TERAPIE CELOWANE W ONKOLOGII.docx

TERAPIE CELOWANE  W ONKOLOGII

Czym są terapie celowane w onkologii?

Terapie celowane:  leki blokujące molekularne procesy swoiste dla nowotworów

Punkty działania leków celowanych

·         Naciekanie

·         Angiogeneza

·         Przekazywanie sygnału

·         Cykl komórkowy

·         Tworzenie przerzutów

·         Apoptoza

Cechy terapii  celowanych

·         Większa wybiórczość w odniesieniu do komórek nowotworu, zatem mniejsza  (lub inna ) toksyczność

·         Na ogół niewielka aktywność w monoterapii zaawansowanych nowotworów

·         Oczekiwana korzyść w leczeniu skojarzonym i profilaktyce

Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

·         Rzadki rodzaj mięsaka

ü       0,2% nowotworów przewodu pokarmowego

ü       Podobna częstość u mężczyzn i  kobiet

·         Typowy wiek: 50 – 70 lat

·         Niedawno opisany jako odrębna jednostka histokliniczna

Mutacje genu c-kit w mięsaku przewodu pokarmowego (GIST)

ligand

część zewnątrzbłonowa

część  wewnątrzbłonowa

Biologiczne uzasadnienie leczenia imatinibem w GIST

ü       Kinaza tyrozynowa c-Kit jest obecna w 95% guzów GIST

ü       Aktywność kinazy tyrozynowej c –Kit jest niezbędna dla wzrostu i przeżycia komórek GIST

ü       Imatinib jest swoistym inhibitorem tyrozynazy c- Kit i blokuje sygnał przekazywany przez ten receptor

Działanie imatynibu w mięsaku przewodu pokarmowego (GIST)

·         Wybiórczo hamuje kinazy:

ü       Bcr-Abl

ü       PDGF-R

ü       c-Kit

·         Po raz pierwszy zastosowany w przewlekłej białaczce szpikowej z mutacją chromosomu Philadelphia

Imatynib à zahamowane białko à zahamowanie przekazywania sygnału w szlakach wewnątrzkomórkowych à zahamowanie przekazywania sygnału do jądra

Rodzina receptorów HER

Przekazywanie sygnału:

·         Przeżycie

·         Proliferacja

·         Ruchomość

·         Naciekanie

Struktura receptora Erbβ i jego aktywacja

Receptor może być hamowany przez

1.       przeciwciało monoklonalne

2.       małocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej

Ekspresja i amplifikacja genu HER2

·         Ekspresja białka 3+

·         Amplifikacja, > 10 kopii genu

Transtuzumab (herceptyna) à humanizowane przeciwciało anty-HER2

·         Wiąże się z białkiem HER2

·         Wysokie powinowactwo i czułość

·         95% ludzkie, 5% mysie

ü       Zmniejsza ryzyko immunogenności

ü       Zwiększa możliwość pobudzenia efektorowych mechanizmów immunologicznych

Transtuzumab vs Lapatynib

Znaczenie EGFR w karcynogenezie >> kosmiczny schemat?

Działanie szlaku EGFR

Ligand

EGFR

EGFR-TK

EGFR-TK inhibitor

zablokowane:

proliferacja, naciekanie, angiogeneza, przerzuty odległe, hamowanie apoptozy

Korzystne czynniki predykcyjne dla inhibitorów kinazy tyrozynowej