LOSY LEKÓW W ORGANIZMIE
1. Mechanizm działania leków:
Farmakodynamika to nauka o mechanizmach i efektach działania leków, pod których wpływem następują określone zmiany czynności organizmu (komórek, tkanek).
Miejsce działania leku (punkt uchwytu działania) to określone strefy ciała (narządu czy komórki), na które działają leki, powodując charakterystyczne zmiany biochemiczne i czynnościowe.
Mechanizm działania to sposób, w jaki lek wywiera swoje działanie na układy organizmu. Dzielimy je na:
* fizykochemiczne nie jest poprzedzone łączeniem się z receptorami, a wynika z określonych właściwości związków np. lipofilności.
* chemiczne poprzez receptory. Jest zdeterminowane budową cząsteczki danego związku. Według teorii receptorowej działanie takich leków polega na tym, że łączą się one z wybiórczo reagującymi receptorami błonowymi i wewnątrzkomórkowymi (leki hormonalne). Lokalizacja tych receptorów może być taka sama, jak miejsca wiązania dla neuroprzekaźników, hormonów, ale również miejscem połączenia się leku mogą być kanały jonowe, enzymy i inne elementy komórkowe.
Receptory farmakologiczne:
Receptor to określone ukształtowanie cząsteczek biofazy, które swoiście wiążą cząsteczkę ligandu (związku egzogennego, wiążącego się z receptorem), prowadząc do powstania efektu farmakologicznego. Aby połączyć się receptorem, cząsteczka leku musi mieć określoną strukturę przestrzenną z odpowiednim rodzajem grup funkcjonalnych, znajdujących się na pozycjach dopasowanych do powierzchni receptorowych. Przy wiązaniu leku z receptorem występują wiązania: van der Waalsa, wodorowe, jonowe, kowalencyjne. Leki oddziałują na określone receptory dzięki dwóm podstawowym właściwościom:
* powinowactwa do receptora
* aktywności wewnętrznej, czyli zdolności leku do pobudzania receptorów, w wyniku czego zachodzą swoiste reakcje komórkowe, zaprogramowane przez receptor.
Agonista to lek cechujący się dużym powinowactwem i dużą aktywnością wewnętrzną, którego działanie jest porównywalne z efektem fizjologicznym, sterowanym przez dany receptor.
* pełny agonista - lek, który wywołuje maksymalny efekt, wiążąc się ze wszystkimi receptorami lub ich częścią.
* częściowy agonista - nie wywołuje maksymalnego efektu nawet w przypadku zajęcia wszystkich powierzchni receptorowych.
* EC 50 - to stężenie agonisty, wywierające 50% maksymalnego działania.
* IC 50 - to stężenie agonisty, wywierające 50% maksymalnego hamowania.
Antagonista to lek o dużym powinowactwie, ale małej aktywności wewnętrznej. Wiążąc się z receptorem, nie wywołuje efektu farmakologicznego, blokuje działanie naturalnych neuroprzekaźników.
Antagonizm kompetycyjny występuje w czasie gdy receptor jest zablokowany przez antagonistę i niemożliwe jest wyzwolenie przez agonistę efektu farmakologicznego. Zjawisko to dotyczy endogennych neuroprzekaźników i egzogennych ligandów o charakterze agonistów określonych receptorów.
Receptor:
* GABA-ergiczny - GABAA, GABAB
* benzodiazepinowy
* cholinergiczny - M1, M2, Nz, Nm, Noś
* adrenergiczny - a1, a2, b1, b2
* dopaminergiczny - D
* serotoninergiczny - 5-HT
* opioidowe - m, s, d, k
* histaminowy - H1, H2
* angiotensynowy
* kininowy
* estrogenowy
Receptory jonotropowe - błonowe, charakteryzują się szybką odpowiedzią układu efektorowego. W wyniku pobudzenia ich przez agonistę dochodzi do otworzenia porów w błonie komórkowej i następuje napływ jonów z przestrzeni międzykomórkowej do wnętrza komórki lub odwrotnie. Dochodzi do zmiany potencjału błonowego i powstawania postsynaptycznych potencjałów pobudzających lub hamujących:
* GABA-ergiczne
* benzodiazepinowe
* glicynowe
* nikotynowe
Receptory metabotropowe (R7G) - błonowe umożliwiające przeniesienie sygnału zewnątrzkomórkowego na wewnątrzkomórkowe białka G. Mają jeden łańcuch peptydowy, który 7 razy przechodzi przez błonę. Receptory te wiążą szereg ligandów o różnej strukturze (aminy, hormony). W wyniku wiązania ligandu z białkiem receptorowym, receptor ten zmienia swoją konformację umożliwiając przyłączenie się białek G (GDP). Białka te są wewnątrzbłonowe, uczestniczące w przekazywaniu sygnału zewnątrzkomórkowego z receptorów błonowych do białek efektorowych. Mechanizm ten jest złożony i obejmuje kolejne fazy aktywacji i dezaktywacji. Przyłączenie białka G do receptora podnosi jego powinowactwo do określonego liganda. Receptory te odgrywają zasadniczą rolę w przekaźnictwie nerwowym:
* cholinergiczne
* adrenergiczne
* dopaminowe
* serotoninowe
Receptory o aktywności enzymatycznej - to proste receptory przezbłonowe, przechodzące przez błonę jeden raz. Część wewnątrzkomórkowa wykazuje aktywność enzymatyczną, stymulowaną przez przyłączenie ligandu do części zewnątrzkomórkowej.
Receptory wewnątrzkomórkowe (cytoplazmatyczne) - to białka wewnątrzkomórkowe regulujące procesy transkrypcji genetycznej. Receptory te są zlokalizowane głównie w jądrze komórki i wiążą swoiście niektóre hormony.
2. Transport leków przez błony biologiczne:
Podstawowym czynnikiem, ograniczającym rozmieszczenie się cząsteczek leku w płynach ustrojowych, są błony komórkowe, tworzące pewne bariery dla transportu błonowego. Podstawowym rodzajem transportu błonowego jest dyfuzja bierna.
Dyfuzja bierna - transport cząsteczek leków rozpuszczonych w wodzie zależy od ich zdolności przekraczania warstwy lipidowej błony. Dlatego stopień lipofilności leków determinuje szybkość ich przenikania przez błony biologiczne. Większość leków ma charakter słabych kwasów lub zasad i występuje w postaci niezjonizowanej lub zjonizowanej.
* niezjonizowane cząsteczki leków są zazwyczaj rozpuszczalne w lipidach i łatwo przenikają przez błony biologiczne.
* cząsteczki zjonizowane z powodu niskiej rozpuszczalności w lipidach i znacznej wielkości (nie przechodzą przez kanaliki), przeważnie nie przenikają przez błony biologiczne na drodze dyfuzji biernej.
* szybkość dyfuzji biernej jest uwarunkowana gradientem stężeń leku po obu stronach błony. Transport przez kanaliki obejmuje tylko cząsteczki mniejsze niż cząsteczki przeważającej ilości leków. Szybkość dyfuzji biernej słabych kwasów i zasad jest uwarunkowana przede wszystkim stopniem ich zjonizowania, zależnym od pH roztworu. W związku z tym wielkością charakteryzującą zdolność tych związków do jonizacji jest pKa.
* pKa ujemny logarytm stałej jonizacji. Określa stopień jonizacji danego związku przy określonej wartości pH. Znając pKa leku można określić w jakim stopniu dany związek ulegnie jonizacji przy określonym pH, a tym samym, jaką będzie miał zdolność do dyfundowania przez błony biologiczne. Stopień jonizacji słabych kwasów wzrasta przy zwiększeniu się pH, natomiast zmniejsza się w przypadku słabych zasad. Kiedy lek jest rozpuszczany w roztworze o pH równym jego pKa, będzie się znajdował w 50% w formie zjonizowanej. Stopień jonizacji leku ma specjalne znaczenie dla procesu biernej dyfuzji wówczas, gdy pH środowiska po obu stronach błony biologicznej jest różne. W takich przypadkach dążenie do wyrównania stężeń obejmuje tylko postacie niezjonizowane leków. Słabe kwasy będą się gromadzić po stronie bardziej zasadowej, a zasady po bardziej kwaśnej.
Transport czynny - zachodzi w kierunku przeciwnym do gradientu stężeń i dla wyzwolenia takiego procesu niezbędna jest energia. W ten sposób szybko przenoszone są przez błony biologiczne duże, nierozpuszczalne w lipidach aminokwasy i pirymidyny. Szybkość takiego transportu zależy od komplementarności danego związku do systemu transportowego oraz od dostępności specjalnych przenośników tworzących odwracalny kompleks z substancją transportowaną. Niezależnie od tego szybkość tego transportu jest ściśle ograniczona i po uzyskaniu określonej wartości nie ulega wzrostowi, pomimo zwiększenia ilości transportowanego związku. Jeżeli dwie substancje są transportowane przy użyciu tego samego systemu przenośnikowego, to jeden związek hamuje w sposób konkurencyjny transport drugiego. Czynny transport leków związany jest z dostarczaniem do komórki takich substancji, jak glukoza czy aminokwasy, oraz uczestniczy w wydalaniu metabolitów przez nerki. Odmianą transportu przez błony jest:
* dyfuzja ułatwiona - przebiega zgodnie z gradientem stężeń i nie wymaga dostaw energii. Zwiększenie stężenia cząsteczek transportowanych do wartości max nie powoduje dalszego przyspieszenia transportu. Jest ona spowodowana występowaniem pewnych nośników, przenoszących hydrofilną cząsteczkę przez lipofilną błonę. Za pomocą tego transportu dostarczana jest do komórek glukoza. Insulina nasila dyfuzję ułatwioną.
* filtracja - jest to proces, w którym małe cząsteczki leków ulegają oddzieleniu od cieczy, w której są zawieszone, w wyniku przechodzenia przez błony zaopatrzone w pory. Przesączenie jest procesem czysto fizycznym, a jego szybkość zależy od wielkości porów, gradientu ciśnienia po obu stronach i grubości błony. Zachodzi np. w nerkach i śródbłonku naczyń.
3. Wchłanianie leków:
W celu uzyskania efektu farmakologicznego wszystkie leki, z wyjątkiem działających miejscowo, muszą ulec wchłonięciu do krwiobiegu, czyli jest to transport leku z miejsca podania do krwi. Na procesy wchłaniania na drodze dyfuzji biernej wpływają:
* właściwości fizykochemiczne leku
* bariery biologiczne
* szybkość przepływu krwi
* obecność substancji, mogących ograniczać rozmieszczenie leku
Właściwości fizykochemiczne leku determinujące wchłanianie, to niski stopień jonizacji leku i rozpuszczalność w lipidach jego części niezjonizowanej. Leki w postaci roztworu mogą ulegać niezwłocznemu wchłanianiu przy podaniu per os, natomiast leki w postaci stałej w momencie dostania się do żołądka muszą ulec rozpadowi z uwolnieniem substancji czynnej, która dopiero po uwolnieniu zaczyna się rozpuszczać w płynach występujących w miejscu wprowadzenia. Leki o odczynie kwaśnym rozpuszczają się szybciej w środowisku zasadowym, a zasadowe w środowisku kwaśnym. W niektórych przypadkach lek o odczynie kwaśnym może rozpuszczać się w kwaśnym pH środowiska z dużym opóźnieniem, zmniejszając w wyniku tego szybkość jego wchłaniania, mimo że środek ten występuje w postaci gotowej do wchłaniania, to jest niezjonizowanej, może też się zdarzyć, że związek zjonizowany może zostać wchłonięty szybciej, ponieważ szybciej ulegnie rozpuszczeniu. Szybkość wchłaniania leku, zależy nie tylko od jego składu, ale także od sposobu wytwarzania.
Wchłanianie leków przy różnych drogach podawania - w zależności od drogi podania, leki działają z różną szybkością i różną siłą, a działania niepożądane ujawniają się w niejednakowym stopniu. Ryzyko, zawsze istniejące przy stosowaniu leków, w dużym stopniu zależy od drogi ich podania.
Po podaniu doustnym - żołądek i jelita cienkie stanowią najważniejszy odcinek dla wchłaniania leków (wyjątek woda). Błona śluzowa żołądka i jelit ma właściwości błony lipidowej, a ponadto wyposażona jest w system przenośnikowy, odpowiedzialny za transport związków rozpuszczalnych w wodzie. Takie właściwości, jak mały stopień jonizacji, dobra rozpuszczalność w tłuszczach oraz małe wymiary cząsteczki leku warunkują przede wszystkim szybkie wchłanianie. Największe znaczenie przy wchłanianiu leków po podaniu doustnym ma dyfuzja bierna przez błonę lipidową. Postać leku ma duży wpływ na szybkość wchłaniania, np. produkty lecznicze w postaci zawiesiny szybciej ulegają wchłonięciu niż ten sam lek w formie tabletki. Z kolei lek w postaci roztworu wchłania się szybciej od zawiesiny, jeżeli związek czynny jest rozpuszczalny w lipidach, niezjonizowany i stabilny w środowisku kwaśnym. Różne przyczyny mogą powodować, że nie cała podana dawka leku doustnego zostaje wchłonięta do krwiobiegu. Lek może ulegać wytrąceniu z roztworu przez różne związki albo zostanie częściowo wydalony z przewodu pokarmowego, zanim dojdzie do jego wchłonięcia. Dalszą przyczyną ograniczonego wchłaniania niektórych leków może być ich rozkład przez enzymy błony śluzowej i wątroby. W przypadku leków doustnych, istnieje konieczność określenia, jaka część dawki podanej zostaje wchłonięta. Jest różnica we wchłanianiu po podaniu dożylnym i doustnym tego samego leku. Przedni odcinek jelita cienkiego stanowi zasadnicze miejsce wchłaniania większości leków. Na szybkość tego wchłaniania wpływa stopień wypełnienia żołądka, łatwość rozpuszczania się formy stałej leku w płynnej treści żołądka lub jelit.
* stopień rozpuszczalności leku w miejscu wchłaniania można zwiększyć, stosując leki w postaci lepiej rozpuszczalnych soli (chlorowodorek propranololu) lub zmniejszając rozmiar cząsteczki leku (mikronizacja). W przypadku niektórych leków (tetracyklin) dieta zawierająca duże ilości jonów wapniowych ogranicza ich wchłanianie. Tetracykliny z jonami wapniowymi tworzą związki nierozpuszczalne - chelaty.
* konie mają żołądek jednokomorowy, ale w ich jelicie grubym zachodzi trawienie wielocukrów...
anex78