, 11].

Stwierdzano także kilkakrotne zwiększenie liczby neu-

ronów wydzielających CRH w jądrze przykomorowym

podwzgórza [13].

Mniej jednoznaczne są zmiany w stężeniu ACTH. Ba-

dania stężenia tego hormonu we krwi u chorych na

depresję nie przyniosły spójnych wyników, opisywano

zarówno wzrost, jak i spadek stężenia hormonu,

a także brak jego zmian [12, 14, 15]. Mechanizm tego

zaskakującego zjawiska nie został dotychczas dosta-

tecznie wyjaśniony. Na ogół przyjmuje się, że brak

zwiększenia wydzielania ACTH może wynikać z nasi-

lenia hamującego sprzężenia zwrotnego kortyzol-przy-

sadka mózgowa, co ma miejsce w sytuacji długotrwa-

łego i nadmiernego wydzielania kortyzolu. Należy za-

uważyć, że u wielu chorych, u których stwierdza się

znaczną hiperkortyzolemię, dochodzi do osłabienia

stymulacji wydzielania ACTH przez podany (egzogen-

ny) CRH [12, 16, 17]. Kierunek i stopień zmian mogą

również zależeć od czasu trwania choroby. Wiele in-

formacji wskazuje, że o ile w początkowej fazie de-

presji następstwem wysokiego stężenia CRH jest

zwiększnie syntezy i wydzielania ACTH, to w depresji

chronicznej wysokiemu wydzielaniu CRH często towa-

rzyszy niskie stężenie ACTH. Sytuacja ta może wyni-

Zaburzenia funkcji osi podwzgórze-przysadka

–nadnercza w stresie i depresji

Wykazano wyraźny związek między zaburzeniami wywo-

łanymi bodźcami stresowymi, szczególnie działającymi

długotrwale, a depresją. Różne czynniki stresowe, zwłasz-

cza występujące w okresie dzieciństwa (utrata rodziców,

przemoc seksualna), nasilają ryzyko wystąpienia chorób

psychicznych, w tym zaburzeń afektywnych i lękowych.

Duże znaczenie w mechanizmie tego zjawiska ma zabu-

rzenie czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza

(HPA, hypothalamic-pituary axis ), związane z nasileniem

uwalniania kortykoliberyny (CRH, corticotropin-releasing

hormone ), określanej też jako czynnik uwalniający hor-

mon adrenokortykotropowy (CRF, corticotropin-releasing

factor ) . Wazopresyna argininowa (AVP, arginine vasopres-

sin ), która jest wydzielana wspólnie z tym hormonem w

stresie, działa z nim synergistycznie . Wiedza na temat roli

układu hormonalnego w depresji i działaniu leków prze-

ciwdepresyjnych wrosła wraz z odkryciem kierunków i me-

chanizmów działania CRH [3, 4]. Peptyd ten pełni ważną

funkcję w reakcji organizmu na bodźce stresowe, nasila-

jąc wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH,

adrenocorticotropic hormone ) i kortyzolu. Wywiera po-

nadto silne własne działania psychotropowe, wśród któ-

rych dominują reakcje lękowe i depresyjne oraz zaburze-

nia regulacji snu i odżywiania [5–8].

Reakcja organizmu na stres wiąże się, jak wspomnia-

no, z osią HPA i jest uruchomiana poprzez zwiększe-

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Nowe poglądy na działanie leków przeciwdepresyjnych

kać, jak wspomniano wyżej, z nadmiernej hiperkorty-

zolemii, wykazano bowiem, że zablokowanie syntezy

kortyzolu przez metyrapon poprawia wydzielanie

ACTH przez podany z zewnątrz CRH, wskutek czego

wzrasta stężenie ACTH we krwi [12, 18].

W przewlekłej depresji mają zatem miejsce dwa prze-

ciwstawne procesy: stymulacja wydzielania ACTH przez

nadmiernie produkowaną i wydzielaną CRH oraz silne

hamowanie ACTH przez nadmiernie wydzielany kor-

tyzol [12, 19]. Postrzegane w tej chorobie zmniejsze-

nie odpowiedzi ACTH na podaną CRH może zależeć

nie tyle od redukcji oddziaływania hormonu podwzgó-

rzowego na przysadkę, ile od nadmiernie hamujące-

go wpływu wysokich stężeń kortyzolu. Hamujący sy-

gnał ujemnego sprzężenia zwrotnego nadnercza-przy-

sadka i nadnercza-podwzgórze pozostaje silny, cho-

ciaż wskutek zmniejszenia liczby receptorów dla kor-

tyzolu zwrotne hamowanie CRH przez kortyzol może

być osłabione (ryc. 1). Niezależnie od tych zmian, re-

akcja kory nadnerczy na ACTH wydaje się w tym scho-

rzeniu znacznie zwiększona, wzrasta więc liczba syn-

tetyzowanych i uwalnianych cząsteczek kortyzolu na

cząsteczkę ACTH [12].

– –

Rycina 1. Zaburzenie funkcji osi HPA w depresji. W fazie

początkowej dochodzi do nasilonego wydzielania CRH

i ACTH, co prowadzi do hiperkortyzolemii, jednak w fazie

chronicznej stymulujące działanie CRH na wydzielanie

ACTH słabnie wskutek nasilonego sprzężenia zwrotnego

kortyzol-przysadka i kortyzol-podwzgórze. Silna hiperkor-

tyzolemia utrzymuje się też wskutek „upregulacji” osi przy-

sadka-nadnercza (szczegóły w tekście)

+ — działanie pobudzające; – — hamowanie zwrotne.

Figure 1. HPA axis deregulation in depression. Initially

an increase in CRH and ACTH secretion is observed cau-

sing hypercortysolemia. However, chronic exposure to

high CRH concentration causes decrease in ACTH secre-

tion in negative feedback mechanism in HPA axis. Hy-

percortysolemia is further sustained due to the “up-regula-

tion” of HPA axis (see text) + — stimulation, – — inhibition

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza:

istotny mechanizm kształtujący strategie

poszukiwania nowych leków

Niezależnie od niełatwej interpretacji mechanizmów

odpowiedzialnych za nadczynność osi HPA w depresji

i stresie, stabilizacja funkcji tej osi wydaje się ważnym

problemem terapeutycznym i rokuje rozwój nowych

strategii terapeutycznych. Normalizacja aktywności osi

HPA u chorych na depresję może się okazać dobrym

wskaźnikiem skuteczności farmakoterapii.

Leki przeciwdepresyjne prawdopodobnie wzmacniają

mechanizm hamującego sprzężenia zwrotnego, czyli

hamowania uwalniania CRH przez glikokortykostero-

idy w wyniku zwiększania ekspresji receptorów gliko-

kortykosteroidowych (GR) w mózgu. W badaniach na

szczurach stwierdzono, że wielokrotne podanie trój-

pierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a także

stosowanie litu oraz serii elektrowstrząsów, zwiększa

liczbę receptorów GR w hipokampie, a więc w struk-

turze wpływającej hamująco na syntezę i wydzielanie

podwzgórzowego CRH [20, 21]. Coraz więcej dowo-

dów przemawia za tym, że leki przeciwdepresyjne

wywołują na poziomie molekularnym długotrwałe

zmiany adaptacyjne, wpływające na proces ekspresji

genów. Mogą wpływać na czynniki transkrypcyjne

aktywowane przy udziale wtórnych przekaźników

komórkowych oraz na czynniki transkrypcyjne stymu-

lowane steroidami. Wewnątrzkomórkowe receptory

GR są czynnikami transkrypcyjnymi aktywowanymi

przez ligand, w tym wypadku — odpowiedni hormon

steroidowy. Po połączeniu z hormonem powstały kom-

pleks hormon-receptor przenika do jądra komórko-

wego, gdzie reguluje transkrypcję określonych genów,

wiążąc się do specyficznych sekwencji DNA [22].

Psychotropowe działania kortykoliberyny

(CRH) a mechanizm stresu i depresji

Kortykoliberyna, niezależnie od „klasycznych” działań

hormonalnych polegających na pobudzeniu kolejne-

go, niższego piętra osi HPA (a więc nasileniu wydzie-

lania ACTH), wywiera wiele działań psychotropowych

przypominających zaburzenia obserwowane podczas

stresu, depresji i wielu zespołów lękowych. Podanie

CRH zwierzętom laboratoryjnym wywołuje objawy lęku

i reakcje depresyjne, na przykład w popularnym teście

wymuszonego pływania ( forced swimming test ). Ob-

serwuje się również upośledzenie łaknienia oraz za-

burzenia snu, a także wiele zaburzeń somatycznych,

takich jak podwyższenie ciśnienia tętniczego i przy-

spieszenie czynności serca [23]. Linie szczurów selek-

cjonowane w kierunku fenotypu charakteryzującego

się zwiększonym lękiem mają podwyższone stężenie

CRH w mózgu [24]. Z tym stwierdzeniem zgodne są

wyniki badań wskazujące, że wprowadzenie do ge-

nomu myszy dodatkowego genu syntetyzującego CRH

www.psychiatria.viamedica.pl

Psychiatria 2004, tom 1, nr 2

Tabela 1. Potencjalne leki przeciwdepresyjne związane z wpływem na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Table 1. Potential drug-action mechanisms involved in HPA axis regulation

1. Antagoniści CRH

2. Antagoniści syntezy kortyzolu: metyrapon, aminoglutetymid, ketokonazol

3. Neurosteroidy o działaniu przeciwkortyzolowym

4. Antagoniści wazopresyny argininowej (AVP)

zwiększa zachowania lękowe i nasila reakcje zwierząt

na stres [4]. Z kolei myszy pozbawione wskutek mani-

pulacji genetycznych genu syntetyzującego CRH lub

genu syntetyzującego receptory dla tego hormonu są

mniej lękliwe i słabiej reagują na bodźce stresowe

[3, 4]. Lękotwórcze działania CRH są wywierane głów-

nie przez receptor komórkowy CRHR 1 , znajdujący się

nie tylko w przysadce mózgowej (gdzie bierze udział

w procesie wydzielania ACTH), lecz również w wielu

strukturach mózgu regulujących mechanizmy emo-

cjonalne, a więc w strukturach układu limbicznego i w ko-

rze czołowej [4]. Drugi typ receptora CRH, receptor

CRH 2 , charakteryzuje się działaniem przeciwstawnym

i jego pobudzenie wywołuje działanie anksjolityczne

[25]. W wielu testach i modelach laboratoryjnych wy-

kazano też, że antagoniści receptora CRH 1 wywierają

działania przeciwlękowe i przeciwdepresyjne [25, 26].

Mechanizm działania CRH jest poznany tylko częścio-

wo; ma on charakter złożony i związany w znacznym

stopniu z interakcją z różnymi układami neuroprze-

kaźnikowymi i neurohormonalnymi. Interesujące jest

zwłaszcza powiązanie CRH z klasycznymi neuroprze-

kaźnikami monoaminergicznymi, takimi jak noradre-

nalina (NA) i 5-hydroksy-tryptamina (serotonina, 5-HT).

Na przykład CRH reguluje aktywność hydroksylazy ty-

rozynowej, kluczowego enzymu związanego z syn-

tezą NA [4].

Hamowanie przez CRH popędu łaknienia wiąże się,

przynajmniej w pewnym stopniu, z interakcją dwoma

endogennymi substancjami regulującymi łaknienie

— leptyną i neuropeptydem Y (NPY).

zwrotnego wymaga sprawnego funkcjonowania re-

ceptorów dla kortyzolu (tab. 1). Silniejsze podstawy,

przynajmniej teoretyczne, ma poszukiwanie antago-

nistów CRH, środki hamujące działania tego neuro-

peptydu mogą bowiem wywierać interesujące działa-

nia przeciwdepresyjne i przeciwlękowe.

Zsyntetyzowano niepeptydowe związki o znacznym

powinowactwie do receptora CRH 1 , takie jak R

121919 i NBI 30775; działanie przeciwlękowe tych

związków wykazano w różnych testach i modelach

laboratoryjnych na zwierzętach [4]. Jest ono szcze-

gólnie wyraźne w stanie nadczynności neuronów

wytwarzających CRH, co ma oczywiście miejsce pod-

czas stresu i depresji. Pierwsze próby kliniczne były

początkowo dość zachęcające [29], jednak w kilku

wypadkach stwierdzono działanie hepatotoksyczne

badanych związków, co skłania do dalszych poszu-

kiwań bardziej bezpiecznych leków w tej grupie [4].

Obecnie badaniom laboratoryjnym poddawane są

związki CP-15452 i DMP696 [25].

Poszukiwanie potencjalnych leków przeciwde-

presyjnych wśród agonistów melatoniny

Melatonina jest neurohormonem związanym z regu-

lacją rytmów okołodobowych u ssaków, w tym rów-

nież u człowieka. Wydzielanie melatoniny w szyszyn-

ce nasila się w ciągu nocy, działa ona na swoiste re-

ceptory zlokalizowane głównie w jądrze nadwzroko-

wym podwzgórza ( nucleus suprachiasmaticus ) . Jądro

to, stanowiące swoisty generator i synchronizator ryt-

mów okołodobowych, otrzymuje bogatą projekcję

związaną z odbiorem sygnałów zarówno wzrokowych

(np. szlak siatkówkowo-podwzgórzowy), jak i pozaw-

zrokowych (np. z neuronów serotonoinergicznych ją-

der szwu). Jądro nadwzrokowe tworzy projekcję ak-

sonalną głównie do jądra przykomorowego podwzgó-

rza ( nucleusparaventricularis), skąd drogą wielosynap-

tyczną impulsy docierają do szyszynki, gdzie docho-

dzi do syntezy i wydzielania melatoniny podczas fazy

nocnej i jej hamowania w fazie jasnej. Warto dodać,

że jądro przykomorowe jest również miejscem synte-

zy neurohormonu CRH, łącząc w ten sposób system

regulacji rytmu okołodobowego z czynnością osi HPA,

Kortykoliberyna a mechanizm

działania leków przeciwdepresyjnych

Potencjalnych leków przeciwdepresyjnych poszukuje

się zatem wśród antagonistów CRH i antagonistów

syntezy kortyzolu, a także antagonistów receptorów

glikokortykosteroidowych [10, 27, 28]. To ostatnie

działanie jest wciąż dyskutowane i wywołuje pewne

kontrowersje. Z jednej strony negatywna rola hiper-

kortyzolemii w patomechanizmie choroby wydaje się

nie podlegać wątpliwości, z drugiej jednak — przy-

wrócenie prawidłowo funkcjonującego sprzężenia

www.psychiatria.viamedica.pl

Wojciech Kostowski, Nowe poglądy na działanie leków przeciwdepresyjnych

a zwłaszcza z wydzielaniem kortyzolu. W ten sposób

sygnały z jądra nadwzrokowego są przetwarzane,

poprzez jądro przykomorowe, na sygnały hormonal-

ne i autonomiczne [30].

Zaburzenie rytmów okołodobowych jest ważną cechą

depresji, a pozytywne wyniki leczenia wiążą się na ogół

ze zmniejszeniem lub ustąpieniem tych zaburzeń.

Uszkodzenie mechanizmów synchronizacji rytmów

wpływa także prawdopodobnie na wahania nastroju,

chociaż związek ten nie został dotąd dostatecznie

udokumentowany. Zamiany rytmów mogą być zwią-

zanie zwłaszcza z chorobą dwubiegunową o szybkich

cyklach ( rapid cycling ) . Próby terapeutycznego wpły-

wu na zaburzenia rytmów znane są od dawna, należą

do nich na przykład pozbawianie snu oraz terapia

światłem. Ostatnio poszukuje się metod farmakote-

rapii, których celem jest bezpośrednie korygowanie

zaburzonych rytmów okołodobowych. Przykładem

może być stabilny analog melatoniny — agomelaty-

na. Związek ten jest agonistą receptorów MT-1 oraz

kompetytywnym antagonistą receptorów serotoniner-

gicznych 5-HT-2c. Jego działanie receptorowe wykra-

cza zatem poza zakres działania melatoniny. Dotych-

czasowe próby kliniczne z tym lekiem wypadają na

ogół zachęcająco.

glukozy w strukturach układu limbicznego, zakręcie

obręczy i w korze przedczołowej, co dowodzi redukcji

funkcji tych struktur mózgu. Z kolei w innych struktu-

rach, takich jak ciało migdałowate, kora orbitalna czy

środkowa część wzgórza, stwierdzano nasilenie czyn-

ności neuronów. Wydaje się zatem, że w depresji wy-

stępuje aktywacja tych obszarów, które są związane

z przekazywaniem i integracją sygnałów o znaczeniu

emocjonalnym i stresogennym. Wykazano nawet, że

nasilenie funkcjonalnych parametrów (przepływ krwi,

metabolizm glukozy) jest dodatnio skorelowane z na-

sileniem klinicznych objawów choroby [32].

Należy zauważyć, że w chorobie Cushinga wysokie-

mu stężeniu kortyzolu we krwi, spowodowanemu gru-

czolakiem przysadki mózgowej, towarzyszą na ogół

wyraźne objawy depresji. W chorobie tej stwierdzano

również zmiany zanikowe w hipokampie i zmniejsze-

nie objętości tej struktury mózgu, wykazane za po-

mocą metod neuroobrazowania [31, 33]. Wiadomo

także, że wraz z poprawą stanu klinicznego, po uda-

nym zabiegu operacyjnym i zmniejszeniem hiperkor-

tyzolemii wynikającym z terapii, zwiększa się także

objętość hipokampów [31].

Mechanizm destrukcyjnego działania glikokortykoste-

roidów na niektóre grupy neuronów i na procesy neu-

rogenezy nie jest wystarczająco poznany. W grę może

wchodzić zarówno hamowanie transportu glukozy

do komórek, jak i nasilenie neurotransmisji glutama-

tergicznej. Kwas glutaminowy, działając na recepto-

ry typu jonotropowego, może (szczególnie gdy jego

uwalnianie jest długotrwale i silnie zwiększone) być

odpowiedzialny za uszkodzenie neuronów (zmiany

tzw. ekscytotoksyczne). Prawdopodobny jest także

wpływ stresu i glikokortykosteroidów na czynniki

neurotroficzne (neurotropowe, czynniki wzrostu neu-

ronów), takie jak czynnik pochodzenia mózgowego

(BDNF, brain derived neurotropic factor ). Czynniki

neurotroficzne hamują kaskadowe procesy prowa-

dzące do śmierci komórek, działając aktywująco na

kinazy aktywowane mitogenem (MAP, mitogen-ac-

tivated protein kinase ) i kinazę fosfatydyloinozytolu

(PI-3K, phosphotidylinositol-3-kinase ). Ochronne

działanie kinazy MAP wiąże się ze zwiększeniem eks-

presji neuroprotekcyjnego białka Bcl-2 hamującego

proces apoptozy [34].

Bardzo prawdopodobne jest, że zarówno objawy kli-

niczne, jak i zmiany morfologiczne mózgu spotykane

w zaburzeniach, którym towarzyszy hiperkortyzolemia

(depresja, zespół stresu pourazowego, choroba Cu-

shinga), wynikają z upośledzenia procesu neurogene-

zy. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że narażenie

zwierząt laboratoryjnych we wczesnym okresie życia

Stres, depresja a zmiany morfologiczne

i plastyczność układu nerwowego

W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się zmia-

nom morfologicznym w mózgu, związanym z działa-

niem czynników stresowych oraz nadmierną aktywacją

osi HPA.

W badaniach na gryzoniach laboratoryjnych wykaza-

no, że bodźce stresowe, szczególnie działające dłu-

gotrwale, wywołują atrofię komórek piramidowych

obszaru CA3 hipokampa i zmniejszają oporność na

inne czynniki uszkadzające (takie jak hipoglikemia czy

niedotlenienie). Stres wpływa również szkodliwie na

neurogenezę, która, jak ostatnio dowiedziono, ma

miejsce także w okresie dorosłym i występuje szcze-

gólnie w strefie subgranularnej w hipokampie, a tak-

że w obszarach kory asocjacyjnej [31]. Wszystkie wspo-

mniane wyżej zaburzenia mają wyraźny związek

z chronicznym pobudzeniem układu HPA, a w konse-

kwencji — nadmiernym oddziaływaniem glikokorty-

kosteroidów na układy neuronalne. Istnieją także uza-

sadnione podejrzenia, że podobna sytuacja występu-

je w depresji, w której pojawia się silna i długotrwała

aktywacja osi HPA.

Stosując pozytronową tomografię emisyjną (PET, posi-

tron emission tomography ), wielokrotnie wykazywano

zaburzenia przepływu mózgowego oraz metabolizmu

www.psychiatria.viamedica.pl

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: