PARKINSKON
Leki cholinolityczne:
M-cholinolityki – blokujące rec. muskarynowe. Obecnie są stosowane syntetyki o słabszym od atropiny działaniu obwodowym atropinowym – mniej działań niepożądanych.
Działania niepożądane: atropinowe (suchość w ustach, suchość skóry, rozszerzenie źrenic, zab. akomodacji, częstoskurcz, zaparcia). Ośrodkowe: pobudzenie, splątanie, zab. orientacji, świadomości i pamięci, majaczenie. Podwyższenie temp, zawroty głowy.
Leki te mają również działanie p/histaminowe i słabe miejscowo znieczulające:
Benzotropina, triheksyfenidyj, cykrymina, procyklidyna, biperiden, dietazyna
Profenamina – cholinolitycznie i słabo p/histaminowo
Etopropazyna – jw., adrenolitycznie
Metiksen – sielnie cholino litycznie
Lewodopa:
Prekursor dopaminy, przekształcany w nią pod wpływem dekarboksylazy DOPA. Po jej podaniu zwiększa się stęż dopaminy w mózgu, przy czyn stęż NA wzrasta znacznie mniej. Do OUN przenika tylko ok. 1% podanego leku, gdyż lewodopa ulega dekarboksylacji w tkankach obwodowych. Dużo dekarboksylazy znajduje się w ścianach naczyń włosowatych mózgu stanowiąc naturalną barierę enzymatyczną ograniczającą przenikanie aminokwasów aromatycznych do mózgu. Lewodopa podana doustnie lub pozajelitowo gromadzi się w neuronach noradrenergicznych, dopaminergicznych, pewna ilość może również wnikać do serotoninergicznych wypierające nagromadzoną tam 5-HT. Lecznicze działanie lewodopy zależy od uzupełnienia niedoboru endogennej dopaminy i nasilenia aktywności neuronów katecholaminergicznych. Drugim elementem mechanizmu działania jest nadwrażliwość receptorów dopaminergicznych na dopaminę powstała w skutek „odnerwienia” receptorowego – zmiany zwyrodnieniowe szlaku nigrostriatalnego i obniżony poziom dopaminy w prążkowiu. Jest to przyczyną początkowo silnej reakcji na lewodopę.
Znosi sztywność i zw. napięcie mięśniowe, słabo jednak wpływając na drżenie.
Działanie niepożądane: silne, dlatego bez inhibitora dekarboksylazy obecnie się nie stosuje.
Objawy ośrodkowe: zwiększenie aktywacji ruchowej, bezsenność, podniecenie, dyskinezy, ruchy przymusowe, często o charakterze pląsawiczym. Rzadko zaburzenie nastroju i euforia. Może zaostrzać objawy psychotyczne dlatego niewskazana dla psycholi. Wymioty i nudności (pobudzenie neuronów dopaminergicznych strefy chemoreceptorowej w rdzeniu przedłużonym, leżącej poza barierą krew-mózg. Brak łaknienia – pobudzenie ośrodkowych rec. adrenergicznych.
Obwodowe:
- zmiany krążeniowe – wynikają z działania dopaminy i innych katecholamin powstałych z lewodopy. Pobudza rec.β prowadząc do pobudzenia czynności serca, zab. rytmu i rozszerzenia niektórych łożysk naczyniowych. Ortostatyczne spadki ciśnienia.
- pobudza również rec.α. – objawy krążeniowe częściowo pochodzenia ośrodkowego w skutek pobudzenia ośrodkowych rec. adrenergicznych.
- rozszerza naczynia nerkowe – zw. przesączania kłębuszkowego.
- pocenie się, brak łaknienia, zab. p.pok.
- zab. hormonalne po dłuższym podawaniu – pobudzenie neuronów w podwzgórzu regulujących uwalnianie czynników podwzgórzowych regulujących prace przysadki – zw. wydzielania GH, spadek wydzielania PRL.
Lewodopa z inhibitorami dekarboksylazy DOPA:
Zapobiega przekształceniu lewodopy do dopaminy w tkankach obwodowych czym zwiększa stęż. w mózgu. Blokuje barierę enzymatyczną – dekarboksylazę w naczyniach mózgowych. Zahamowanie dekarboksylazy zapobiega nieporzadanym działaniom pochodzenia obwodowego:
znosi działanie wymiotne, nasila działanie lecznicze (zmniejszenie dawki leku). Pozostaje działanie hipotensyjne, gdyż w dużej mierze jest pochodzenia ośrodkowego.
Madopar (benserazyd+lewodopa 1:4) Nakom, Sinemet (karbidopa+lewodopa 1:10)
Generalnie lewodopa jest lepsza w formach o przedłużonym uwalnianiu – mniej obj. niepożądanych i lepsza skuteczność kliniczna.
Leki działające na rec. dopaminergiczne:
Pobudzają neurony dopaminergiczne i powodują uwolnienie endogennej dopaminy.
Amantadyna – uwalnia endogenną dopaminę z neuronów dopaminergicznych. Działa podobnie do amfetaminy, słabiej jednak uwalnia NA.
Dz. niepożądane: podobne do lewodopy (pobudzenie psychoruchowe, bezsenność, zaostrzenie psychoz), nudności i wymioty, hamuje łaknienie. Ostrostatyczne spadki ciśnienia. Nie wykazuje lepszego efektu niż lewodopa
Nomifenzyna – lek p/depresyjny o wątpliwej skuteczności. Hamuje wychwyt zwrotny dopaminy przez neurony DA, również na NA, ale słabiej. Pomocniczo w Parkinsonie
Agoniści rec. dopaminergicznych:
W miare postępowania uszkodzenia neuronów dopaminergicznych leki uwalniające endogenną dopaminę tracą na skuteczności. Pewnien ograniczony skutek mogą przynieść bezpośredni agoniści. Działają głównie na D2.
Dz. niepożądane: obwodowe – spadek ciśnienia itp., i ośrodkowe – pobudzenie psychoruchowe, obj. psychotyczne.
Piribedil, pergolid, lizurid – bezpośrednio pobudza rec. dopaminergiczne. Pomocniczo w Parkinsonie
Bromokryptyna – Pobudza rec. dopaminergiczne D2. Stosowana w zaburzeniach hormonalnych z zaburzonym wydzielaniem PRL, akromegalii (hamuje wydzielanie GH, pomimo że normalnie dopamina i agoniści zwiększają wydzielanie GH). Parkinson.
Ropinirol – agonista rec. D2 i D3. Wczesne stadia Parkinsona
Pramipeksol, talipeksol – ago antagoniści o nieustalonej skuteczności.
Inhibitory monoaminooksydazy B:
MAO-B występuje głównie w mózgu, PLT, wątrobie, nerkach. Deaminuje DA, tyra minę, 3-metoksytyraminę. Jej aktywność nasila się z wiekiem co może być przyczyną parkinsonizmu. Zahamowanie aktywności MAO-B zwiększa stęż. DA w mózgu. W przeciwieństwie do nieselektywnych IMAO wywołują mniej obj. niepożądanych, szczególnie gwałtownych przełomów nadciśnieniowych po spożyciu niektórych pokarmów zawierających katecholaminy i indoloaminy. Lazabemid
Selegilina – poch. amfetaminy. Hamuje powstawanie pewnych toksyn endogennych, np. MPTP uszkadzających neurony dopaminergiczne nigrostriatalne w mózgu – stosowana też w parkinsonizmie.
Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy
COMT metabolizuje dopamine do 3-O-metylodopy. Występuje w mózgu i narządach obwodowych. Lewodopa podana z inhibitorem dekarboksylazy ulega na obwodzie w znacznym stopniu utlenieniu do 3-OMD – ma długi t0,5, kumuluje się w surowicy i utrudnia przenikanie lewodopy do mózgu konkurując o wychwyt przez neurony, co osłabia działanie lewodopy. Zahamowanie COMT zw. stęż lewodopy w mózgu i jej efektu. Entekapon, Nitekapon. Działają silnie obwodowo.
LEKI ANKSJOLITYCZNE:
Pochodne benzodiazepiny:
Mechanizm mają podobny, ale różnią się profilem działań psychotropowych.
-leki nasenne – triazolam, estazolam, midazolam (o krótkim czasie działania aby zminimalizować dz. niepożądane następnego dnia)
- p/drgawkowe – diazepam, klonazepam
- uspokajająco-p/drgawkowe – oksazepam, chlordiazepoksyd, temazepam
Ze względu na t0,5:
- o długim – flunitrazepam, nitrazepam, medazepam, flurazepam, kwazepam
- krótko i średnio – estazolam, lormetazepam, temazepam
- bardzo krótko – midazolam, triazolam, brotizolam
W przypadku zaburzeń snu związanych z odczuwaniem lęku dobre są długodziałające – zmniejszają niepokój, drażliwość i lęk też następnego dnia. Niebezpieczeństwo uzależnienia jest niewielkie (głównie przy jednoczesnym nadużywaniu innych psychotropów lub alkoholu), jednak benzodiazepiny są często nadużywane.
Mechanizm: GABA pobudza związany z rec. GABA-A kanał chlorkowy nasilając przechodzenie Cl- do wnętrza neuronów – hyperpolaryzacja błony. Jest to podstawowa droga hamowania aktywności neuronów w mózgu. Hamowanie aktywności neuronów w płacie skroniowym proadopodobnie odpowiada za działanie amnestyczne, p/lękowe i p/drgawkowe agonistów GABA-A, w rdzeniu kręgowym i móżdżku za działanie miorelaksacyjne, a w tworze siatkowatym pnia mózgu za działanie nasenne. Receptor GABA-A jest pentametrem, posiadającym allosteryczne miejsce wiązania benzodiazepin (receptor benzodiazepinowy, BDZ). Agoniści tych rec działają pośrednio przez nasilenie powinowactwa GABA do rec. GABA-A zwiększając częstotliwość otwarć kanału chlorkowego. Dlatego benzodiazepiny są stosunkowo bezpieczne, gdyż ich zdolność hamowania neuronów zalezy od łatwo wysycającej się aktywacji rec GABA-A przez GABA, w przeciwieństwie np. do barbituranów działających bezpośrednio, niezależnie od GABA.
Podział ze względu na powinowactwo do BDZ:
- pełni nieselektywni agoniści receptorowi – diazepam, triazolam
- częściowi nieselektywni agoniści receptorowi – bretazenil imidazenil
nie są w stanie wywołać pełnej gamy działań ośrodkowych związanych z pobudzeniem BDZ. Ich profil jest węższy, głównie anksjolityczny, pozbawiony np. wpływu miorelaksacyjnego, lub nasennego. Słabiej uzależniają.
- selektywni agoniści rec. ω1 mogące być częściowymi (alpidem) lub pełnymi agonistami (zolpidem, zalep on)
- antagoniści – flumazenil
Łatwo przenikają do mózgu i mleka osiągając stężenie równe w surowicy.
Triazolam, flurazepam, estazolam – bezsenność
midazolam – premedykacja, lęk bezsenność
klonazepam, diazepam – padaczka, lęk
alprazolam – depresja, lęk
oksazepam, temazepam, lorazepam – bezsenność, lęk
Działania niepożądane: objawy senności, zaburzenia koordynacji ruchowej, upośledzenie refleksu, ataksja, amnezja następcza (hamowanie rytmu theta w hipokampie). Szczególnie na starość. Hamują fazę REM snu. Spłycają głębsze fazy snu wolnofalowego, wydłużając całkowity czas snu. Po odstawieniu mogą wywoływać bezsenność z odbicia. Paradoksalne objawy agresywności i drażliwości, koszmary, a nawet objawy psychotyczne (silne, krótko działające, lipofilne). Uzależnienia psychiczne i w pewnym stopniu fizyczne, po dłuższym używaniu. Niebezpieczne interakcje z etanolem. Objawy abstynencyjne nie są niebezpieczne dla życia – obniżony nastrój, bezsenność, męczliwość, zab. p.pok, depersonalizacja. Objawy silniejsze po silnych i szybkodziałających.
Zolpiklon, – szybkie wchłanianie, krótki t0,5, szybka eliminacja – brak działania po przebudzeniu. Jednak też hamuje rytm theta w hipokampie i hamuje fazę REM. Ryzyko bezsenności z odbicia i zwiększenia gęstości fazy REM po zaprzestaniu stosowania – ryzyko obniżenia progu drgawkowego.
Zolpidem – bardziej wybiórczy, działa na rec. ω1, który ma dużą koncentrację w korze mózgu i móżdżku, a małą w hipokampie. Silnie nasennie i stosunkowo słabo pogarsza pamięć. Potęguje 3 i 4 fazę snu wolnofalowego. Słaba bezsenność z odbicia. Słaby potencjał uzależniający. Farmakokinetyka podobna.
Działania niepożądane: podobne jak po diazepamie – splątanie, somnambulizm, iluzje, zab. sprawności psychofizycznej, euforia.
Zalepon – szybko i krótko.
Agoniści receptorów serotoninergicznych 5-HT1A:
Buspiron – rec 5-HT1A występuje w neuronach serotoninergicznych jąder szwu pnia mózgu i postsynaptycznie na neuronach piramidowych i interneuronach w jądrach limbicznych mózgu. Ich pobudzenie prowadzi do zahamowania czynności bioelektrycznej (hyperpolaryzacja) odpowiednich neuronów, zmniejsza syntezę i uwalnianie serotoniny w mózgu. Działanie przeciwemocjonalne. Długie, nawet do 2tyg działanie p/lękowe (nie może być stosowany w napadach lęku). Nie działa p/psychotycznie, sedatywnie, ani nasennie. Nie uzależnia, brak objawów abstynencyjnych, brak interakcji z etanolem. Prawdopodobne działanie p/depresyjne. Lęki uogólnione. Bezpieczny ale o wąskim działaniu.
Ipsapiron, gepiron, flezinoksan
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI):
Stosowane w wielu postaciach zaburzeń nerwicowych, głównie w depresji, fobiach społecznych, lęku napadowym, zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych. Dobrze tolerowane, nie wywołują sedacji i upośledzenia sprawności psychofizycznej, uzależnienia, interakcji z etanolem.
Fluoksetyna, fluwoksamina, citalopram, tetralina, paroksetyna.
fluoksetyna i paroksetyna silnie blokują aktywność CYP 2D4, a fluwoksamina CYP 1A2. Fluoksetyna i jej metabolit norfluoksetyna mają długi t0,5, nawet do kilkunastu dni.
Mechanizm nie jest poznany. Przypuszcza się, że podobnie jak przy buspironie, na skutek przewlekłej stymulacji przez endogenną serotoninę autoreceptorów 5-HT1A dochodzi do ich densytyzacji i silniejszego odhamowania czynności serotoninergicznej w mózgu i zwiększenia stęż 5-HT w OUN. Duże stęż 5-HT w hipokampie i jądrach migdałowatych prowadzi do nasilonej stymulacji postsynaptycznych rec. 5-HT1A odpowiedzialnych za hamowanie neuronów piramidowych i interneuronów. Nasila się hamowanie czynności struktur związanych z przeżywaniem mocji.
Działania niepożądane: nie są niebezpieczne dla życia i mają charakter przejściowy. zab. p.pok, spadek libido, czasem sedacja, sennoś bezsenność, niepokój, dyskinezy. Niebezpiecznym powikłaniem jest zespół serotoninowy – w skutek stosowania SSRI jednocześnie z IMAO lub TLPD – zab. świadomości, napięcie mięśni, drgawki, hipertermia – zwiększenie serotoniny w OUN. Odstawienie może skutkować stosunkowo słabymi objawami abstynencyjnymi: oszołomienie, bóle głowy, nudności, dysforia, zab. koordynacji.
NEUROLEPTYKI:
- nasilenie wydzielania PRL w skutek zniesienia hamującego wpływu dopaminy na jej wydzielanie w przysadce. Zmniejszają wydzielanie GH i ACTH
- niektóre (chloropromazyna) poprawiają łaknienie, przede wszystkim w anorexia nervosa. Haloperidol i pimozyd w bliżej nie określony sposób też poprawiają łaknienie w tej chorobie.
- p/bólowe – poch. fenotiazyny potęgują działanie opioidów, niektóre (lewomeprazyna) wykazują własne działanie
- hipotermicznie – szczególnie poch. fenotiazyny – hipotermia na skutek zaburzenia ośrodków termoregulacji w podwzgórzu na skutek blokowania przekaźnictwa NA i DA.
- p/wymiotne – blokowanie rec. D2 w obszarze chemoreceptorowym. Hamują wymioty wywołane dopaminomimetykami
- drgawko twórcze – szczególnie poch. fenotiazyny obniżają próg drgawkowy – hamowanie przekaźnictwa katecholaminergicznego.
Zablokowanie rec. dopaminergicznych (szczególnie D2) w prążkowiu jest przyczyną polekowych objawów parkinsonowskich. Najsilniej poch. butyrofenonu...
karsic