Biochemia przerzutowego czerniaka skóry.pdf

Wspó³³czesna Onkollogiia (2003) voll.. 7;; 8 (611–618)

Przerzutowy czerniak skóry, z uwa-

gi na opornoœæ na klasyczn¹ che-

mioterapiê, jest wci¹¿ powa¿nym

wyzwaniem dla wspó³czesnej on-

kologii. W niniejszej pracy przed-

stawiono analizê oceny dotychcza-

sowych wyników leczenia tego no-

wotworu z u¿yciem skojarzenia

typowej chemioterapii z cytokinami

(biochemioterapia), zarówno na

podstawie doœwiadczeñ w³asnych,

jak i literatury medycznej. Podjêto

tak¿e próbê oceny rzeczywistych

wskazañ do zastosowania tej me-

tody leczenia oraz pokazano przy-

k³ady nowych kierunków w dziedzi-

nie diagnostyki i skojarzonego le-

czenia czerniaka.

Pomiêdzy grudniem 1996 r. a mar-

cem 2003 r. w Klinice Onkologii

CSK WIM w Warszawie u 39 cho-

rych z przerzutowym czerniakiem

skóry zastosowano chemioterapiê

CVD (dakarbazyna 800 mg/m 2

dzieñ 1., cisplatyna 20 mg/m 2 dzieñ

1.–4. i vinblastyna 1,6 mg/m 2 dzieñ

4. i 5.) podawan¹ do¿ylnie, skoja-

rzon¹ z interleukin¹-2 (9 mln j./m 2

dzieñ 1.–4.) i interferonem alfa (5

mln j./m 2 dzieñ 1.–5.) podawanymi

podskórnie (BIO). Zaplanowano

podanie 3 kursów chemioterapii

CVD (dni 1.–5., 22.–26., 43.–47.)

oraz 3 kursów BIO (dni 6.–10.,

17.–21., 27.–31.) w schemacie se-

kwencyjnym. Œredni wiek wynosi³

44 lata (22–62). U 10 (26 proc.)

chorych przed rozpoczêciem le-

czenia wykonano usuniêcie ognisk

przerzutowych (NED w chwili roz-

poczêcia leczenia), 20 (51 proc.)

chorych mia³o przerzuty wy³¹cznie

w p³ucach, wêz³ach ch³onnych

i tkankach miêkkich. Toksycznoœæ

wg WHO oceniano u chorych, któ-

rzy otrzymali przynajmniej jeden

kurs chemioterapii CVD i immuno-

terapii BIO (39 chorych – 100

proc.), ocenê odpowiedzi u 25 cho-

rych z mierzaln¹ chorob¹ przed

rozpoczêciem leczenia, czas do

progresji choroby (TTP), okres wol-

ny od choroby (PFS) oraz czas

prze¿ycia ca³kowitego (OS) u 34.

Toksycznoœæ pozahematologiczna

w 3. i 4. stopniu wg WHO wyst¹pi-

Biochemioterapia przerzutowego

czerniaka skóry

– doœwiadczenia kliniczne ianaliza perspektyw

Biochemotherapy of mestastic melanoma

– clinical experience and perspective analysis

Przemys³aw Langiewicz, Joanna Paprocka-Langiewicz,

Krzysztof Leœniewski-Kmak, Tomasz Sarosiek,

Jakub ¯o³nierek, Wojciech Pawlak

Klinika Onkologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej;

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

WSTÊP

Zaawansowany czerniak z³oœliwy

jest nowotworem cechuj¹cym siê fa-

talnym przebiegiem klinicznym ze

wzglêdu na nisk¹ wra¿liwoœæ na typo-

we leki cytotoksyczne. Zapadalnoœæ

na czerniaka skóry zwiêksza siê o ok.

4 proc. rocznie (w ci¹gu ostatnich 20

lat). Obecnie najwy¿sze wspó³czynni-

ki zachorowalnoœci stwierdza siê

w Australii (Nowa Po³udniowa Walia),

gdzie zachorowalnoœæ wynosi 25/100

tys. u mê¿czyzn i 36/100 tys. u kobiet

[1] i USA – 12,4/100 tys. [2]. Przewi-

duje siê, ¿e w 2003 r. w USA zosta-

nie rozpoznanych 54 tys. nowych za-

chorowañ, a 7 600 osób umrze z po-

wodu tego nowotworu [2]. W Europie

najwy¿sza zachorowalnoœæ jest w Nor-

wegii (10,5/100 tys. u mê¿czyzn

i 13,5/100 tys. u kobiet). W Polsce

w 1996 r. zanotowano 605 nowych za-

chowañ u mê¿czyzn (2,8/100 tys.)

i 620 u kobiet (3,1/100 tys.).

szego rzutu stosuje siê dakarbazynê

(DTIC), która w monoterapii jest le-

kiem wykazuj¹cym najwiêksz¹ aktyw-

noœæ przeciwczerniakow¹ z odsetkiem

obiektywnych odpowiedzi do 15 proc.

[3, 4]. Dodanie kolejnych leków cyto-

toksycznych, takich jak cisplatyna,

pochodne nitrozomocznika, taksoidy

lub alkaloidy barwinka w nieznacz-

nym stopniu zwiêksza odsetek odpo-

wiedzi, znacznie natomiast zwiêksza

toksycznoœæ terapii [3–5]. Od lat 90.

w leczeniu czerniaka skóry zaczêto

stosowaæ naturalne, rekombinowane

lub syntetyczne cytokiny modyfikuj¹-

ce reakcjê immunologiczn¹ organi-

zmu. Cytokiny s¹ rozpuszczalnymi

cz¹steczkami, poœrednicz¹cymi w wy-

mianie informacji pomiêdzy komórka-

mi. Nale¿¹ do nich interleukiny (cz¹-

steczki wytwarzane przez leukocyty

i uczestnicz¹ce w przekazywaniu sy-

gna³ów pomiêdzy komórkami uk³adu

odpornoœciowego), interferony, czyn-

niki stymuluj¹ce wzrost kolonii (G-CSF,

GM-CSF, Epo), TNF. W praktyce kli-

nicznej w leczeniu czerniaka stosuje

siê interferon alfa i interleukinê-2 za-

równo w monoterapii, jak równie¿

w skojarzeniu z cytostatykami (tzw.

biochemioterapia). Trwaj¹ badania

nad wykorzystaniem w praktyce ko-

lejnych immunomodulatorów: cytokin

aktywuj¹cych makrofagi (interleukiny

12, 15, 18), interferonu gamma, TNF,

przeciwcia³ monoklonalnych, komórek

Leczenie operacyjne jest mo¿liwe

u chorych w I, II i III stopniu zaawan-

sowania klinicznego, lecz u wiêkszo-

œci chorych z miejscowo zaawanso-

wanym czerniakiem skóry lub prze-

rzutami do wêz³ów ch³onnych

stwierdza siê wczesne wznowy miej-

scowe lub przerzuty odleg³e. Nie jest

okreœlony standard leczenia przerzu-

towego czerniaka. W leczeniu pierw-

Wspó³³czesna Onkollogiia (2003) voll.. 7;; 8 (611–618)

³a sporadycznie: gor¹czka u 7 cho-

rych (17,7 proc.), nudnoœci i wymio-

ty u 3 (7,7 proc.), wyniszczenie

u 3 (7,7 proc.), flu-like syndrom

u 3 (7,7 proc.). Neutropeniê w 3.

lub 4. stopniu stwierdzono u 9 cho-

rych (23,1 proc.), trombocytopeniê

u 5 (12,8 proc.), oraz niedokrwi-

stoœæ u 3 (7,7 proc.). Uzyskano ca³-

kowit¹ remisjê choroby (CR)

u 6 chorych (24 proc.), a czêœcio-

w¹ (PR) u kolejnych 8 (32 proc.).

Mediana TTP wynios³a 6,5 mies.

(2–49), PFS 7 mies. (2–49), a me-

diana OS 11,5 mies. (5–64).

TIL i LAK (hodowanych i stymulowa-

nych ex vivo), szczepionek przeciw-

nowotworowych [3–6].

Kryteria wy³¹czenia z leczenia: nie-

wyoperowane przerzuty do OUN, in-

na ni¿ nowotwór czynna choroba: Ÿle

kontrolowana choroba wieñcowa, Ÿle

kontrolowana niewydolnoœæ uk³adu

kr¹¿enia, epilepsja (bez wzglêdu na

przyczynê), przewlek³e zapalenie lub

marskoœæ w¹troby, Ÿle kontrolowana

cukrzyca, aktywna infekcja, choroby

autoimmunologiczne. Ponadto dys-

kwalifikowane by³y osoby przyjmuj¹-

ce leki immunosupresyjne, kobiety

w okresie ci¹¿y lub karmienia, cho-

rzy z innymi nowotworami w wywia-

dzie oraz pacjenci z przerzutowym

czerniakiem ga³ki ocznej.

Przed kwalifikacj¹ do leczenia prze-

prowadzano badanie przedmiotowe

i fizykalne, z ocen¹ kryteriów w³¹cze-

nia i wy³¹czenia z badania, ocenê

stanu ogólnego, pe³ne badanie mor-

fologii krwi z rozmazem, badanie bio-

chemii krwi z uwzglêdnieniem jono-

gramu, transaminaz, kreatyniny, biliru-

biny i stê¿enia albumin. W przypadku

podwy¿szonego stê¿enia kreatyniny

w surowicy oznaczano klirens kreaty-

niny. W ramach badañ obrazowych

w celu ustalenia zaawansowania cho-

roby wykonywano tomografiê kompu-

terow¹ OUN, klatki piersiowej i jamy

brzusznej oraz USG obwodowych wê-

z³ów ch³onnych. W przypadku podej-

rzenia zmian przerzutowych w uk³a-

dzie kostnym wykonywano badanie

scyntygraficzne.

Interleukina-2 in vivo jest wytwarza-

na przez pobudzone limfocyty T po-

mocnicze (CD4+) i dzia³aj¹c przez

zwi¹zanie receptora IL-2R na b³onach

komórkowych limfocytów NK stymulu-

je produkcjê TNF-alfa, IFN-gamma,

GM-CSF. Ponadto, dzia³aj¹c poœred-

nio i bezpoœrednio na makrofagi, po-

budza wytwarzanie IL-12 i 15. Uwa-

¿a siê tak¿e, ¿e stymuluje limfocyty

B do produkcji immunoglobulin oraz

zwiêksza liczbê krwiotwórczych komó-

rek macierzystych [4–7].

S³owa kluczowe: czerniak, bioche-

mioterapia, interleukina-2.

Naturalne interferony stanowi¹ gru-

pê bia³ek wytwarzanych przez ko-

mórki w odpowiedzi na zaka¿enie

lub stymulacjê antygenow¹. Interfe-

ron alfa jest produkowany przez ma-

krofagi, monocyty, limfocyty B i ko-

mórki NK; beta – przez komórki na-

b³onka i fibroblasty; gamma – przez

aktywowane limfocyty T. Dzia³aj¹ one

antyproliferacyjnie, potêguj¹ prezen-

tacjê antygenów powierzchniowych

komórek czerniaka komórkom uk³a-

du odpornoœciowego (granulocytom

wieloj¹drzastym, makrofagom, limfo-

cytom T i B), zwiêkszaj¹ prezentacjê

receptora MSH (melanocyte-stimula-

ting hormon) oraz blokuj¹ prezenta-

cjê EGFR (epidermal growth factor re-

ceptor) [5, 6].

PACJENCI I METODY

Pacjenci

Pomiêdzy grudniem 1996 r. a mar-

cem 2003 r., do leczenia schematem

CVD + BIO zosta³o zakwalifikowa-

nych 39 pacjentów, spe³niaj¹cych na-

stêpuj¹ce kryteria: histopatologicznie

potwierdzony czerniak skóry lub b³on

œluzowych, choroba przerzutowa (IV

stopieñ zaawansowania wg AJCC),

przed rozpoczêciem mo¿liwe wyko-

nanie metastatektomii (cytoredukcja),

stan ogólny wg ECOG 0,1 lub 2,

wiek 18–70 lat, przewidywane prze-

¿ycie >3 mies., zadowalaj¹ca wydol-

noœæ narz¹dowa: ANC >1 500/mm 3 ,

HGB >9 g proc., PLT >100 tys.

/mm 3 , kreatynina <1,5 x N lub klirens

kreatyniny > 50 mln/min, bilirubina

<1,5 x N, AST <2,5 x N, albumina

>2,5 g proc.

Schemat leczenia

Chorzy otrzymali schemat bioche-

mioterapii CVD + BIO w uk³adzie se-

kwencyjnym.

Chemioterapia CVD (do¿ylnie): da-

karbazyna – 800 mg/m 2 dzieñ 1., ci-

splatyna 20 mg/m 2 dzieñ 1.–4., vinbla-

styna – 1,7 mg/m 2 dzieñ 4. i 5.

Immunoterapia BIO (podskórnie):

IFN (alfa 2a – Roferon lub alfa 2b – In-

tron) – 5 mln jedn./m 2 dzieñ 1.–5., IL-

2 (Proleukin; Chiron B.V. Amsterdam,

Holandia) – 9 mln jedn./m 2 dzieñ 1.–4.

Planowano podanie 3 kursów che-

mioterapii i 3 kursów immunoterapii.

W przypadku odpowiedzi na leczenie

(CR, PR) przy dobrej tolerancji terapii

do rozwa¿enia podanie II kursu bio-

chemioterapii CVD + BIO. Immunote-

rapia BIO by³a stosowana w trybie am-

bulatoryjnym (ryc. 1.)

Wspó³³czesna Onkollogiia (2003) voll.. 7;; 8 (611–618)

Metastatic cutaneous melanoma as

a chemoresistant neoplasm is a great

challenge to the contemporary

oncology. In this article we analyze

recent results of melanoma treatment

with combined chemotherapy and

cytokines (biochemotherapy) on

basis of both own experience and

medical literature. We try to estimate

the real indications for bioche-

motherapy in the treatment of

metastatic melanomas and show

some of new points of diagnostics

and practical use.

Between December 1996 and March

2003 in the Oncology Department of

the Central Clinical Hospital of the

Military Medical Institute 39 patients

with metastatic melanomas received

CVD chemotherapy (dacarbazine

800 mg/m 2 d. 1, cisplatin 20 mg/m 2

d. 1–4 and vinblastine 1.6 mg/m 2 d.

4 and 5) intravenously combined

with interleukin-2 (9 mlnU/m 2 d. 1–4)

and interferon alpha (5 mlnU/m 2 d.

1–5) administered subcutaneously

(BIO). We planned sequential

treatment schedule of three cycles

of CVD (d. 1–5, 22–26, 43–47) and

three cycles of BIO (d. 6–10, 17–21,

27–31). Median age was 44 (22–62).

Before biochemotherapy ten patients

(26%) had metastasectomy (NED

before treatment), twenty (51%) had

metastases only in lymph nodes, soft

tissue and lungs. Toxicities were

recorded according WHO criteria for

all patients receiving at least one

cycle of CVD chemotherapy and one

immunotherapy (BIO), that is 39

(100%), responses were recorded for

25 patients (64%) with measurable

disease, and time to progression

(TTP), progression free survival (PFS)

and overall survival (OS) for 34

patients (87%). Non-hematological

grade 3 or 4 toxicity was moderate:

fever – 7 pts (17.7%), nausea and

vomiting – 3 pts (7.7%), anorexia –

3 pts (7.7%), flu-like syndrome –

3 pts (7.7%). Grade 3 or 4 neutro-

penia was confirmed in 9 pts

(23.1%), thrombocytopenia in 5 pts

(12.8%) and anemia in 3 pts (7.7%).

We obtained 6 CR (24%) and 8 PR

(32%). Median TTP (month) was 6.5

(2–49), PFS of 7 (2–49) and OS of

11.5 (5–64).

CVD

BIO

CVD

BIO

CVD

dzieñ

5 6

21 22

26 27

Ryc. 1.

W leczeniu wspomagaj¹cym plano-

wano podawanie leków przeciwgor¹cz-

kowych, przeciwwymiotnych, uzupe³-

nianie niedoborów elektrolitowych i al-

bumin oraz w przypadku neutropenii

III i IV stopnia G-CSF, antybiotyków

i leków przeciwgrzybiczych.

którzy otrzymali przynajmniej jeden kurs

chemioterapii i jeden kurs immunote-

rapii byli oceniani pod k¹tem toksycz-

noœci wg WHO. Rodzaj odpowiedzi

(CR, PR, SD, PD), czas do progresji,

okres wolny od progresji choroby oraz

prze¿ycie ca³kowite oceniono u cho-

rych, którzy otrzymali pe³ne leczenie

(3 kursy chemioterapii CVD i 3 kursy

immunoterapii BIO). Ca³kowite prze¿y-

cie (OS) definiowano jako czas od mo-

mentu rozpoczêcia leczenia do zgonu

chorego lub ostatniej wizyty kontrolnej,

czas do progresji (TTP) jako okres od

rozpoczêcia leczenia do chwili stwier-

dzenia w badaniu kontrolnym progre-

sji choroby wg skali WHO, oraz okres

wolny od progresji choroby (PFS) jako

okres od rozpoczêcia leczenia do

stwierdzenia progresji choroby lub da-

ty ostatnich badañ kontrolnych dla

chorych, u których nie stwierdzono

progresji. Ocenê TTP, PFS i OS wyko-

nano dla ca³ej grupy chorych oraz wy-

branych podgrup za pomoc¹ analizy

Kaplana-Meyera. W analizie mediany

czasów uwzglêdniono nastêpuj¹ce gru-

py pacjentów: chorzy po usuniêciu

przerzutów odleg³ych, bez objawów

choroby w wyjœciowych badaniach ob-

razowych (NED), chorzy z mierzaln¹

chorob¹, chorzy ze zmianami przerzu-

towymi umiejscowionymi wy³¹cznie

w wêz³ach ch³onnych, tkankach miêk-

kich i p³ucach oraz chorzy z przerzu-

tami do 1 lub 2 narz¹dów.

Ocena odpowiedzi

Ocenê odpowiedzi na leczenie oraz

analizê toksycznoœci oparto na kryte-

riach WHO. Ca³kowita odpowiedŸ (CR)

by³a definiowana jako znikniêcie

wszystkich znanych mierzalnych i nie-

mierzalnych objawów choroby w ba-

daniu kontrolnym wykonanym 6 tyg. po

zakoñczeniu leczenia; czêœciow¹ od-

powiedŸ (PR) definiowano jako zmniej-

szenie siê o powy¿ej 50 proc. sumy

najwiêkszych wymiarów zmian mierzal-

nych; stabilizacjê choroby (SD) jako

zmniejszenie siê o mniej ni¿ 50 proc.

lub wzrost o mniej ni¿ 25 proc. sumy

najwiêkszych wymiarów zmian mierzal-

nych z brakiem nowych ognisk prze-

rzutowych oraz progresjê choroby (PD)

jako powiêkszenie siê zmian mierzal-

nych powy¿ej 25 proc. lub pojawienie

siê nowych zmian ogniskowych.

Toksycznoœæ leczenia by³a ocenia-

na po podaniu ka¿dego kursu chemio-

lub immunoterapii.

Badania obrazowe oceniaj¹ce od-

powiedŸ na leczenie (tomografia kom-

puterowa OUN, klatki piersiowej i jamy

brzusznej, USG obwodowych wêz³ów

ch³onnych) by³y wykonywane po

3 mies. od badania wyjœciowego (6

tyg. od zakoñczenia leczenia). Nastêp-

ne badanie kontrolne potwierdzaj¹ce

uzyskan¹ odpowiedŸ by³o wykonywa-

ne po kolejnych 4 tyg. oraz co 3 mies.

W sytuacji stwierdzenia klinicznych

cech progresji choroby ocenê stanu

chorego wykonywano wg bie¿¹cych

wskazañ.

WYNIKI

Charakterystyka pacjentów

Od grudnia 1996 r. do marca

2003 r. do leczenia zakwalifikowano

39 chorych z przerzutowym czernia-

kiem skóry – 12 (31 proc.) kobiet

i 27 (69 proc.) mê¿czyzn. Œredni wiek

wynosi³ 44 lata. Dla 22 chorych by³o

to leczenie I rzutu, dla 14 II rzutu.

U 10 pacjentów przed rozpoczêciem

biochemioterapii wykonano usuniêcie

zmian przerzutowych zlokalizowanych

w OUN, w¹trobie, œledzionie, tkan-

Ocena statystyczna

Zbieranie danych o pacjentach za-

koñczono 30 wrzeœnia 2003 r. Chorzy,

Key words: melanoma, biochemo-

therapy, interleukin-2.

614

Wspó³czesna Onkologia

Tab. 1. Charakterystyka chorych (proc.)

Table 1. Patient characteristics

go kursu chemioterapii i 3 dawkach

IFN i IL-2 (I kurs BIO) z powodu hipo-

tonii i laboratoryjnych wyk³adników nie-

wydolnoœci nerek (wzrost kreatyniny).

U kolejnego pacjenta po 2 kursach

CVD i 3 kursach BIO leczenia nie kon-

tynuowano z powodu przed³u¿aj¹cej

siê niedokrwistoœci i ma³op³ytkowoœci,

powoduj¹cych brak mo¿liwoœci utrzy-

mania re¿imu leczenia. 2 chorych od-

mówi³o kontynuacji leczenia po pierw-

szym kursie CVD i dwóch kursach BIO

z powodu z³ej tolerancji leczenia (oce-

na subiektywna) bez stwierdzonej tok-

sycznoœci powy¿ej 2. stopnia wg WHO.

Liczba chorych

P³eæ

Kobiety

12 (31)

Mê¿czyŸni

27 (69)

Wiek

44 (22–62)

Stan ogólny

ECOG 0

17 (44)

ECOG 1

15 (38)

ECOG 2

7 (18)

Stopieñ zaawansowania ogniska pierwotnego (wg Clarka)

2 (5)

III

10 (26)

8 (20)

Ocena odpowiedzi

i analiza przeżywalności

35 chorych otrzyma³o pe³ne leczenie

(3 kursy CVD i 3 kursy BIO), 3 pacjen-

tów z czêœciow¹ remisj¹ po pierwszym

cyklu oraz bardzo dobr¹ tolerancj¹ kli-

niczn¹ i hematologiczn¹ otrzyma³o

2 pe³ne cykle leczenia (6 kursów CVD

i 6 kursów BIO). W trakcie terapii nie

stwierdzono ¿adnego zgonu pacjenta

(zwi¹zanego lub niezwi¹zanego ze sto-

sowanym leczeniem). £¹cznie podano

119 5-dniowych kursów CVD i 121

5-dniowych kursów BIO.

OdpowiedŸ na leczenie oceniono po

3 mies. od rozpoczêcia terapii u

34 chorych, którzy otrzymali pe³ne

3 kursy CVD i BIO. Jedna osoba po

zakoñczeniu leczenia (NED) nie zg³o-

si³a siê na zaplanowane badania kon-

trolne (brak danych). Spoœród 25 pa-

cjentów z mierzaln¹ chorob¹ uzyskano

6 ca³kowitych remisji (CR) i 8 remisji

czêœciowych (PR). £¹cznie odsetek

obiektywnych odpowiedzi wyniós³ 56

proc. Nie stwierdzono wznowy choro-

by u ¿adnego z chorych NED w ba-

daniu wyjœciowym. Analizê odpowiedzi

na leczenie przedstawiono w tab. 3.

Brak danych

9 (23)

Lokalizacja ogniska pierwotnego

Koñczyny

10 (26)

Tu³ów

18 (46)

Skóra g³owy

5 (13)

Brak ogniska pierwotnego

6 (15)

Przerzuty narz¹dowe

Wêz³y ch³onne

30 (77)

Tkanki miêkkie

20 (51)

P³uca

17 (44)

W¹troba

13 (33)

OUN

3 (8)

Koœci

3 (8)

Inne

3 (8)

Liczba ognisk przerzutowych

8 (20)

20 (51)

7 (18)

3 (8)

1 (3)

Przerzuty wy³¹cznie do wêz³ów ch³onnych, tkanek miêkkich i p³uc 20 (51)

Zaawansowanie kliniczne przed leczeniem

NED

10 (26)

Choroba mierzalna

29 (74)

Rzut leczenia

22 (56)

14 (36)

III

3 (8)

kach miêkkich i pozaregionalnych wê-

z³ach ch³onnych. 28 chorych mia³o

zmiany przerzutowe w jednym lub

dwóch narz¹dach. Charakterystykê

chorych przedstawiono w tab. 1.

u 3 (7,7 proc.), wyniszczenie u 3 (7,7

proc.), flu-like syndrom u 3 (7,7 proc.).

Neutropeniê w 3. lub 4. stopniu stwier-

dzono u 9 chorych (23,1 proc.), trom-

bocytopeniê u 5 (12,8 proc.) oraz nie-

dokrwistoœæ u 3 (7,7 proc.). W trakcie

terapii nie stwierdzono ¿adnego zgonu

pacjenta (zwi¹zanego lub niezwi¹zane-

go ze stosowanym leczeniem). Analizê

toksycznoœci przedstawiono w tab. 2.

Mediana TPP i PFS wynosi³a odpo-

wiednio 6,5 (2–49) i 7 (2–49) mies.

oraz 11,5 mies. (5–64) dla OS na pod-

stawie analizy 34 chorych, którzy otrzy-

mali pe³ne leczenie (ryc. 2.). W grupie

chorych leczonych po usuniêciu ognisk

przerzutowych (oceniono 9 z 10 cho-

rych) uzyskano medianê TTP-9 (6–49),

PFS-10 (6–49), a OS-21 mies. (9–64)

(ryc. 3.). Chorzy z mierzalnymi zmia-

nami przerzutowymi (25) uzyskali od-

powiednio TTP-5 (2–22), PFS-6 (2–22)

i OS-10 mies. (5–55). W przypadku

Ocena toksyczności

Toksycznoœæ wg WHO oceniano

u chorych, którzy otrzymali przynaj-

mniej jeden kurs chemioterapii CVD

i immunoterapii BIO (39 chorych – 100

proc.). Toksycznoœæ pozahematologicz-

na w 3. i 4. stopniu wg WHO wyst¹pi-

³a sporadycznie: gor¹czka u 7 chorych

(17,7 proc.), nudnoœci i wymioty

Komplikacje związane z leczeniem

Pe³ne zaplanowane leczenie otrzy-

ma³o 35 chorych. U 1 pacjenta lecze-

nie wstrzymano po podaniu pierwsze-

Biochemioterapia przerzutowego czerniaka skóry – doœwiadczenia kliniczne i analiza perspektyw

615

chorych z przerzutami do jednego lub

2 narz¹dów (16 na 20 ocenionych)

TTP-6 (3–49), PFS-6 (3–49), a OS-12

mies. (5–64). Ostatnia porównywana

grupa – chorzy ze zmianami przerzu-

towymi do tkanek miêkkich, wêz³ów

ch³onnych i p³uc (18) uzyska³a TTP –

7 (3–22), PFS-8 (3–22), a OS – 14

mies. (5–57) (ryc. 4.). Pe³n¹ analizê

TTP, PFS i OS przedstawia tab. 4.

Tab. 2. Ocena toksycznoœci

Table 2. Toxicity

Sttopniie wg WHO (39) proc..

1–2

3–4

Gor¹czka

0 (0)

32 (82,1)

7 (17,9)

Flu-like syndrom

0 (0)

36 (92,3)

3 (7,7)

Odczyn miejscowy

22 (56,4)

16 (41)

1 (2,6)

Nudnoœci i wymioty

8 (20,5)

28 (71,7)

3 (7,7)

Anoreksja

5 (12,8)

31 (79,5)

3 (7,7)

Z 28 (82 proc.) chorych ze stwier-

dzon¹ w kolejnych badaniach kontrol-

nych progresj¹ choroby, u 15 (34 proc.)

w badaniu tomografii OUN stwierdzo-

no obecnoœæ zmian przerzutowych

w obrêbie mózgu lub mó¿d¿ku.

Do czasu zakoñczenia obserwacji

(wrzesieñ 2003 r.) zmar³o 22 (65 proc.)

pacjentów. ¯yje 12 (35 proc.): 2 cho-

rych NED (57+, 22+), 2 CR (5+, 15+),

1 PR (19+), 1 SD (15+), 6 PD (9+,

15+, 21+, 24+, 27+, 64+).

Kreatynina

38 (97,4)

0 (0)

1 (2,6)

Hipotonia

33 (84,6)

5 (12,8)

1 (2,6)

Trombocytopenia

15 (38,5)

19 (48,7)

5 (12,8)

Neutropenia

8 (20,5)

22 (56,4)

9 (23,1)

Niedokrwistoœæ

18 (46,2)

3 (7,7)

Surviivall Functtiion Tottall 34 ptts

Complete Censored

Dyskusja – perspektywy

biochemioterapii w leczeniu

przerzutowego czerniaka skóry

Stosowany przez nas schemat le-

czenia zosta³ zmodyfikowany w po-

równaniu ze schematem oryginalnym

[8]. W celu zmniejszenia toksycznoœci

zmieniono formê podawania interleu-

kiny-2 z do¿ylnej na podskórn¹, zre-

dukowano tak¿e dawkê winblastyny

z 4–5 x 1,6 mg/m 2 /kurs do 2 x 1,6

mg/m 2 /kurs. Uzyskane wyniki zarówno

RR, OS, TTP i PFS s¹ porównywalne,

a w niektórych przypadkach lepsze

ni¿ u innych badaczy. W wybranych

badaniach fazy II, gdzie stosowano

biochemioterapiê z u¿yciem interleu-

kiny-2 podawanej w ci¹g³ym 96-go-

dzinnym wlewie do¿ylnym RR wynosi³

48–69 proc., OS od 7,5 do 13 mies.,

PFS 5–7 mies. Leczenie wymaga³o

wyd³u¿onej hospitalizacji, a toksycz-

noœæ pozahematologiczna i hematolo-

giczna w 3. i 4. stopniu wg WHO siê-

ga³a 45 proc. Oko³o 15 proc. chorych

wymaga³o œcis³ego monitorowania

podstawowych funkcji ¿yciowych na

oddzia³ach intensywnej opieki me-

dycznej [10–13, 15–17]. W badaniu,

w którym stosowano interleukinê-2

podskórnie uzyskano RR 37 proc.,

OS-10,6 TTP 5,5 mies. [14].

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0 0 10 20 30 40 50 60 70

Overall surviivall (mos)

Ryc. 2. Ca³kowite prze¿ycie w analizie Kaplana-Meiera dla wszystkich 34 chorych

Fig. 2. Kaplan-Meier cumulative survival plot for overall survival for all 34 pts

Tab. 3. Ocena odpowiedzi na leczenie (25 pacjentów z chorob¹ mierzaln¹)

Table 3. Treatment response 25 pts

Liiczba chorych

PR SD

proc.

32 32

nie czyni j¹ bezpieczn¹, wygodn¹

i tañsz¹ metod¹ leczenia.

Wyodrêbniono grupy chorych, u któ-

rych leczenie daje wymierny zysk pod

postaci¹ wyd³u¿enia prze¿ycia ca³kowi-

tego. S¹ to pacjenci z minimaln¹ cho-

rob¹ resztkow¹, u których wykonano

zabiegi maksymalnej cytoredukcji przed

rozpoczêciem biochemioterapii (OS 21

mies.), oraz chorzy z nieoperacyjnymi

przerzutami do wêz³ów ch³onnych, tka-

nek miêkkich i p³uc (OS – 14 mies.).

Przed ewentualn¹ kwalifikacj¹ do tej

metody leczenia nale¿y wykluczyæ

w badaniu radiologicznym, a nie tylko

na podstawie badania neurologiczne-

go, przerzuty do OUN.

Niska toksycznoœæ biochemioterapii

z podawaniem interleukiny-2 podskór-

Przedstawione na ASCO 2002

i 2003 wyniki randomizowanych badañ

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: