Zwiotczacze.doc

Środki blokujące przewodnictwo nerwowo – mięśniowe

Lek. med. T. Krzyżanowska – Kula

                                                                  Lek. med. Izabella Grabowska

              Od roku 1942 a więc od czasu pierwszego  zastosowania  w praktyce kliniczej d – tubokuraryny przez Gryffith’a  środki blokujące przewodnictwo nerwowo – mięśniowe stały się podstawowym narzędziem pracy współczesnego anestezjologa. Pozwalają one na zapewnienie bezpieczeństwa i komfortu pacjentowi oraz optymalnych warunków pracy chirurga. Dobra znajomość elektrofizjologii, farmakokinetyki i farmakodynamiki  umożliwia racjonalny wybór najbardziej optymalnego środka blokującego przewodnictwo nerwowo - mięśniowe pod kątem czynników wpływających na decyzję o ich zastosowaniu do znieczulenia w aspekcie zabiegu chirurgicznego, techniki znieczulenia oraz czynników zależnych bezpośrednio od pacjenta. Klinicznie zwiotczenie mięśni można uzyskać poprzez bezpośredni depresyjny wpływ anestetyków ogólnych, zmniejszających stymulację ze strony górnych neuronów ruchowych. Dodatkowo przewodzenie aksonalne wzdłuż dróg ruchowych może zostać zablokowane na poziomie rdzenia kręgowego lub obwodowo poprzez zastosowanie środków znieczulenia miejscowego. Przewodnictwo nerwowo – mięśniowe blokują środki zwiotczające  a także inne czynniki wpływające na płytkę końcową, podczas gdy odpowiedź skurczową mięśnia obniżają  inne środki anestetyczne lub leki (dantrolen), które wywierają wpływ na sarkolemmę, a więc dystalnie w stosunku do złącza nerwowo –  mięśniowego

             Środki blokujące przewodnictwo nerwowo – mięśniowe (termin ten bardziej precyzyjnie określa ich mechanizm działania) wywierają efekt zwiotczający mięśnie poprzecznie prążkowane, działając zarówno na receptory presynaptyczne jak i postsynaptyczne płytki końcowej . Wywierają one także wpływ na receptory cholinergiczne zlokalizowane w obrębie innych narządów między innymi serca i autonomicznego układu nerwowego, co wiąże się z występowaniem niektórych objawów ubocznych. Dotyczy to szczególnie starej generacji ww. środków. Obecnie anestezjolog dysponuje nowymi środkami zwiotczającymi, których charakterystyka z jednej strony pozwala zastąpić sukcynylocholinę jako podstawowy środek do intubacji (szybki początek i szczyt działania  np. esmeronu) z drugiej strony wybrać dla pacjenta najbardziej dla niego optymalny środek zwiotczający (między  innymi różne drogi eliminacji z ustroju, brak efektu uwalniania histaminy, brak tendencji do kumulacji, wpływ na układ krążenia).  Dostępne obecnie środki zwiotczające  charakteryzuje różny klinicznie czas i siła działania . Pozwala to na dobór środka blokującego przewodnictwo nerwowo - mięśniowe również w zależności od rodzaju zabiegu operacyjnego i przewidywanego czasu trwania czasu.

Podstawy elektrofizjologiczne

                    Mięśnie poprzecznie prążkowane stanowią 40 % masy ciała człowieka. Każde włókno mięśniowe połączone jest z neuronem ruchowym, natomiast pojedyncze włókno nerwowe i jego odgałęzienia zaopatrują wiele włókien mięśniowych. Struktura ta pozwala na wyzwolenie stopniowej i skoordynowanej odpowiedzi skurczowej mięśnia.

Droga korowo –  mięśniowa

                     Ośrodki sterujące ruchami mięśni poprzecznie prążkowanych są zlokalizowane w korze ruchowej (zakręt przedśrodkowy  i  przednia część płacika okołośrodkowego), tam znajdują się ciała komórek pierwszego (górnego) neuronu.   Aksony tych komórek docierają do jąder początkowych (ruchowych) nerwów czaszkowych oraz rogów przednich rdzenia kręgowego. Tam położone są ciała komórek drugiego (dolnego) motoneuronu, których aksony wchodzą odpowiednio w skład nerwów czaszkowych lub rdzeniowych unerwiających właściwe  mięśnie . 

Synapsa nerwowo – mięśniowa

                     Bodziec z kory mózgowej  dociera  w postaci potencjału czynnościowego neuronu do mięśnia  za pośrednictwem zmielinizowanych, szybko przewodzących aksonów grupy A eferentnych włókien somatycznych. Na granicy pomiędzy włóknem nerwowym a mięśniowym  zlokalizowana jest płytka końcowa, w której potencjał czynnościowy nerwu jest przekazywany na błonę komórkową miocyta.

                  Złącze nerwowo – mięśniowe zbudowane jest z bieguna nerwowego i mięśniowego.  Biegun nerwowy utworzony jest przez obszar wyspecjalizowanej neurolemmy zw. błoną presynaptyczną i przyległy region  neuroplazmy, zawierający liczne mitochondria oraz pęcherzyki presynaptyczne wypełnione acetylocholiną.  Biegun mięśniowy  jest obszarem sarkolemmy, tworzącej liczne zagłębienia oraz sąsiadującej sarkoplazmy.  Fragment błony komórkowej miocyta sąsiadujący z neurolemmą nosi nazwę błony postsynaptycznej. W  błonie postsynaptycznej upakowane są cholinergiczne receptory nikotynowe.  Mięśniowy receptor nikotynowy zbudowany jest z 5 podjednostek ( a,a,b,g,d ) tworzących ściany kanału dla kationów. W połowie wysokości kanału znajduje się bramka, modulująca przepływ jonów w zależności od stanu czynnościowego receptora  .  Pomiędzy błoną presynaptyczną a postsynaptyczną   znajduje się szczelina synaptyczna. W  szczelinie synaptycznej obecna jest acetylocholinesteraza. Enzym ten jest uwalniany przez zakończenia nerwowe i komórki mięśniowe i katalizuje reakcję hydrolizy acetylocholiny, lecz nie bierze udziału w reakcjach hydrolizy alkilowych, czy aromatycznych pochodnych choliny. Acetylocholinesteraza występuje w formie asymetrycznej  lub globularnej. Forma asymetryczna przeważa w płytkach końcowych przepony.

Przewodzenie potencjału czynnościowego

               Własności łącza nerwowo – mięśniowego umożliwiają kontrolowane i wysoce specyficzne przenoszenie bodźca z neuronu do włókna mięśniowego i zapoczątkowanie kaskady zmian prowadzących do skurczu mięśnia.

                 Potencjał czynnościowy docierający  do błony presynaptycznej wyzwala zintegrowaną egzocytozę licznych pęcherzyków z acetylocholiną. Neuromediator uwalniany jest do przestrzeni synaptycznej w bezpośredniej bliskości fałdów błony postsynaptycznej i zgrupowanych na jej powierzchni receptorów cholinergicznych. W chwili przyłączenia do miejsc wiążących 2 cząsteczek acetylocholiny (wiązanie receptor – ligand)  zachodzi aktywacja receptora, otwarcie bramki,  gwałtowny napływ jonów sodowych  do komórki, depolaryzacja sarkolemmy i wygenerowanie potencjału czynnościowego miocyta. Potencjał czynnościowy rozprzestrzenia się dalej do wszystkich sarkomerów wzdłuż systemu T, dając sygnał sąsiadującym z nim pęcherzykom siateczki sarkoplazmatycznej  i zwiększając przepuszczalność błony dla jonów Ca++, które inicjują pojedynczy skurcz.  Regulacja cyklu skurczowo – rozkurczowego mięśni jest związana ze zmianą kompartmentalizacji  jonów wapniowych w komórce mięśniowej .

                 Do zamknięcia bramki receptora dochodzi  ponownie w momencie usunięcia ACh ze szczeliny synaptycznej. Acetylocholinesteraza katalizuje reakcję hydrolizy acetylocholiny do octanu i choliny, która przenika przez neurolemmę, stając się substratem do syntezy kolejnej cząsteczki acetylocholiny. Stała obecność acetylocholiny związanej z receptorem  powoduje zjawisko desensytyzacji związane z ponownym zamknięciem bramki i zahamowaniem przepływu jonów sodowych. Do odwrażliwienia receptora dochodzi stosunkowo szybko, bo po ok. 50 – 100 ms (czas otwarcia kanału  10 ms).

Mechanizm skurczu

                        Podczas skurczu białkowy aparat kurczliwy miocyta współdziała z wysokoenergetycznym związkiem ATP. Proces ten wiąże się z uwalnianiem energii chemicznej i przetwarzaniem jej na energię mechaniczną skurczu.

                     Mechanizm skurczu wyjaśnia teoria ślizgowa.  Skurczowi mięśni poprzecznie prążkowanych towarzyszy przesuwanie się filamentów cienkich,  zbudowanych z F – aktyny względem filamentów grubych utworzonych przez miozynę, wykazującą w obecności jonów Ca++ własności ATP – azy . Zachodzi naprzemienne tworzenie kompleksów aktynomiozyny i ich dysocjacja oraz hydroliza ATP. Kompleks aktynomiozyny również wykazuje aktywność ATP – azy,  jednak jej funkcja w obecności jonów magnezowych jest znacznie upośledzona. Proces skurczu mięśnia uzależniony jest więc od obecności jonów wapniowych i magnezowych oraz  od prawidłowego stężenia ATP w sarkoplaźmie.

Czynniki wpływające na przewodnictwo  nerwowo – mięśniowe

Zaburzenia gospodarki wodno – elektrolitowej :

Hipokaliemia :

·         niedobory Mg++

·         niedostateczne wyrównywanie utraty jonów H2

·         utrata treści z górnego odcinka przewodu pokarmowego ( wymioty, odsysanie treści żołądkowej )

·         terapia diuretykami, kortykosteroidami

Hipermagnezemia :

·         terapia magnezem ( rzucawka, zaburzenia rytmu , padaczka, astma oskrzelowa)

·         niewydolność nerek

Hipokalcemia :

·         OZT

·         wstrząs septyczny

·         niedoczynność tarczycy

·         nrzerzuty nowotworowe

·         niedobory wit. C

·         ostra alkaloza oddechowa

·         masywne przetoczenia krwi

Hipofosfatemia

niedostateczna podaż :

·         zmniejszona podaż fosforanów

·         TPN oparte na roztworach glukozy

·         przewlekłe niedożywienie i głodzenie

·         ZUW

·         leczenie preparatami wiążącymi fosforany ( sole wapnia i glinu )

przesunięcie fosforanów do wnętrza komórki:

·         okres abstynencji  w przewlekłym alkoholizmie

·         alkaloza oddechowa

·         podaż hormonów ( insulina, glukagon, androgeny)

·         rozległe oparzenia

·         okres rekonwalescencji u chorych wyniszczonych ( odbudowa zapasów ATP )

zwiększona utrata :

·         choroby nerek

·         farmakoterapia : diuretyki pętlowe, mannitol, sterydy )

·         cukrzyca ( faza poliurii )

·         moczówka prosta

Zaburzenia równowagi  kwasowo – zasadowej :

·         kwasica oddechowa i metaboliczna

Antybiotyki  (nasilaja blokadę nerwowo – mięśniową)

·         aminoglikozydy

·         polimyksyny

·         tetracykilny

·         linkomycyny

Depolaryzujące środki blokujące przewodnictwo  nerwowo - mięśniowe

Charakterystyka depolaryzującej blokady mięśniowej

·     obniżenie amplitudy skurczu

·     brak zanikania przy stymulacji ciągłej (tężcowej)

·     jednakowe obniżanie amplitudy wszystkich skurczów po bodżcu poczwórnym

·     ( T4:T1> 0,7 )

·     brak potencjalizacji potężcowej

·     fascylulacje

·     antagonistyczne działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających

·     nasilanie działania przez leki antrycholinesterazowe

Antybiotyki powodujące przedłużenie bloku : ¨neomycyna,¨streptomycyna,¨gentamycyna,¨kanamycyna,¨kolistyna,  ¨polimyksyna

Sukcynylometonium      C h l o r s u k c y l i n a

Intubacja :     0,7  –  1 mg/kg mc    –  dorośli

                     1,5 mg /kg mc           –  po prekuraryzacji

                     2  – 3 mg/kg mc         –  noworodki i niemowlęta

                     1 –  2 mg/kg mc         –  małe dzieci

czas działania : 4 – 6 min

eliminacja :

                                    pseudocholinesteraza

sukcynylodicholina      ®      cholina  +  sukcynylomonocholina (b.szybko)

                pseudocholinesteraza , specyficzne enzymy wątrobowe

    sukcynylomonocholina   ®   cholina  +  bursztynian (powoli)

                       Chlorsukcynylocholina dyfunduje z obszaru płytki do płynu pozakomórkowego lub włókna  nerwowego i dlatego ustępuje jej działanie,  następnie jest ona metabolizowana .

mechanizm działania :

·         chlorsukcynylocholina wiąże się z receptorami postsynaptycznymi , presynaptycznymi i pozasynaptycznymi włókna mięśniowego        

·         chlorsukcynylocholina pobudza wszystkie cholinergiczne zwoje układu

       autonomicznego  muskarynowe  i nikotynowe

Blok II fazy

                 Infuzja chlorsukcynylocholiny w dużych dawkach u osobników z prawidłową postacią cholinesterazy lub prawidłowych dawkach u osobników z atypową postacią cholinesterazy poza wydłużeniem czasu działania  może wywołać blok II fazy zwany  także blokiem desensytyzującym .

              Dla odróżnienia od blokady fazy I lub blokady klasycznej blok II fazy charakteryzuje się nieciągłą odpowiedzią na stymulację tężcową lub sekwencję czterech bodźców („train of four”) podobnie jak potencjalizacją  potężcową w odpowiedzi na stymulację pojedynczym bodźcem . Blok II fazy może być antagonizowany przez inhibitory acetylocholinesterazy, co sugeruje  mechanizm podobny, lecz nie identyczny w stosunku do  kompetytywnej blokady niedepolaryzującej . Blokada podwójna oznacza jednoczesne występowanie blokady nerwowo - mięśniowej zarówno I jak i II fazy po podaniu chlorsukcynylocholiny  po tym jak wystąpi blok o charakterze niedepolaryzującym. Początek podwójnej blokady jest zauważany w codziennej praktyce jako moment wystąpienia tachyfilaksji podczas anestezji wziewnej (w przeciwieństwie do znieczulenia N2O/  opioid ) i infuzji chlorsukcynylocholiny  (oznacza to, że do podtrzymania tego samego stopnia zwiotczenia potrzebne jest zwiększenie częstości infuzji), odzwierciedla to mieszany agonistyczny [depolaryzujący] i antagonistyczny [niedepolaryzujący] efekt chlorsukcynylocholiny. Chlorsukcynylocholina powoduje, jak się przypuszcza ,zmiany konformacji receptora cholinergicznego , zaburzenie przepływu jonów przez kanały. Dochodzi do zaburzenia cyklu wiązania się, aktywacji i uwalniania chlorsukcynylocholiny z receptora. Blok II fazy może wynikać także ze zmniejszonej mobilizacji  i uwalniania acetylocholiny podczas przedłużonego podawania dużych dawek chlorsukcynylocholiny, przekraczających możliwości zakończenia nerwowego.               

                       Antagonizowanie tej postaci bloku przewodnictwa nerwowo – mięśniowego przez inhibitory acetylocholinesterazy jest nieprzewidywalne. 

Zastosowanie chlorsukcynylocholiny :

     W s k a z a n i a :

v     intubacja

v     błyskawiczna intubacja

v     nastawianie złamanych kości

v     krótkie zabiegi endoskopowe

v     kurcz krtani ( 20 mg )

...