RZS w XXI w.pdf

REUMATOLOGIA

Praca poglądowa/ Review paper

Spojrzenie na reumatoidalne zapalenie stawów w XXI wieku

View on rheumatoid arthritis in XXI century

Małgorzata Wisłowska

Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie

Problemy Lekarskie 2006; 45, 2: 43–45

Streszczenie

Abstract

Zaburzenie tolerancji immunologicznej powoduje powstanie

choroby autoimmunologicznej, jaką jest reumatoidalne zapalenie

stawów (RZS). Dokładna patogeneza RZS nie jest jeszcze w pełni

poznana, ale wiadomo już, że czynnikiem inicjującym jest

nieodpowiednia aktywacja układu immunologicznego. Następuje

ciąg wydarzeń angażujących liczne komórki układu immunolo-

gicznego oraz cytokiny aktywujące fibroblasty, chondrocyty

i osteoklasty i wpływających na produkcję metaloproteinaz

macierzy i innych cząsteczek powodujących destrukcję tkanek.

Ponieważ komórki T odgrywają główną rolę w patogenezie RZS,

terapie opierają się na ich inaktywacji lub zmianie ich funkcji.

Obecnie najbardziej skuteczną terapią RZS są blokery TNF- α

w połączeniu z metotreksatem. Mają one pewne ograniczenia

i dlatego poszukuje się innych terapii – przeciwko IL-6 i innym

cytokinom, a także molekułom znajdującym się na komórkach

B i T. Jedną z tych dróg jest blokowanie stymulacji komórek T

poprzez blokowanie kostymulującego sygnału CD28. Blokerami

cząstki CD28 są przeciwciała dla CD80 i CD86 lub CTLA-4.

Failure of immunologic self-tolerance leads to the development

of rheumatoid arthritis. Althougt the exact pathogenesis of

rheumatoid arthritis is not understood yet, it has been thought

that inappropriate activation of the immune system plays

a central part. The cascade of events is complex, involving

multiple cells of the immune system and cytokines wich promote

the activation of fibroblasts, chondrocytes and osteokclasts, and

the production of matrix metalloproteinases and other molecules

involved in the tissue destruction. Because T cells play a central

role in pathogenesis rheumatoid arthritis therapies are based

through their inactivation or by changing their function. Now the

most effectivness therapies are these using TNF- α blokers in

combination with methotrexate, but they have limitations and

therefore the search for futher targets is warranted as against

IL-6 and other cytokines and molecules expressed on B-cells and

T-cells. One way of blocking the stimulation T-cells is blocking the

co-stimulation molecules CD28. CD28 blockers are monoclonal

antibodies to CD80 and CD86 or CTLA-4 constructs.

Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, komórki T,

TNF- α , CTLA-4

Key words: rheumatoid arthritis, T-cells, TNF- α , CTLA-4

Układ immunologiczny w trakcie ewolucji rozwinął zdol-

ność do rozpoznawania i skutecznego eliminowania wni-

kających patogenów bez uszkadzania własnych struktur.

Komórki w grasicy prezentujące antygen ( antigen presen-

ting cells , APC) zapewniają tolerancję własnych tkanek. Prze-

twarzając i prezentując swoje peptydy w połączeniu z czą-

steczkami układu zgodności tkankowej ( major histocompa-

bility complex , MHC), promują tymocyty, które oczyszczają

organizm z komórek T, silnie reagujących z kompleksami

własnych peptydów z MHC. Również komórki T inaktywu-

ją regulatory i zapobiegają proliferacji komórek T, reagują-

cych z własnymi tkankami.

Zaburzenie tolerancji immunologicznej powoduje powsta-

nie choroby autoimmunologicznej, jaką jest RZS. Dokładna

patogeneza RZS nie jest jeszcze w pełni poznana, ale wia-

domo już, że czynnikiem dominującym jest nieodpowiednia

aktywacja układu immunologicznego. Następuje ciąg wyda-

rzeń angażujących liczne komórki układu immunologiczne-

go i cytokiny, które aktywują fibroblasty, chondrocyty i oste-

oklasty oraz wpływają na produkcję metaloproteinaz macie-

rzy i innych cząsteczek powodujących destrukcję tkanek [1].

Prezentacja własnego antygenu komórkom T inicjuje RZS.

Komórki prezentujące antygen, a w szczególności komórki

dendrytyczne, odgrywają główną rolę ze względu na aktyw-

ność w prezentacji antygenu i unikatową zdolność do akty-

wacji komórek T [2]. Komórki dendrytyczne są usytuowane

w strategicznych miejscach w tkankach, jak skóra, śluzów-

ka żołądka i jelit, gdzie potencjalna inwazja patogenów jest

duża i gdzie powstają autoantygeny, aby podtrzymywać to-

lerancję immunologiczną [3, 4]. Chociaż komórki dendry-

tyczne występują również w błonie maziowej w RZS, ich

udział w patogenezie choroby trudno ocenić [5, 6].

Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Małgorzata Wisłowska, Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MSWiA, ul. Wołoska 137,

02-507 Warszawa, faks: +48 22 845 14 68

Problemy Lekarskie 2006; 45, 2

REUMATOLOGIA

Komórki T z odpowiednimi antygenami powierzchnio-

wymi współdziałają z APC i ta interakcja powoduje wydzie-

lanie prozapalnych cytokin. Dotychczas nie wiadomo, czy

komórki T są aktywowane pierwotnie czy wtórnie po za-

działaniu autoantygenu.

Kluczową rolę komórek T potwierdzają następujące fakty:

1. Podatność na RZS jest znacząco większa u osobników z ha-

plotypem klasy II DR4 MHC, mającym motyw QKRAA lub QR-

RAA w hiperzmiennym regionie, nazywanym shared epitop ,

co sugeruje zasadniczą rolę prezentacji autoantygenowej [7].

2. Błona maziowa stawów u chorych na RZS zawiera dużą

liczbę aktywowanych komórek T CD4+ [8, 9].

3. Komórki T z błony maziowej chorych na RZS po transplan-

tacji mogą indukować chorobę reumatoidalną u myszy [10].

4. Komórki T są prawdopodobnie poliklonalne [11].

5. Usunięcie komórek T przez drenaż przewodu piersiowe-

go [12] albo ich modulacja lekami immunosupresyjnymi,

np. cyklosporyną, powoduje remisję choroby [13].

6. Aktywowane komórki T mogą regulować aktywację oste-

oklastów i w ten sposób destrukcję stawów [14].

Pomimo licznych badań, autoantygen(y) inicjujący pro-

ces chorobowy nie jest dotychczas zidentyfikowany. Ziden-

tyfikowano już wiele nowych autoantygenów, ale przeciw-

ciała dla nich nie są specyficzne tylko dla RZS, np. przeciw-

ciała dla IgG (czynnik reumatyczny RF – rheumatoid factor )

i struktur cytrulinowych [15].

Do aktywacji komórek T potrzebne są co najmniej 2 róż-

ne sygnały. Pierwszym jest specyficzna autoantygenowo in-

terakcja pomiędzy receptorem komórek T (TCR) i antyge-

nem prezentowanym w połączeniu z cząsteczką MHC na po-

wierzchni APC. Drugi sygnał może być dostarczony przez

inne cząsteczki połączone z błoną komórkową, które dzia-

łają na komórki T i wzmagają ich aktywację, podział, prze-

życie i wydzielanie cytokin. Te kostymulujące cząsteczki za-

licza się do 3 głównych grup: nadrodziny immunoglobulin,

nadrodziny receptora TNF i receptorów cytokin.

Kostymulujące cząsteczki nadrodziny immunoglobulin

mające ważny udział w odpowiedzi immunologicznej

z udziałem komórek T to CD28, ICOS i CD2.

Receptory cytokin, które mogą kontrolować wzrost i prze-

życie komórek T, to receptory interleukin: IL-2R, IL-7R, IL-15R,

IL-1R i IL-6R.

Sygnały przewodzone przez licznych członków rodziny

TNFR mogą wzmagać odpowiedź komórek T. Zalicza się

do nich: CD40, Ox40 (CD134), 4-1BB (CD137), CD27 i CD30

oraz HVEM [16, 17].

Jednym z najważniejszych kostymulujących receptorów

komórek T jest CD28. Znajduje się on na komórkach T, po-

siada 2 ligandy – B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) na komórkach

APC. Przerwanie interakcji CD28–B7 blokuje funkcje kosty-

mulujące i zapobiega aktywacji komórek T.

Przerwanie dwóch sygnałów na komórkach T prowadzi

do ich anergii [18, 19]. Anergiczne komórki nie proliferują

i nie produkują IL-2. Molekuły kostymulacyjne komórki T

występują w dużej ilości w tkankach reumatoidalnych, po-

wodując aktywację komórek T [20].

Komórki T posiadające antygen CTLA-4 (CD152) łączą się

z CD80 i CD86 znajdującymi się na APC [21]. Wydzielanie IL-2

jest stymulowane przez aktywację CD28 [1]. Antygen CTLA-

-4 obniża aktywność komórek T, redukując proliferację ko-

mórek T i produkcję cytokin [13]. Około 1/3 aminokwasowych

sekwencji CTLA-4 jest identyczna jak w CD28 i łączy się

z CD80 i CD86 na APC w tych samych miejscach, które łączą

CD28 [9], ale ze znacznie większym powinowactwem [2].

Brak CTLA-4 u myszy powoduje ich śmierć z powodu chorób

limfoproliferacyjnych w ciągu 4 tygodni od urodzenia [22].

Rola komórek B i immunoglobulin przez nie produkowa-

nych, włączając czynnik reumatoidalny, jest znana od dawna.

Czynniki reumatoidalne są przeciwciałami skierowanymi do czę-

ści Fc IgG. Ta część cząsteczki odgrywa główną rolę w wiąza-

niu komplementu i tworzeniu kompleksów immunologicznych.

Obecność w błonie maziowej kompleksów immunolo-

gicznych razem z obniżonym poziomem składników kom-

plementu przemawia za udziałem czynników reumatoidal-

nych w patogenezie RZS [23].

Liczne cytokiny odgrywają znaczącą rolę w patogenezie

RZS [24]. Błona maziowa we wczesnym RZS jest klasycznym

obrazem odpowiedzi Th1, promowanej przez cytokiny, takie

jak IL-2, interferon- γ , TNF- α i czynnik stymulujący kolonie

granulocytów-makrofagów.

Cytokiny otrzymywane głównie z makrofagów, np. z ty-

pu A synowiocytów (IL-1 β , TNF- α , IL-6), pośredniczą w de-

strukcji tkanek, charakterystycznej dla przewlekłego RZS.

Wszystkie te cytokiny aktywują osteoklasty i metaloprote-

inazy macierzy i w ten sposób pośredniczą w destrukcji ko-

ści i utracie chrząstki stawowej [25]. Kluczową rolę w różni-

cowaniu komórek B do plazmocytów wydzielających prze-

ciwciała odgrywa IL-6. Stężenie IL-6 koreluje pozytywnie ze

stężeniem czynnika reumatoidalnego.

Cytokina TNF- α odgrywa szczególnie znaczącą rolę w pro-

mowaniu zapalenia stawów w RZS [26]. Prozapalne efekty

TNF- α są wspomagane przez powierzchniowe molekuły ad-

hezyjne, które służą migracji komórek do zapalnych tkanek.

Cytokina TNF- α promuje wydzielanie innych cytokin prozapal-

nych, takich jak IL-1, IL-6 i IL-8 oraz metaloproteinaz macierzy,

które uszkadzają tkankę łączną, w tym chrząstkę.

Cytokiny TNF- α , IL-1 i IL-6 odgrywają rolę w destrukcji ko-

ści i częściowo są odpowiedzialne za okołostawową oste-

oporozę, tak charakterystyczną dla wczesnego RZS [24]. TNF

powoduje osteoklastogenezę, stymulując tworzenie oste-

oklastów przez indukcję drogi RANKL/RANK lub bezpośred-

nio bez indukcji RANKL [27, 28].

Kombinowana terapia przeciw TNF oraz PTH ( parathyroid

hormon ) i/lub osteoprotegeryna (OPG) jest sugerowana jako

najbardziej efektywna we wczesnym RZS [29].

Uszkodzenie stawów w RZS pojawia się wkrótce po

powstaniu choroby. Radiologiczne prospektywne badania cho-

rych we wczesnym RZS wykazały, że u ok. 75% nadżerki po-

wstają w ciągu pierwszych 2 lat choroby. U ok. 30% chorych

nadżerki występują już w czasie pierwszego badania [30].

Celem leczenia w RZS jest zapobieganie, hamowanie lub

odwrócenie uszkodzenia stawów, zapobieganie lub odwró-

cenie utraty funkcji i inwalidztwa, zmniejszanie bólu i sztyw-

ności stawów oraz spowodowanie remisji choroby. Liczne

badania potwierdzają potrzebę jak najwcześniejszego le-

czenia, jeżeli chce się osiągnąć ww. cele [31].

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są użyteczne

w kontrolowaniu objawów choroby, ale nieskuteczne w zapo-

bieganiu postępowi choroby i powstawaniu nadżerek kości.

Glikokortykosteroidy usuwają objawy patologiczne szybko

Problemy Lekarskie 2006; 45, 2

REUMATOLOGIA

i różnią się od NLPZ także tym, że hamują powstawanie nad-

żerek, ale ich długotrwałe stosowanie jest ograniczone licz-

nymi działaniami niepożądanymi. Obecnie zalecane jest le-

czenie lekami modyfikującymi chorobę, które powinny być za-

stosowane wcześnie, tzn. w ciągu 3 mies. od wystąpienia

objawów, łącznie z glikokortykosteroidami stosowanymi przez

kilka tygodni [31]. Chociaż leki modyfikujące chorobę są czę-

sto bardzo efektywne w kontrolowaniu choroby i spowalnia-

niu jej przebiegu, to jednak nie leczą jej. Również efekty ubocz-

ne oraz długoterminowa nieskuteczność często ograniczają

ich stosowanie. Z tych właśnie powodów rozpoczęto poszu-

kiwanie nowych terapii. Wśród nich poczesne miejsce zaj-

mują przeciwciała i antagoniści receptorów przeciwko TNF- α

i IL-1 [1]. Szczególnie wysoką skutecznością charakteryzują się

blokery TNF- α w połączeniu z metotreksatem – jest to obec-

nie najbardziej skuteczny sposób leczenia RZS [1], mający jed-

nak ograniczenia i dlatego poszukuje się innych metod tera-

pii, np. przeciwko IL-6 i innym cytokinom, a także molekułom

znajdującym się na komórkach B i T.

Reumatoidalne zapalenie stawów promują komórki T ty-

pu Th1, charakteryzujące się produkcją IL-2, INF- γ , więc spo-

wodowanie zmiany z typu Th1 do Th2, charakteryzującego

się produkcją przeciwzapalnych cytokin IL-4 i IL-5, może przy-

nieść korzyści kliniczne. Leki modyfikujące chorobę, m.in.

leflunomid, sulfasalazyna, metotreksat i cyklosporyna, mo-

dulują równowagę z Th1 w kierunku Th2 [1]. Glikokortyko-

steroidy promują cytokiny profilu Th2, prawdopodobnie

na drodze aktywacji monocytów [32].

Ponieważ komórki T odgrywają główną rolę w patogene-

zie RZS, terapie opierają się na ich inaktywacji lub zmianie

ich funkcji. Jedną z tych terapii jest blokowanie stymulacji ko-

mórek T poprzez blokowanie kostymulującego sygnału CD28.

Blokerami cząstki CD28 są przeciwciała dla CD80 i CD86 lub

CTLA-4. CTLA-4 blokuje interakcję pomiędzy CD28 na komór-

kach T i CD80 lub CD86 na powierzchni APC. Przeprowadzo-

ne badania sugerują, że blokada ta zmniejsza objawy choro-

by u pacjentów, którzy nie odpowiadają na inne terapie [33].

Wpływ na procesy aktywacji i/lub tworzenia autoreaktyw-

nych komórek T i na wydzielanie/aktywowanie prozapalnych

cytokin jest głównym mechanizmem immunopatologii RZS

i zahamowanie tych procesów może mieć zasadnicze znacze-

nie w leczeniu RZS. Obecnie jednak za mało jest poznana

patologia tej choroby, aby zastosować najlepszą terapię.

8. Weyand CM, Goronzy JJ. T-cell responses in rheumatoid arthritis:

systemic abnormalities-local disease. Curr Opin Rheumatol 1999;

11: 210-7.

9. Kremer JM, Westhovens R, Leon M i wsp. Treatment of rheumatoid

arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion pro-

tein CTLA4 Ig. N Engl J Med 2003; 349: 1907-15.

10. Mima T, Saeki Y, Ohshima S i wsp. Transfer of rheumatoid arthritis

into severe combined immunodeficient mice. The pathogenetic im-

plications of T cell populations oligoclonally expanding in the rheu-

matoid joints. J Clin Invest 1995; 96: 1746-58.

11. Friou GJ. Setting the scene: a historical and personal view of immu-

nologic diseases, autoimmunity and ANA. Clin Exp Rheumatol 1994;

12 (Suppl. 11): S23-5.

12. Vaughan JH, Fox RI, Abresch RJ i wsp. Thoracic duct drainage in rheu-

matoid arthritis. Clin Exp Immunol 1984; 58: 645-53.

13. Sany J. Immunological treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp

Rheumatol 1990; 8 (Suppl. 5): 81-8.

14. Kong YY, Feige U, Sarosi I i wsp. Activated T cells regulate bone loss

and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegrin

ligand. Nature 1999; 402: 304-9.

15. Goldbach-Mansky R, Lee J, McCoy A i wsp. Rheumatoid arthritis as-

sociated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset.

Arthritis Res 2000; 2: 236-43.

16. Croft M. Costimulation of T cells by OX40, 4-1BB and CD27. Cytoki-

ne Growth Factor Rev 2003; 14: 265-73.

17. Liu Y, Janeway CA Jr. Cells that present both specific ligand and costi-

mulatory activity are the most efficient inducers of clonal expansion

of normal CD4 T cells. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 3845-9.

18. Schwartz RH. T cell anergy. Ann Rev Immunol 2002; 20: 29-53.

19. Liossis SN, Sfikakis PP. Costimulation blockade in the treatment of

rheumatic diseases. Bio Drugs 2004; 18: 95-102.

20. Verwilghen J, Lovis R, De Boer M i wsp. Expression of functional B7

and CTLA4 on rheumatoid synovial T cells. J Immunol 1994; 153:

1378-85.

21. Karandikar NJ, Vanderlugt CL, Walunas TL i wsp. CTLA-4: a negative

regulator of autoimmune disease. J Exp Med 1996; 184: 783-8.

22. Tivol EA, Borriero F, Schweitzer AN i wsp. Loss of CTLA-4 leads to

massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruc-

tion, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immu-

nity 1995; 3: 541-7.

23. Winchester RJ, Agnello V, Kunkel HG. Gamma globulin complexes

in synovial fluids of patients with rheumatoid arthritis. Partial cha-

racterization and relationship to lowered complement levels. Clin

Exp Immunol 1970; 5: 689-706.

24. Smith JB, Haynes MK. Rheumatoid arthritis: a molecular understan-

ding. Ann Intern Med 2002; 136: 908-22.

25. O’Dell JR. Rheumatoia arthritis. W: Cecil Texbook of Medicine. Gold-

man L, Ausiello D (red.). WB Saunders, Philadelphia 2004: 1644-53.

26. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in

rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16.

27. Azuma Y, Kaji K, Katogi R i wsp. Tumor necrosis factor alpha indu-

ces differentiation and bone resorption by osteoclasts. J Biol Chem

2000; 275: 4858-64.

28. Kobayashi K, Takahashi N, Jimi E i wsp. Tumor necrosis factor alpha

stimulates osteoclast defferentiation by a mechanism independent

of the ODF/RANKL-RANK interaction. J Exp Med 2000; 191: 275-86.

29. Redlich K, Gortz B, Hayer S i wsp. Repair of local bone erosion and

reversal of systemic bone loss upon therapy with anti-tumor ne-

crosis factor in combination with osteoprotegerin or parathyroid

hormone in tumor necrosis factor-mediated arthritis. Am J Pathol

2004; 164: 543-55.

30. Plant MJ, Jones PW, Saklatvala J i wsp. Patterns of radiological pro-

gression in early rheumatoid arthritis: results of an 8 year prospec-

tive study. J Rheumatol 1998; 25: 417-26.

31. Smolen JS, Sokka T, Pinkus T i wsp. A proposed treatment algorithm

for rheumatoid arthritis: aggressive therapy, methotrexate, and quan-

titative measures. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (Suppl. 31): S209-10.

32. Almawi WY, Melemedjian OK, Rieder MJ. An alternate mechanism

of glucocrticoid anti-proliferative effect: promotion of Th2 cytokine-

-secreting profile. Clin Transplant 1999; 13: 365-74.

33. Kremer JM, Westhovens R, Leon M i wsp. Treatment of rheumatoid

arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion prote-

in CTLA4 Ig. N Engl J Med 2003; 349: 1907-15.

Piśmiennictwo

1. Smolen JS, Steiner G. Therapeutic strategies for rheumatoid arthri-

tis. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473-88.

2. Banchereau J, Steinman RM. Dendric cells and the control of im-

munity. Nature 1998; 392: 245-52.

3. Banchereau J, Briere F, Caux C i wsp. Immunobiology of dendric cells.

Ann Rev Immunol 2000; 18: 767-811.

4. Scheinecker C, McHugh R, Shevach EM i wsp. Constitutive presen-

tation of a natural tissue autoantigen exclusively by dendric cells

in the draining lymph node. J Exp Med 2002; 196: 1079-90.

5. Thomas R, Davis LS, Lipsky PE. Rheumatoid synovium is enriched

in mature antigen-presenting dendritic cells. J Immunol 1994; 152:

2613-23.

6. Pettit AR, Thomas R. Dendritic cells: the driving force behind autoim-

munity in rheumatoid arthritis? Immunol Cell Biol 1999; 77: 420-7.

7. Winchester RJ, Gregersen PK. The molecular basis of susceptibility

to rheumatoid arthritis: the conformational equivalence hypothe-

sis. Springer Semin Immunopathol 1988; 10: 119-39.

Problemy Lekarskie 2006; 45, 2

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: