choroby-genetyczne-czŁowieka-wywoŁane-makromutacjami.doc

CHOROBY GENETYCZNE CZŁOWIEKA WYWOŁANE MAKROMUTACJAMI

1. MUTACJE CHROMOSOMOWE

Prawidłowe współdziałanie genów zależy od obecności podwójnej liczby alleli w każdej komórce ciała (somatycznej). Niekiedy wskutek nieprawidłowego podziału lub nieprawidłowego rozmieszczenia chro­mosomów zamiast jednej pary alleli mogą wystąpić trzy lub jeden gen.

Istnieją dwie przyczyny takiej anomalii:

ð     W jednym przypadku w cza­sie podziału komórki nie dochodzi do rozejścia się dwóch siostrzanych chromosomów do przeciwległych biegunów komórki; u człowieka powstaną komórki — jedna z 47, a druga z 45 chromoso­mami (normalna komórka ma 46 chromosomów)

ð   Drugą przyczyną jest wolniejsze przemieszczanie się jednego z chromoso­mów do bieguna komórki niż pozostałych. W momencie podziału ko­mórki znajduje się on w jej środku - w miejscu podziału i zostaje wydalony z komórki; u człowieka powstaną wówczas komórki: jedna z 46, a druga z 45 chromosomami. Stany takie są przekazywane na następne pokolenie - są, więc dziedziczne.

Niekiedy mutacje nie dotyczą tylko jednego genu, ale polegają na zmianie budowy lub ilości chromosomów. Zwiększenie lub zmniejszenie ilości DNA we wszystkich jądrach komórkowych organizmu prawie zawsze wywiera znaczący wpływ na jego budowę i czynności życiowe. Takie mutacje nazywamy aberracjami (nieprawidłowościami) chromosomowymi. Występowanie aberracji chromosomowych można łatwo potwierdzić lub wykluczyć, badając dzielące się komórki. Dodanie kolchicyny do komórek dzielących się mitotycznie zatrzymuje te komórki w stadium metafazy i pozwala na obserwacje łatwych do analizy chromosomów metafazalnych. Wykrycie nieprawidłowości w budowie któregoś chromosomu lub np. obecności dodatkowego chromosomu w jądrze komórkowym potwierdza wystąpienie aberracji chromosomowych.

Do wykrywania tego typu mutacji służą badania prenatalne. Polegają one na pobraniu niewielkiej ilości płynu owodniowego z macicy, w której rozwija się badany płód. Płyn owodniowy zawsze zawiera pewną ilość złuszczonych komórek płodu, które można „zatrzymać” w stadium metafazy podziału mitotycznego i następnie zbadać pod względem ilości i jakości chromosomów.

Oprócz zmian w ilości chromosomów w komórce występują także zmiany w ich budowie, również powodujące choroby genetyczne. Do takich zmian należą:

ð     deficjencja (utrata fragmentu chromosomu),

Cytologia deficjencji:

Łatwość wykrycia deficjencji zależy w dużej mierze od tego, w jakim stopniu w odpowiednim normalnym chromosomie uwidoczniają się chromomery, węzły i inne punkty orientacyjne, których może brakować u jego partnera z aberracją. Duże deficjencje jest, naturalnie, znacznie łatwiej wykryć niż małe. W wy­kryciu deficjencji i ustaleniu jej wielkości pomaga cytologowi fakt, że chromosomy koniugujące wykazują silną tendencję do zajmowania ta­kiej pozycji, przy której homologiczne części dokładnie przystają do siebie. Wskutek tego w przypadku deficjencji w stanie heterozygotycznym, gdzie jeden z chromosomów homologicznych jest normalny, a drugi ma deficjencje nieterminalną, powstaje uwy­puklenie, tzn. niekoniugująca pętla stanowiąca część normalnego chromosomu, część homologiczną do brakującego odcinka chromosomu z deficjencją( rys. 7-3). Pętla niekoniugująca jest cechą charakterystyczną deficjencji heterozygotycznych, spotykanych zarówno w mejozie w komórkach znajdujących się w stadium synapsis, jak i w komórkach somatycznych, jeśli zachodzi w nich koniugacja chromosomów

Genetyczne następstwa deficjencji:

Jeśli w chromosomie brak jest jakiegoś odcinka, brak w nim również genów normalnie występujących w tym odcinku. Od fizjologicznego znaczenia procesów kontrolowanych przez te geny zależą konsekwencje tego faktu dla organizmu. Jeśli chromosom wykazuje deficjencję obejmującą znaczną liczbę loci genowych, wynikiem jest zwykle śmiertelność. Organizmy z deficjencją w sta­nie homozygotycznym mają jeszcze mniejsze prawdopodobieństwo prze­życia niż z deficjencją heterozygotyczną.

Jest to zjawisko zrozumiałe, ponieważ przy homozygotyczności organizm całkowicie traci możność wypełniania ważnych funkcji warunkowanych przez brakujące geny.

ð     duplikacja (występowanie dodatkowych fragmentów chromosomów)

Niekiedy aberracje polegają na występowaniu w jądrze substancji chromosowej dodatkowej w stosunku do normalnego zespołu chromosomów. Duplikacje bywają różne. Jedne polegają na „powtórzeniu" jakichś odcinków w chromosomie, w innych - dodatkowe fragmenty dołączone są do chromosomów niehomologicznych lub występują jako niezależne fragmenty.

Duplikacje są zjawiskiem interesującym między innymi, dlatego, że umożliwiają badanie efektów wielokrotnych dawek genów. W normal­nych warunkach dany allel może w jądrze występować pojedynczo lub dwukrotnie w jądrach biel­ma może on występować pojedynczo, dwukrotnie lub trzykrotnie. Przy duplikacji dany allel może występować w liczbie potrójnej lub wyż­szej. Dlatego też można wykorzystywać duplikacje przy badaniu efek­tów wywoływanych przez allele tego samego zespołu, występujące w różnych liczbach.

ð     translokacja (przeniesienie fragmentu chromosomu na inny chromosom)

Translokacją nazywa się ten rodzaj aberracji, który polega na przyłączeniu fragmentu chromosomu do chromosomu niehomologicznego. Chromosomy niehomologiczne mogą wymieniać między sobą fragmenty przy translokacji wzajemnej. Jeśli w dwóch nor­malnych chromosomach niehomologicznych kolejność odcinków oznaczo­no jako ABCDE i LMNO, to w wyniku translokacji wzajemnej mogą powstać typy aberracyjne ABCNO i LMDE. W translokacji wzajemnej mogą brać udział odcinki równej lub różnej wielkości.

Aczkolwiek sam proces powstawania translokacji nie został jeszcze dokładnie poznany, można jednak ogólnie stwierdzić, że w wyniku trans­lokacji chromosomy, które uległy pęknięciu, łączą się w nowy sposób tymi właśnie świeżo pękniętymi końcami. Jest rzeczą znaną, że gdy działa się na jądro promieniami Roentgena, które wywołują pękanie chromosomów, zwiększa się wtedy częstość translokacji.

Cytologia translokacji:

Cytologia translokacji jest obszerną, skompli­kowaną dziedziną. Translokacje wzajemne występują najczęściej i w układach genetycznych odgrywają naj­ważniejszą rolę. Przede wszystkim należy pamiętać, że istnieją trzy podstawowe typy chromosomów:

ï  typy wzorcowe, w których nie występują translokacje,

ï           typy z translokacjami w stanie homozygotycznym,

ï           typy z translokacjami w stanie heterozygotycznym.

Translokacje homozygotyczne mogą nie wykazywać żadnych rzuca­jących się w oczy właściwości cytologicznych. Koniugacja w mejozie jest regularna, a przekazywanie chromosomów do jąder następnego pokolenia może być równie proste, jak u typów wyjściowych bez translokacji. W przypadku translokacji homozygotycznych, jeśli translokowane od­cinki są mniej więcej tej samej wielkości, badania cytologiczne mogą nie ujawnić żadnych aberracji mimo wyników odpowiednich doświad­czeń genetycznych. Oczywiście, jeżeli translokacja obejmuje wyraźne punkty orientacyjne na chromosomie, zmiana we wzajemnym ich po­łożeniu ujawni jej istnienie.

Genetyka translokacji:

Nasuwa się oczywiście przypuszczenie, że translokacja musi zmieniać stosunki sprzężeń genów, znajdujących się w wymienionych odcinkach chromosomów. Dzieje się tak rzeczywiście. Innym efektem genetycznym translokacji jest semisterylność, zjawisko charakterystyczne dla wielu translokacji heterozygotycznych.

ð     inwersja (odwrócenie fragmentu chromosomu)

Założenie, że liniowy układ genów w chromosomach jest stały, stanowi podstawę nie tylko map chromosomowych, lecz również wielu naszych ogólnych koncepcji genetycznych. Prawdziwość tego założenia wielo­krotnie sprawdzano i - ogólnie biorąc - można je uważać za dowie­dzione. Niekiedy jednak z badań genetycznych wynika, że kolejność genów w danym odcinku chromosomu jest odwrotna w porównaniu z kolejnością ustaloną dla tej samej grupy roślin lub zwierząt. Jeśli więc na danym odcinku badanego chromosomu występują wyraźne punkty orientacyjne, można zaobserwować odwrócenie ich kolejności. Taki rodzaj aberracji, przy której pewien odcinek chromosomu wyka­zuje odwróconą kolejność w stosunku do całego chromosomu, nazywa się inwersją.

Podobnie jak w przypadku translokacji, organizmy mogą być homozygotyczne lub heterozygotyczne pod względem inwersji, albo też mogą być homozygotyczne w stosunku do wzorcowej kolejności poszczegól­nych odcinków chromosomu (rys. 7-13). Jako wzorcowy przyjmuje się taki układ w chromosomie, jaki powszechnie występuje w tym chro­mosomie u organizmów danej grupy. Homozygoty pod względem inwer­sji mogą się zachowywać całkowicie normalnie z punktu widzenia cyto­logii.

Jeśli jednak z biegiem czasu jakiś typ inwersyjny osiągnie prze­wagę liczebną w populacji, istnieją wtedy wszelkie podstawy do uznania go za typ wzorcowy.·

2

2. MUTACJE GENOMOWE

Dotyczą zmian liczby chromosomów:

-          związane z autosomami

-          związane z allosomami

Terminologia ploidalności:

Istnieją dwa rodzaje wyjątków od reguły, zgodnie, z którą jądra somatyczne zawierają po dwa z każdego typu chromosomów charakterystycznych dla danego gatunku, jądra zaś komórek rozrodczych - po jednym. Organizm może, więc zawierać odbiegającą od normy liczbę kompletnych zespo­łów chromosomów (jak w przypadku tetraploidalności) lub odbiegającą od normy liczbę chromosomów, stanowiących tylko część genomu (jak w przypadku trisomiczności). Wyróżnianie tych dwóch rodzajów zmien­ności jest do pewnego stopnia dowolne. Można też wszelkiego rodzaju zmienność liczby chromosomów uważać za następstwo duplikacji i deficjencji. Zmienność pod względem występowania lub braku części chro­mosomów lub całych chromosomów, albo też całych zespołów chromo­somów, wykazuje prawie nieprzerwaną ciągłość, jest, bowiem związana z dawką genów. Z tego punktu widzenia istnieje tyle różnych możliwo­ści powstania duplikacji i deficjencji, że zachodzi uzasadniona potrzeba wprowadzenia pewnego rodzaju roboczej klasyfikacji.

1. Aneuploidalność jest to termin ogólny dla określenia stanu, przy którym liczba chromosomów w jądrze nie jest całkowitą wielokrotnością ich podstawowej liczby w genomie lub genomach. Innymi słowy, rośliny lub zwierzęta aneuploidalne mają genomy niekompletne.

ï          Monosomikiem nazywa się organizm, w którego zespole diploidalnym brak jednego chromosomu. Trisomik ma dwa kompletne genomy oraz dodatkowo pojedynczy chromosom

ï          U tetrasomików jeden chromosom występuje w liczbie poczwórnej, pozostałe zaś chromoso­my - po dwa,

ï          W podwójnym trisomiku występują dwa dodatkowe chromosomy, które są jednak dodatkowymi powtórzeniami dwóch różnych przedstawicieli genomu,

ï          Inne istniejące typy organizmów aneuploidalnych określa się nazwami utworzonymi na tej samej zasadzie, co podane poprzednio.

2. Euploidalność jest to termin odnoszący się do przypad­ków, w których ogólna liczba chromosomów składa się z kompletnych genomów.

o        Najprostszy przedstawiciel euploidów - organizm monoploidalny ma tylko jeden genom w jądrze.

o        Triploid zawiera trzy genomy w jądrze,

o        Tetraploid — cztery,

o        Heksaploid — sześć,

o        Oktoploid — osiem itd.

Terminem poliploid często określa się organizmy, których jądra zawierają wielokrotności genomu, odpowia­dające trzem lub więcej zespołom chromosomów (innymi słowy — triploidy i poliploidy wyższe). Poliploidy dzieli się niekiedy na:

ð     autopoliploidy

ð     allopoliploidy.

Autopoliploidy zawierają wielokrotności genomów identycz­nych lub prawie identycznych. Podwojenie genomu normalnego gatunku diploidalnego daje początek organizmowi autopoliploidalnemu.

Allopoliploidy zawierają wielokrotności genomów niejedna­kowych. Jak się jednak później okaże, w poszczególnych przypadkach może być niekiedy trudno powziąć decyzję czy dany organizm poliploidalny należy nazwać auto-, czy allopoliploidem.

8