Typy dziedziczenia: Dziedziczenie chromosomowe 4%, wielogenowe 90%, jednogenowe (Mendlowskie) 6%:
- autosomalne (dominujące, recesywne, kodominujące)
- sprzężone z płcią
Kryteria dziedziczenia autosomalnego dominującego:
- pionowy wzór rodowodu
- jednakowa częstość u obu płci
- choroba występuje u heterozygot (Aa)
- 50% ryzyko dziedziczenia zmutowanego genu
- wiek rodziców wpływa na mutacje
- zmienna ekspresja (zróżnicowanie objawów choroby, czasu i nasilenia)
- zmniejszona penetracja (wyraża się odsetkiem osób mających zmutowany allel i kliniczne objawy choroby; jeżeli częstość ekspresji fenotypowej danego genu jest mniejsza od 100%, to mówi się o zmniejszonej penetracji genu; w poszczególnych chorobach może być obliczona: liczba wszystkich osób z objawami choroby
liczba osób z allelem danej choroby
- mozaikowość germinalna (obecność zmutowanych genów tylko w części komórek gonad u 1 z rodziców; efektem tego może być urodzenie się kolejnych chorych dzieci z małżeństwa klinicznie zdrowych osób)
HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA (Familial Hypercholesterolemy = FH)
- charakteryzuje się podwyższonym poziomem w surowicy krwi CH związanego z HDL (HDL-CH)
- częstość występowania: postać heterozygotyczna 1:500
postać homozygotyczna 1:1mln (w większości populacji)
- CH → wątroba → VLDL → komórki docelowe → LDL (apoB → receptor LDL) do komórek; gdy nie ma CH w komórkach, to endogenna synteza!
norma 150-250 75-175
heterozygota 250-400 200-400
homozygota > 500 > 45
Patogeneza
mutacja genu LDL-R mutacje genu ApoB-100
↓ ↓
defekt receptora LDL defekt apolipoproteiny B-100
zaburzenie wnikania LDL-CH do wnętrza komórek
FH FH-FDP (rodzinny defekt apolipoproteiny)
- receptor LDL
o glikoproteina występująca na powierzchni komórek, składa się z 839 aminokwasów
o dojrzały receptor składa się z 5 podjednostek: domena wiążąca ligand, domena homologiczna z EGF, domena trzecia, domena czwarta, domena położona wewnątrz cytoplazmy
- gen dla receptora LDL – LDL-R
o krótkie ramię chromosomu 19 (19p); obszar 45 tys. par zasad; podzielony na 18 egzonów i 17 intronów
- mutacje genu LDL-R:
o dotychczas stwierdzono ponad 200 mutacji
o większość to mutacje punktowe oraz niewielkie delecje i insercje
o są rozproszone we wszystkich egzonach, ale najwięcej → egzon 4 genu LDL-R
- ApoB-100:
o syntetyzowana w wątrobie
o masa cząsteczkowa ok. 550kD
o stanowi rdzeń lipoprotein o niskiej gęstości
o na jej powierzchni znajduje się miejsce wiążące dla LDL-R
o odpowiada za komórkowy katabolizm LDL
- gen: krótkie ramię chromosomu 2 (2p24-p23)
- mutacje:
o zaburzenia syntezy białek (hipobetalipoproteinemia)
o osłabienie zdolności wiążącej apoB100 z LDL-R (FH-FDP)
o 23 różne mutacje: tylko 2 odpowiadają za FH-FDP, pozostałe za hipobetalipoproteinemię: najczęstsza: mutacja punktowa ApoB-3500 Arg-Glu
- obraz kliniczny
o postać homozygotyczna
§ ciężki przebieg
§ powikłania: IHD, udary mózgu, zaawansowana miażdżyca naczyń obwodowych (rozpoznawane we wczesnym dzieciństwie)
§ obciążeni rzadko dożywają II dekady życia
o postać heterozygotyczna
§ przedwczesny rozwój miażdżycy związany z podniesionym poziomem CH (II-IV dekada)
§ złogi CH w ścięgnach (tendon xanthomas), tkance podskórnej, rogówce (corneal arcus)
- diagnoza FH:
o dane rodowodowo-kliniczne (homo)
o wyniki testów biochemicznych (homo)
o testy DNA (LDL-R i ApoB100) (hetero)
- leczenie:
o dieta
o aktywność ruchowa
o leczenie farmakologiczne:
§ statyny = inhibitory HMG-CoA: Simvastatyna, Pravastatyna (zahamowanie endogennej syntezy CH)
§ żywice jonowymienne: Cholerystamina (zahamowanie jelitowego wchłaniania CH z pokarmu i krążącego w puli wątrobowo-jelitowej; hamowanie zwrotnego wchłaniania kwasów żółciowych w jelitach)
o postać homozygotyczna:
§ inhibitor HMG-CoA
§ pozaustrojowa plazmofereza LDL → kilkutygodniowe wyrównanie poziomu CH
§ transplantacja wątroby
§ w przyszłości → terapia genowa (wprowadzenie do hepatocytów prawidłowego genu receptora LDL)
- postać dziecięca DAR
- postać dorosłych DAD o bardzo znacznej penetracji genu
- częstość 1:1000
- najczęstsza spośród dziedzicznych nefropatii
- IV spośród głównych przyczyn przewlekłej niewydolności nerek (7-15%)
- charakterystyka:
o zmiany torbielowate dotyczące zawsze obu nerek
o mogą występować torbiele wątroby, trzustki, śledziony, płuc
o 12% tętniaki tętnic podstawnych mózgu (USG)
o 50-80% nadciśnienie tętnicze
o pierwszy objaw zwykle IV-V dekada życia
- rokowanie:
o średni okres przeżycia od chwili wystąpienia wczesnych objawów niewydolności nerek = 10 lat
o czynniki przyspieszające rozwój niewydolności nerek:
§ nawracające zakażenia układu moczowego
§ źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze
o główna przyczyna zgonu = niewydolność nerek, pęknięcie tętniaka
- heterogenność genetyczna: (te same objawy a różne mutacje):
o 86% mutacje genu policystyny (PKD1) w chromosomie 16; drugie locus na chromosomie 4
- częstość 0,5:1000
- obraz kliniczny:
o hiperkinetyczne zaburzenia ruchu zależność między penetracją a wiekiem:
o postępujący zespół otępienny wiek penetracja
o zaburzenia psychiczne 30 lat 10%
o zaburzenia mowy 40 lat 30%
o charłactwo fizyczne 50 lat 60%
o w końcowych stadiach choroby – sztywność pozapiramidowa 70 lat 95%
- postać młodzieńcza (Westphala):
o ok. 3% (przed 15 r.ż.)
o od początku dominuje sztywność
o mogą pojawiać się napady padaczkowe
- Przebieg choroby postępujący, nieuchronnie prowadzi do śmierci
postać typowa – 15 lat
postać młodzieńcza – 10 lat
- badania dodatkowe: TK, MR
o znacznego stopnia zanik jądra ogoniastego z poszerzeniem układu komorowego + zanik kory
o zmiany neuropatologiczne pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych
o brak leczenia przyczynowego
o leczenie objawowe: - neuroleptyki (haloperidol, pimozyd): zmniejszenie objawów ruchowych bez
wpływu na postępujący zespół otepienny
- lewodopa lub antagoniści receptorów dopaminowych (leczenie stanów
terminalnych i postaci młodzieńczej)
- gen: 4p16,3 – zawiera polimorficzny trójnukleotyd CAG
błąd genetyczny polega na zwielokrotnieniu replikacji trójnukleotydu CAG:
- zdrowi: 10-29 powtórzeń (średnio 18)
- chorzy: 36-120 powtórzeń (średnio 40-55)
gdy mutacja przekazywana jest przez matkę, to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom
gdy mutacja przekazywana jest przez ojca, to WZROST liczby powtórzeń tej sekwencji
- częstość 3:1000
- penetracja genu 25-40% (niska)
- patogeneza: patologiczne kostnienie błędnika (głównie więzadła pierścieniowatego), unieruchomienie podstawy strzemiączka w okienku przedsionka
- objawy: postępujące upośledzenie słuchu, szumy uszne nasilające się po wysiłku fizycznym
- leczenie: operacyjne – jak najszybciej, gdy jedno ucho zajęte i zachowana funkcja ucha wewnętrznego; polega na protezie podstawy strzemiączka
kasiula264