CHOROBA ALTZHEIMER’A
Odhamowanie popędów
Początkowo dobra kondycja fizyczna. Dopiero w późnej fazie zaburzenia mięśniowe.
Utrata neuronów cholinergicznych przegrody mózgu. One dają projekcje przede wszystkim do hipokampa, kory czołowej, ciemieniowej i potylicznej.
Choroba nasila się stopniowo (20 – 30% populacji po 60 roku życia). Choroby Altzheimera nie należy mylić z demencja typu naczyniowego. Do różnicowania używany jest test Celmera. TK nie pozwala na wykrycie przyczyny choroby, podobnie jak próba izotopowa glukozy, ponieważ są to testy niespecyficzne, z obrazem charakterystycznym w wielu chorobach.
Najlepiej używać testu na obecność płytek beta-amyloidowych wewnątrzkomórkowych. Wywierają one działanie toxyczne na neurony. Komórki wypełnione są splotami neurofibrylli (białko TAU zastępuje tubulinę), co prowadzi do stopniowej degradacji neuronów. Ale i ten test nie jest specyficzny dla ch. Altzheimera, gdyż podwyższony poziom beta-amyloidu występuje też w zespole Downa, sporadycznej angiopatii amyloidowej (w obrębie naczyń krwionośnych mózgu), parkinsonizmie wsypy Guan, HCHW A typu holenderskiego. Bada się również cystydynę, która również jest podwyższona w HCHW A, priony (też w chorobie Creutzwelda-Jackoba, śmiertelnej bezsenności, Kuru) oraz wszystkie białka płytek amyloidowych zarówno beta-amyloid jak białka nie amyloidowe. W teście ostatnim najważniejsze są białka układu dopełniacza, alfa-antychymotrypsyna, apo-E1, białko J, proteoglikany heparyny i midikina.
Źródłem beta-amyloidu jest białko prekursorowe beta-amyloidu. Największa produkcja tego białka zachodzi w neuronach, mniejsza w naczyniach mózgowych (tutaj to białko jest krótsze). Białko prekursorowe beta-amyloidu jest rozkładane przez enzymy transbłonowe:
· Alfa-sekretaza. Jest to jedynie aktywność alfa-sekretazy, gdyż nie znamy jej genu ani białka. Przecina prekursor w miejscu 15 – 17. Powstaje klucz szyfrowy, nieaktywny.
· Beta-sekretaza. Tu powstaje białko aktywne, z inhibitorem proteaz, które wiąże siarczany heparanu. Dodatkowo powstaje krótki lub długi fragment C-końcowy. Są one internalizowane do lizosomów i tam...
· ... gamma-sekretaza znowu odcina krótki lub długi fragment od C-końca. Krótki jest nie szkodliwy, długi tworzy płytki amyloidowe.
Co zapewnia nieszkodliwą proteolizę białka prekursorowego beta-amyloidu?
Odbywa się ona przez sumoilację. Białko to podłącza się pod C-końcowy fragment beta-amyloidu i aktywuje alfa-sekretazę, a obniża aktywność beta-sekretazy.
Innymi enzymami w tym procesie są:
· BACE – enzym rozkładające beta-amyloid. Jest to białko trans błonowe o aktywności proteaz.
· ASPZ
· AD1. Mutacja genu prekursorowego beta-amyloidu
· AD2. Późna, rodzinna, sporadyczna postać. Jest związana z genem apo E4
· AD3. Z presymiliną 1 (S182). To aktywator gamma-sekretazy
· AD4. Z presymiliną 2. To także aktywator gamma-sekretazy. Bardzo rzadko.
· Późne geny (30 – 40)
Nieprawidłowa proteoliza przez beta-sekretazę jest ułatwiana przez mutację w rodzinnym Altzheimerze (walina jest zamieniona na inny aminokwas).
Bardzo podatni są chorzy z zespołem Downa. Produkują oni zwiększoną ilość alfa-amyloidu i maja podwyższona proteolizę. Wtedy alfa-sekretaza nie nadąża i zaczyna działać beta-sekretaza. Stan psychiczny chorego pogarsza się w 4 dekadzie życia. Powstaje beta-amyloid:
Ten fragment
Powinien zostać
Ten fragment powinien
zostać odcięty – sprzyja powstawaniu
agregatów
Tworzy on kanały o wysokiej przepuszczalności wapnia do komórki. Napływają też proteazy i fosfolipazy. Następuje śmierć komórki. Beta-amloid aktywuje też kanały powodujące napływ wapnia do komórki, hamuje ATPazę wapniową wypompowującą wapń na zewnątrz. Dochodzi do uwolnienia kwasu arachidonowego, co wywołuje serię reakcji prowadzących do powstania stanu zapalnego. Wzrasta aktywność syntazy NO i zwiększa się produkcja neurotransmitera odpowiedzialnego za formowanie pamięci. Ale tu powstaje rodnik peroksyaminowy produkowany przez uszkodzony łańcuch oddechowy i niszczy neurony.
Stabilizuje podjednostki A i B tubuliny w aksonach. Wiąże się z nimi w stanie nieufosforylowanym.
Wapń aktywuje kinazy i następuje fosforylacja. TAU traci kontakt z tubuliną, następuje rozpad fibrylli i pojawiają się włókienka. Wtedy poziom TAU jest 5 –10 razy wyższy w PMR. Nie jest to jednak wskaźnik specyficzny. Pacjenci ze zmianami naczyniowymi w mózgu tez maja podwyższony poziom TAU. Chodzi oczywiście o TAU nieufosforylowane.
Białko TAU w PMR jest niespecyficzne i jest wskaźnikiem degeneracji. Dlatego lepiej jest oznaczać poziom TAU ufosforylowanego.
Jest ligandem dla receptorów LDL i IDL. W mózgu apo-E jest produkowane przez glej. Spełnia rolę w transporcie lipidów z gleju do neuronów. Apo-E ma wysokie powinowactwo do receptora apo-E. Transport lipidów u ludzi z choroba Altzheimera jest słabszy.
Najpopularniejszym fenotypem jest apo-E 3,3 (80%). W populacji chorych na chorobę Altzheimera nosicielstwo genu apo-E 4,4 jest częstsze.
W 80 roku życia wszyscy nosiciele genu apo-E 4,4 są chorzy. Pojawienie się objawów jest częstsze i szybsze o 8 –10 lat niż u nosicieli genu apo-E 3,3. To ma związek z hipercholesterolemią. Apo-E 4,4 wpływa na cięższy przebieg choroby. Aktywność transferazy ACh jest wyższa o 50 %. U ludzi z apo-E 3,3 jest oczywiście niższa.
Diagnostyka
· Oznaczanie w PMR lub we krwi beta-amyloidu. Beta-amyloid obniża się bo jest odkładany. Surowica bez zmian.
· Badania genetyczne.
Þ AD1. Poziom beta-amyloidu w surowicy wyższy. Rodzeństwo tych ludzi jeszcze jest bez objawów, ale ma już podwyższony poziom beta-amyloidu. Źródłem beta-amyloidu jest śródbłonek i płytki krwi.
Þ AD2. Poziom podwyższony tylko w OUN. Reszta bez zmian.
Þ AD3 i AD4. Tak jak w AD1
· Oznaczanie białek włókien nerwowych. Chodzi o włókienka mikrotubul. Poziom tych białek jest 4 razy wyższy niż u zdrowych. Ale w dużej ilości przypadków chorych na chorobę Altzheimera poziom jest normalny. Takie testy służą tylko do potwierdzenia, a nie do diagnostyki.
· Poziom transkryptolazy fibroblastów z cyklu peptozomonofosforanowego. Jest wyższy u chorych z chorobą Altzheimera. Spaczona jest aktywność proteolityczna i powstaje beta-amyloid zamiast alfa-amyloidu.
· Większa expresja białka apoptotycznego. To można stwierdzić jedynie pośmiertnie.
· śmierci neuronów cholinergicznych można się przekonać oznaczając poziom ACh w PMR. Jest on 4 – 5 razy niższy u chorych. Poziom choliny jest podobny jak u zdrowych. (BUERLECYTYNA z reklamy to syf!!! Jest ona źródłem choliny, co nic nie daje bo podwyższona jest aktywność cholineterazy, a nie obniżony poziom substratu, czyli choliny. Tak więc gadanie, że buerlecytyna zapobiega powstawaniu choroby Altzheimera to totalna bzdura!)
· Podwyższony poziom NH3w osoczu. Poziom jednego z enzymów odpowiedzialnych za metabolizm nukleotydów – deaminazy AMP jest podwyższony w móżdżku i w korze mózgu w chorobie Altzheimera.
· Ekscytotoxyny mech. Epizody niedotlenienia wywołują wzrost produkcji wolnych rodników i zwiększają wydzielanie glutaminianu. On przez receptory jonotropowe podnosi poziom wapnia w komórce. To powoduje wzrost aktywacji syntazy NO i podnosi się poziom NO. NO rozszerza naczynia mózgowe i działa cytotoksycznie przez nagromadzenie rodników peroksyazotynowych. Końcowymi produktami są azotyny i azotany. Chciano blokować kanały jonotropowe, ale poziom azotynów i azotanów opadał w chorobach naczyniowych mózgu, a nie w chorobie Altzheimera.
Terapia
· Objawowo – inhibitory cholinesterazy. Jest to leczenie objawowe. Inhibitorami cholinesterazy są:
Þ fizostygmina
Þ pochodne fizostygminy
· Agoniści cholinergiczni. Stymulują receptory ACh. To na przykład TACRINA, która ma właściwości inhibitora cholinesterazy i aktywność receptora M1 i M2.
· Dostarczyciele choliny (prekursory ACh) – kiepski skutek
· Acetylowana karnityna. Dostarcza resztę acetylową.
· Polepszenie akumulacji ACh w pęcherzykach presynaptycznych.
· Czynnik wzrostu neuronów. Regeneruje uszkodzone neurony, ale ma M=20 000 i jest peptydem, więc przez barierę krew-mózg nie przejdzie, a podanie domózgowe jest bardzo trudne technicznie, zbyt inwazyjne i przez to bardzo niebezpieczne dla pacjenta.
· Galanina. Obniża aktywność układu cholinergicznego.
· Grupa D. Przeciwciała przeciw amyloidowi beta. Podaje się zmodyfikowany beta-amyloid aby wytworzyły się przeciwciała, albo gotowe przeciwciała, takie, aby mogły przejść przez barierę krew-mózg.
· Interferencja w procesie proteolizy: inhibitory beta- i gamma-nexyny.
· Leczenia estrogenami. 20% spadku częstości zachorowań na chorobę Altzheimera u osób starszych. Objawowo poprawiają się funkcje poznawcze. Pacjent cofa się do stanu sprzed 0,5 roku, ale potem choroba Altzheimera dalej postępuje.
· Aktywność umysłowa – im wyższa, tym niższa zapadalność na chorobę Altzheimera. Wzrasta aktywność kinazy C, a spada aktywność fosfatazy aktywującej receptor M1 ® spadek beta-amyloidu.
· Nie wolno podawać jodopsyny czy kofeiny, bo rośnie poziom beta-amyloidu.
NUŻLIWOŚĆ MIĘŚNIOWA PSEUDOPORAŹNA
Chore płytki nerwowo - mięśniowe.
Przeciwciała niszczą receptory N powodując spłaszczenie i rozszerzenie zagłębień postsynaptycznych i spadek ilości receptorów N.
Objawy: Pacjent szybko się męczy. Objawy oczne: opadanie powiek. Niebezpieczne jest porażenie mięśni krtani, przełyku i mięśni oddechowych ® pacjent się dusi.
Receptory N ACh zbudowane są z 5 podjednostek. ACh wiązana jest do podjednostki alfa. To powoduje otwarcie kanału i napłynięcie do komórki jonów sodu i wapnia. Przeciwciała w nużliwości mięśniowej działają dwojako: blokują lub niszczą ten kompleks.
Nie ma korelacji między poziomem przeciwciał a stopniem nasilenia choroby. Ilość epitopów jest bardzo duża i jeżeli one wiążą się z podjednostkami alfa powodują bardzo ciężkie, nasilone objawy. Jeżeli wiążą się z podjednostkami beta – słabe objawy. Dlatego oznacza się miano przeciwciał. Poziom immunoglobulin dla chorych jest 100 razy większy. Test ten ma dużą siłę diagnostyczną.
Postaci choroby
· Lekka – mm. gałkoruchowe.
· Średnia – mm. gałkoruchowe + objawy opuszkowe
· Ciężka – mm. gałkoruchowe + objawy opuszkowe + brak reakcji na leczenie objawowe (leki immunosupresyjne).
· 2C – ciężkie objawy opuszkowe.
Monitorowanie immunoglobulin
Pomaga rozpoznać siłę choroby
· 0,25 – 0,4 nmola/l – niespecyficzne poziom immunoglobulin
· > 0,4 nmola/l – specyficzne
· Jeżeli pacjent reaguje dobrze na leczenie, to obniżamy mu immunoglobuliny.
· Jeżeli pacjent reaguje źle na leczenie, immunoglobuliny stabilizujemy lub podwyższamy.
Niedobór witaminy B1 – kofaktor DHP.
Jeden enzym komplexu jest zależny od witaminy B1. Jej niedobór najczęściej występuje u alkoholików. Kończy się to demencją Korsakowa (zaburzenia funkcji poznawczych), lub encefalopatią Wernickego (afazje ruchowe).
Wrodzone, rzadkie niedobory DHP dotyczą różnych elementów kompleksu DHP.
Objawy to kwasica, a klinicznie zaburzenia w rozwoju umysłowym i fizycznym. W lekkich przypadkach występuje ataxia Fredreicha.
Poziom białka całkowitego
Albuminy surowicy krwi
Są w większości przypadków oznaczane razem.
Albumina jest głównym białkiem syntetyzowanym w wątrobie i odzwierciedla sprawność wątroby. Jest wypadkową syntez i utraty. Frakcja globulin odzwierciedla pozom przeciwciał (ok. 20%). Ważny jest stosunek albuminy do globulin. To jest białko całkowite.
>>OB – zależy od stanu białek osocza
>>Białko całkowite w moczu – zależy od filtracji kłębkowej i resorpcji zwrotnej
>>Oznaczanie białka całkowitego – mała czułość, dlatego oznacza się mikroalbuminurię.
>>Elektroforeza – identyfikuje około 10 podstawowych białek o największym stężeniu w surowicy.
Stężenie białka całkowitego = 60 – 80 g/l
Stężenie albuminy = 50 g/l
U zdrowego człowieka nie ma zmian w poziomie białka całkowitego. Są wahania przy zmianach ciśnienia hydrostatycznego. Woda przesuwa się do przestrzeni śródmiąższowej, a albuminy zostają w naczyniu.
Przy badaniu należy zestandaryzować warunki pobierania krwi. Na przykład zmęczenie powoduje wzrost wapnia, albumin, żelaza, TG, cholesterolu, hormonów tarczycy i białka całkowitego. Poziom białka różni się do 1 g/l w stosunku do pacjenta ustandaryzowanego. Tak więc pacjent musi usiąść na 15 minut i odpocząć.
>> Degradacja białka: 3g/24h/kg masy ciała przy całkowitej ilości 15kg
>> Białka osocza (600g) – degradacja 25g
>> Osocze (3,5l): 70g * 3,5 » 250g. A jest 600g, więc reszta białka jest w przestrzeni międzykomórkowej.
...
levisss