Farmakologia wykłady(2).doc

Farmakologia – wykłady.

I. Losy leków w ustroju

Całość procesów zachodzących w organizmie po podaniu leków określa się skrótem LADME.

- Liberation – wchłanianie

- Absorption – absorpcja

- Distribution – rozprowadzanie

- Metabolizm – metabolizm

-  Elimination – wydalanie

Obecnie często rozbudowanym do LADMER na określenie analizy efektu- R (Response). W badaniach farmakologicznych najczęściej obliczane parametry dotyczą procesów mieszczących się w pojęciach ADME.

1. Liberation

Pierwszym procesem warunkującym jego działanie leku jest jego „uwolnienie”  z danej postaci, ponieważ niezbędnym warunkiem działania leku jest jego obecność w formie rozpuszczonej.  Lek, który nie zostanie uwolniony z preparatu i nie przejdzie do fazy płynnej na ogół nie ulega wchłonięciu. Ilość uwolnionego z preparatu i przechodzącego do roztworu leku określa się jako ODDAWALNOŚĆ, co determinuje jego DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ  (bioaviability). Między innymi różnice w jakości technologicznej preparatów tego samego leku polegają na jego dostępności biologicznej (zależna od parametrów: AUC, Cmax, Tmax).

2. Absorption

Aby lek wywołał działanie ogólne musi zostać wchłonięty w miejscu podania. Proces ten jest uwarunkowany z jednej strony właściwościami fizycznymi i chemicznymi leku (rozpuszczalność w lipidach, stopień jonizacji, budowa chemiczna), z drugiej zaś rodzajem i właściwościami barier miejsca wchłaniania (struktura morfologiczna, skład chemiczny, ładunek elektryczny i inne). Przenikanie leków przez błony biologiczne warunkuje i w znacznym stopniu określa losy leków i ich działanie.

Budowę błony komórkowej określa się mianem „mozaikowej” ze względu na obecność w podwójnej warstwie lipidowej białek, które nieustannie się przemieszczają, a jednocześnie tworzą szereg kanałów wypełnionych fazą wodną (pory błonowe). Pory te są naładowane przy ujściach zewnętrznych ujemnie, a wewnętrznych dodatnio. Błony komórkowe są zatem przepuszczalne głównie dla substancji rozpuszczalnych w lipidach. Nierozpuszczalne w lipidach duże lub silnie zjonizowane cząsteczki leku przenikają przez błony tylko w skutek istnienia specjalnych systemów przenośnikowych.

Rozróżniamy następujące rodzaje transportu leków przez błony:

·         dyfuzję bierną

·         dyfuzję przez pory (transport konwekcyjny)

·         transport przenośnikowy (transport czynny i dyfuzja ułatwiona)

·         pinocytoza

Podstawowe znaczenie ma dyfuzja bierna i transport czynny.

Dyfuzja bierna

Polega na przenikaniu przez błonę lipidową cząsteczek niezjonizowanych i rozpuszczalnych w tłuszczach. Przebiega ona zgodnie z różnicą stężeń, tzn. od stężenia większego do mniejszego. Ten transport porowy dotyczy tylko cząsteczek o średnicy mniejszej niż 1,5nm a więc mniejszych niż wielkość cząsteczek większości leków. Dla związków nie będących elektrolitami litofilność jest cechą stałą, niezależna od pH roztworu, w którym zostały rozpuszczone. Natomiast kwasy i zasady organiczne ulegają w roztworze dysocjacji zależnej od odczynu roztworu. Lipofilność związku dysocjowanego jest bardzo mała. Szybkość dyfuzji słabych kwasów i zasad organicznych jest więc uwarunkowana przede wszystkim stopniem ich dysocjacji zależnym głównie od pH roztworu. Wielkością charakteryzującą zdolność opisanych związków do dysocjacji jest ujemny logarytm stałej dysocjacji (pKa). Zależność między dysocjacją, pKa i pH roztworu określają wzory:

% zdysocjowanego kwasu =

% zdysocjowanej zasady =                            

Znając pKa leku łatwo określić, w jakim stopniu zdysocjuje w danym pH, a więc jaką będzie miał zdolność dyfundowania przez błony biologiczne. Związek rozpuszczony w roztworze o pH równym jego pKa jest zdysocjowany w 50%. Stężenie frakcji dostępnej dla dyfuzji będzie wiec o połowę mniejszy od stężenia całkowitego.

Wartości pKa niektórych leków

Dyfuzja bierna jest więc transportem którego siłą napędową jest gradient stężeń, a jej szybkość jest proporcjonalna do tego gradientu, litofilności oraz jego dysocjacji. Stąd szybkość dyfuzji maleje w układzie zamknięty w miarę zmniejszenia się różnicy stężeń, aż ustaje całkowicie. Jeżeli mamy do czynienia z układami otwartymi w których z jednej strony następuje stała dostawa leku równoważona stałą jego eliminacją, to dyfuzja przebiega stale z niezmienna szybkością. Takim przykładem może być wlew dożylny.

Dyfuzja przez pory (konwektywna absorpcja, dyfuzja bierna leków hydrofilowych). Polega na przenikaniu leku rozpuszczonego w wodzie przez wypełnione wodą kanaliki (pory w ścianie). W tym przypadku lek wraz z rozpuszczalnikiem (wodą) dostaje się z  zewnętrznego kompartymentu do wewnętrznego. Kierunek i szybkość tego procesu zależy od różnicy ciśnień hydrostatycznych, poza tym od ilości porów w danej błonie oraz ich średnicy i długości (tj. grubości błony).

Podstawowym czynnikiem limitującym i determinującym dyfuzję przez błony jest wielkość cząsteczek. Przyjmuje się, że związki o m. cz. do 150 mogą łatwo dyfundować przez pory, a do 400 dyfundują trudniej i tylko przez niektóre pory. Np. przez pory erytrocytów mogą przenikać związki o średnicy mniejszej niż 8nm (np. mocznik), natomiast przez pory w nefronach mogą dyfundować nawet tak duże cząsteczki jak albuminy o m. cz. 69 000, które mają wymiary 150x35nm.

Leki dyfundujące przez pory

Transport przenośnikowy- wyróżnia się dwa rodzaje

Transport czynny

Odbywa się za pomocą obecnego w błonie specjalnego systemu przenośnikowego, umożliwiającego również transport wbrew gradientowi stężeń. Kompleks pośrednik-zwiazek dyfunduje z jednej strony błony na drugą, gdzie ulega ponownej dysocjacji uwalniając cząsteczkę związku do fazy wodnej.

Do jego przebiegu potrzebna jest jednak energia, a szybkość tego transportu zależy m.in. od liczby cząsteczek pośrednika i ulega on wysyceniu po przekroczeniu pewnej granicy stężenia substancji transportowej. W poszczególnych błonach jest wiele różnych przenośników do transportowania różnych związków.

Transport czynny charakteryzują następujące cechy:

-transport wbrew gradientowi stężeń

-zależność od dostawy energii

-swoistość strukturalna

-wysycenie

-hamowanie przez konkurentów

Transport aktywny bierze istotny udział podczas:

-wydzielania nerkowego (kanalikowego) leków do moczu i wydzielaniu leków do żółci

-wchłaniania leków z przewodu pokarmowego

-transporcie leków przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, łożysko oraz inne bariery ustrojowe (krew a ciecz oka).

Dyfuzja ułatwiona

To transport przenośnikowy działający zgodnie z różnicą stężeń cząsteczek transportowanych, głównie hydrofilowych. Ponadto zwiększenie stężenia przyspiesza szybkość transportu tylko do pewnych granic. Po przekroczeniu tej wartości prędkość osiąga wartość maksymalną, której nie da się przekroczyć. Różni to dyfuzję ułatwioną od dyfuzji biernej, gdzie przyrostowi stężenia zawsze towarzyszy przyrost szybkości transportu, jednakże proces ten podobnie jak dyfuzja bierna nie wymaga nakładu energii. Tłumacz to istnienie hipotetycznych nośników przenoszących hydrofilową cząsteczkę przez lipofilną błonę i uwalnianie jej po stronie mniejszego stężenia. W transporcie błonowym leków nie odgrywa jednak istotnej roli, podobnie jak zjawisko pinocytozy (transport cieczy bądź małych cząsteczek w postaci wodniczki, np. kwasy tłuszczowe, kwasy nukleinowe o średnicy nie przekraczającej 750nm).

Szybkość procesów farmakologicznych można określić jako stosunek zmiany stężenia leku do czasu, w którym dokonano pomiaru:

Szybkość ta może się zmieniać w sposób ciągły. Określić prędkość chwilową można tylko z nieskończenie małych zmian stężenia zachodzących w nieskończenie małych odcinkach czasu. Chwilowa prędkość procesu jest więc granicą, do której dąży stosunek przyrosty czasu, gdy przyrost czasu dąży do zera. Matematycznie granica jest pochodną stężenia względem czasu:

Szybkość stężenia opisuje równie różniczkowe:

Gdzie:

C –stężenie panujące w danej chwili

k –stała szybkości

+ i - -odpowiadają procesom, w których stężenia zwiększają się i zmniejszają

N –wykładnik potęgowy tzw. Rzędowość procesu

Jeżeli n=1 (procesy pierwszego rzędu), to szybkość zmian stężeń jest proporcjonalna do jego pierwszej potęgi.

Stąd, jeżeli szybkość transportu leku jest wprost proporcjonalna do ilości leku, to w farmakokinetyce procesy takie określa się liniowymi lub procesów pierwszego rzędu. Procesem takim jest zawsze dyfuzja bierna , inne procesy transportu (nośnikowe) oraz reakcje enzymatyczne. Poddają się one tym samym zasadom tylko wówczas gdy stężenie leku jest znacznie mniejsze od stężenia nasycenia.

Jeżeli n= 0 (rzędowość zerowego rzędu), to:

Bo Co=1

Szybkość takiego procesu nie zależy od stężenia i jest wartością stałą. Stąd, jeżeli szybkość transportu leków jest związana z wydatnością układów gwarantujących transport (transport aktywny, reakcje enzymatyczne, dyfuzja ułatwiona, gdy stężenia przekraczają wartość nasycenia) maleje ona ze zwiększeniem dawki leku. Procesy takie należą do zerowego lub drugiego rzędu i opisuje się je najczęściej w ramach założeń farmakokinetyki nieliniowej.

Przebieg wchłaniania tj. szybkość wchłaniania i siła działania leku jest różna i zależy m.in. od rodzaju leku i sposobu jego wprowadzania do organizmu.

Wchłanianie przez skórę

Ma za zadanie najczęściej działanie miejscowe. Leki mogą się wchłaniać dwiema drogami: transepidermalnie (przez naskórek) i transfolikularnie (przez torebki włosa oraz gr. łojowe i potowe). Naskórek jest mało przenikalny dla leków ze względu na swoja grubość oraz budowę  anatomiczną (zrogowaciały naskórek). Ponadto naskórek pokryty jest warstwą hydrofobowego łoju stąd ta drogą wchłaniają się związki lipofilne (jod, estrogeny, progesteron, benzokaina, fenol, kw. salicylowy, witamina A, D, K).

Intensywność i szybkość wchłaniania leków przez skórę zależy poza właściwościami leku od: stężenia leku oraz stanu skóry (wilgotność, stopnia ukrwienia, stopnia wydzielanego łoju oraz uszkodzeń). Ukrwienie skóry ma bardzo istotny wpływ na wchłanianie leków, które może się bardzo zwiększyć pod wpływem np. silnego wcierania. Wiele leków np. DMSO, ma zdolność znacznego zwiekszania przepuszczalności skóry dla leków.

Leki i niektóre trucizny wchłaniane przez skórę

Wchłaniane przez płuca

Ściana pęcherzyków płucnych ma ogromną powierzchnię i jest utworzona wyłącznie z cienkiego śródbłonka naczyń włosowatych, stąd jest to dogodne miejsce do szybkiego wchłaniania  leków podawanych w postaci gazów, par i aerozolu. Leki te dostają się wraz z powietrzem do pęcherzyków płucnych i tam dyfundują do krwi. Intensywność i kierunek tej dyfuzji określa różnica ciśnienia parcjalnego danego gazu lub pary między powietrzem pęcherzykowym a krwią. Ważną rolę odgrywa tu wielkość cząsteczek, gdyż im są one mniejsze, tym łatwiej, szybciej i dalej mogą się dostać do płuc. Do pęcherzyków płucnych dostają się tylko cząstki o średnicy 1mµ - ulegają one wówczas całkowitemu i tak szybkiemu wchłanianiu, jak po podaniu i.v. do leków podawanych tą drogą należą m.in.: anestetyki wziewne (izofluran), oraz glikokortykoidy przeciwzapalne gł. Stosowane w leczeniu astmy.

Leki mogą się wchłaniać przez wszystkie błony śluzowe – jamy ustnej, żołądka, jelit, nosa, oczu, dróg rodnych, jednakże ze względu na częstość doustnego podawania leków, głównym miejscem wchłaniania jest błona śluzowa przewodu pokarmowego zwłaszcza żołądka i jelit.

Wchłanianie w jamie ustnej

pH śliny wacha się w granicach 5,7-7,0 w związku z tym znacznemu wchłanianiu z jamy ustnej ulegają leki o pKa zbliżonym do obojętnego lub niedysocjujące. Błona śluzowa jamy ustnej jest bardzo silnie ukrwiona, stad wiele leków  wchłania się po podaniu podjęzykowym np. azotyny, morfina i jej pochodne, strychnina, salicylany hormony płciowe, nkt. witaminy i inne. Lek podany podjęzykowo jest wchłaniany bezpośrednio do żyły główne jurnej z ominięciem krążenia wrotnego, dlatego są tą drogą podawane głównie leki intensywnie unieczynniane w wątrobie (nitrogliceryna i leki podobne). Szybciej wchłaniają się leki podane w postaci rozpuszczone j niż stałej.  

Leki i niektóre trucizny wchłaniające się przez błonę śluzową jamy ustnej

Wchłanianie w żołądku

Podstawowym czynnikiem decydującym o wchłanianiu leków z żołądka jest stopień ich jonizacji w kwaśnym środowisku soku żołądkowego, a zatem dobrze wchłaniane są słabe kwasy o pKa= 3-10, słabo zjonizowane oraz słabe zasady gdy ich pKa ≤3 a mocne kwasy się nie wchłaniają. Ważna jest też wrażliwość leków na kwaśne środowisko i na enzymy trawienne żoładka (rozkład benzylopenicyliny, zasadowa erytromycyna) stąd podanie w formie kapsułek, drażetek odpornych na w/w czynniki.

Wchłanianie w jelitach

Jelita są głównym i najważniejszym miejscem wchłaniania leków, a decyduje o tym olbrzymia powierzchnia błony śluzowej, długi czas kontaktowania się z powierzchnią oraz budowa anatomiczna do procesów resorpcji.

Podstawowe prawa rządzące wchłanianiem jelitowym leków ustalili Brodie i WSP.:

1.       błona śluzowa przewodu pokarmowego działa jako błona lipidowo-sitowa, pozwala ona na pasaż niezjonizowanej, rozpuszczalnej w lipidach postaci kwasów i zasad.

2.       Większość leków jest wchłaniana wskutek dyfuzji biernej, przy czym stopień i szybkość wchłaniania w znacznym stopniu zależą od współczynnika podziału olej/woda. Im lepiej dany lek jest rozpuszczalny w lipidach tym łatwiej się wchłania.

3.       Decydująca o dyfuzji wartość pH na powierzchni błony śluzowej jelita wynosi 5,3 i w niewielkim tylko stopniu zależy od odczynu treści pokarmowej. Największe wartości pKa, które pozwalają jeszcze na szybkie wchłanianie wynoszą dla kwasów-3 a dla zasad -8.

Z jelit nie wchłaniają się w ogóle lub wchłaniają się tylko w nieznacznym stopniu silnie zjonizowane związki, np. d-turbokuraryna i inne śr. kuraryno podobne, streptomycyna, sulfaguanidyna i inne. Jony dwuwartościowe (Ca2+, Mg2+, SO2-) wchłaniają się słabo, trójwartościowe zaś jony nie wchłaniają się w ogóle. Bardzo istotne znaczenie we wchłanianiu ma skład treści jelitowej. Enzymy soków trawiennych mogą unieczynnić niektóre leki np. insulinę. Ponadto leki podane na czczo wchłaniają się dużo lepiej niż podane w trakcie posiłku lub tuż po. Rodzaj pokarmów może również zmienia ć wchłanianie leków z jelit.  Tetracykliny podane równocześnie z mlekiem znacznie gorzej wchłaniają się z jelit (duża zawartość jonów wapnia w mleku, z którym tetracykliny tworzą niewchłaniające się poł. chelatowe). Ponadto mleko i jogurt zmniejszają wchłanianie gryzeofulwiny oraz niektórych niewchłaniających się przy diecie ubogo tłuszczowej leków przeciwpasożytniczych.

Tak przedstawia się mechanizm i warunki wchłaniania leków u świń psów i kotów.

Mechanizm wchłaniania w jelicie grubym nie różni się istotnie od wchłaniania w jelicie cienkim. Wchłanianie niektórych leków (np. fenylbutazonu) po podaniu doustnym u koni zachodzi głównie w jelitach grubych. Przy tego rodzaju procesach wchłanianie może dochodzić do szkodliwego wpływu na florę bakteryjną uczestniczącą w procesach trawienia. Odbytnica ze względu na swoje położenie i stosunki anatomiczne, na które składa się bliska styczność ścian odbytnicy z żyłami odbytniczymi jest najłatwiej dostępnym terapeutycznie odcinkiem jelita grubego. Leki podane do pars analis (płytko) wchłaniają się głównie do krążenia ogólnego z pominięciem wątroby (np. paracetamol i butylscopolamina – Vegantalgin w czopkach), a leki podane do ampulla recti (wlewy doodbytnicze) wchłaniają się głównie do żyły wrotnej przechodz...