Biochemia przerzutowego czerniaka skóry.pdf
(
110 KB
)
Pobierz
WO 8-2003.qxd
Wspó³³czesna Onkollogiia (2003) voll.. 7;; 8 (611–618)
Przerzutowy czerniak skóry, z uwa-
gi na opornoœæ na klasyczn¹ che-
mioterapiê, jest wci¹¿ powa¿nym
wyzwaniem dla wspó³czesnej on-
kologii. W niniejszej pracy przed-
stawiono analizê oceny dotychcza-
sowych wyników leczenia tego no-
wotworu z u¿yciem skojarzenia
typowej chemioterapii z cytokinami
(biochemioterapia), zarówno na
podstawie doœwiadczeñ w³asnych,
jak i literatury medycznej. Podjêto
tak¿e próbê oceny rzeczywistych
wskazañ do zastosowania tej me-
tody leczenia oraz pokazano przy-
k³ady nowych kierunków w dziedzi-
nie diagnostyki i skojarzonego le-
czenia czerniaka.
Pomiêdzy grudniem 1996 r. a mar-
cem 2003 r. w Klinice Onkologii
CSK WIM w Warszawie u 39 cho-
rych z przerzutowym czerniakiem
skóry zastosowano chemioterapiê
CVD (dakarbazyna 800 mg/m
2
dzieñ 1., cisplatyna 20 mg/m
2
dzieñ
1.–4. i vinblastyna 1,6 mg/m
2
dzieñ
4. i 5.) podawan¹ do¿ylnie, skoja-
rzon¹ z interleukin¹-2 (9 mln j./m
2
dzieñ 1.–4.) i interferonem alfa (5
mln j./m
2
dzieñ 1.–5.) podawanymi
podskórnie (BIO). Zaplanowano
podanie 3 kursów chemioterapii
CVD (dni 1.–5., 22.–26., 43.–47.)
oraz 3 kursów BIO (dni 6.–10.,
17.–21., 27.–31.) w schemacie se-
kwencyjnym. Œredni wiek wynosi³
44 lata (22–62). U 10 (26 proc.)
chorych przed rozpoczêciem le-
czenia wykonano usuniêcie ognisk
przerzutowych (NED w chwili roz-
poczêcia leczenia), 20 (51 proc.)
chorych mia³o przerzuty wy³¹cznie
w p³ucach, wêz³ach ch³onnych
i tkankach miêkkich. Toksycznoœæ
wg WHO oceniano u chorych, któ-
rzy otrzymali przynajmniej jeden
kurs chemioterapii CVD i immuno-
terapii BIO (39 chorych – 100
proc.), ocenê odpowiedzi u 25 cho-
rych z mierzaln¹ chorob¹ przed
rozpoczêciem leczenia, czas do
progresji choroby (TTP), okres wol-
ny od choroby (PFS) oraz czas
prze¿ycia ca³kowitego (OS) u 34.
ToksycznoϾ pozahematologiczna
w 3. i 4. stopniu wg WHO wyst¹pi-
Biochemioterapia przerzutowego
czerniaka skóry
– doœwiadczenia kliniczne ianaliza perspektyw
Biochemotherapy of mestastic melanoma
– clinical experience and perspective analysis
Przemys³aw Langiewicz, Joanna Paprocka-Langiewicz,
Krzysztof Leœniewski-Kmak, Tomasz Sarosiek,
Jakub ¯o³nierek, Wojciech Pawlak
Klinika Onkologii Centralnego Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej;
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
WSTÊP
Zaawansowany czerniak z³oœliwy
jest nowotworem cechuj¹cym siê fa-
talnym przebiegiem klinicznym ze
wzglêdu na nisk¹ wra¿liwoœæ na typo-
we leki cytotoksyczne. ZapadalnoϾ
na czerniaka skóry zwiêksza siê o ok.
4 proc. rocznie (w ci¹gu ostatnich 20
lat). Obecnie najwy¿sze wspó³czynni-
ki zachorowalnoœci stwierdza siê
w Australii (Nowa Po³udniowa Walia),
gdzie zachorowalnoϾ wynosi 25/100
tys. u mê¿czyzn i 36/100 tys. u kobiet
[1] i USA – 12,4/100 tys. [2]. Przewi-
duje siê, ¿e w 2003 r. w USA zosta-
nie rozpoznanych 54 tys. nowych za-
chorowañ, a 7 600 osób umrze z po-
wodu tego nowotworu [2]. W Europie
najwy¿sza zachorowalnoœæ jest w Nor-
wegii (10,5/100 tys. u mê¿czyzn
i 13,5/100 tys. u kobiet). W Polsce
w 1996 r. zanotowano 605 nowych za-
chowañ u mê¿czyzn (2,8/100 tys.)
i 620 u kobiet (3,1/100 tys.).
szego rzutu stosuje siê dakarbazynê
(DTIC), która w monoterapii jest le-
kiem wykazuj¹cym najwiêksz¹ aktyw-
noœæ przeciwczerniakow¹ z odsetkiem
obiektywnych odpowiedzi do 15 proc.
[3, 4]. Dodanie kolejnych leków cyto-
toksycznych, takich jak cisplatyna,
pochodne nitrozomocznika, taksoidy
lub alkaloidy barwinka w nieznacz-
nym stopniu zwiêksza odsetek odpo-
wiedzi, znacznie natomiast zwiêksza
toksycznoœæ terapii [3–5]. Od lat 90.
w leczeniu czerniaka skóry zaczêto
stosowaæ naturalne, rekombinowane
lub syntetyczne cytokiny modyfikuj¹-
ce reakcjê immunologiczn¹ organi-
zmu. Cytokiny s¹ rozpuszczalnymi
cz¹steczkami, poœrednicz¹cymi w wy-
mianie informacji pomiêdzy komórka-
mi. Nale¿¹ do nich interleukiny (cz¹-
steczki wytwarzane przez leukocyty
i uczestnicz¹ce w przekazywaniu sy-
gna³ów pomiêdzy komórkami uk³adu
odpornoœciowego), interferony, czyn-
niki stymuluj¹ce wzrost kolonii (G-CSF,
GM-CSF, Epo), TNF. W praktyce kli-
nicznej w leczeniu czerniaka stosuje
siê interferon alfa i interleukinê-2 za-
równo w monoterapii, jak równie¿
w skojarzeniu z cytostatykami (tzw.
biochemioterapia). Trwaj¹ badania
nad wykorzystaniem w praktyce ko-
lejnych immunomodulatorów: cytokin
aktywuj¹cych makrofagi (interleukiny
12, 15, 18), interferonu gamma, TNF,
przeciwcia³ monoklonalnych, komórek
Leczenie operacyjne jest mo¿liwe
u chorych w I, II i III stopniu zaawan-
sowania klinicznego, lecz u wiêkszo-
œci chorych z miejscowo zaawanso-
wanym czerniakiem skóry lub prze-
rzutami do wêz³ów ch³onnych
stwierdza siê wczesne wznowy miej-
scowe lub przerzuty odleg³e. Nie jest
okreœlony standard leczenia przerzu-
towego czerniaka. W leczeniu pierw-
Wspó³³czesna Onkollogiia (2003) voll.. 7;; 8 (611–618)
³a sporadycznie: gor¹czka u 7 cho-
rych (17,7 proc.), nudnoœci i wymio-
ty u 3 (7,7 proc.), wyniszczenie
u 3 (7,7 proc.), flu-like syndrom
u 3 (7,7 proc.). Neutropeniê w 3.
lub 4. stopniu stwierdzono u 9 cho-
rych (23,1 proc.), trombocytopeniê
u 5 (12,8 proc.), oraz niedokrwi-
stoœæ u 3 (7,7 proc.). Uzyskano ca³-
kowit¹ remisjê choroby (CR)
u 6 chorych (24 proc.), a czêœcio-
w¹ (PR) u kolejnych 8 (32 proc.).
Mediana TTP wynios³a 6,5 mies.
(2–49), PFS 7 mies. (2–49), a me-
diana OS 11,5 mies. (5–64).
TIL i LAK (hodowanych i stymulowa-
nych ex vivo), szczepionek przeciw-
nowotworowych [3–6].
Kryteria wy³¹czenia z leczenia: nie-
wyoperowane przerzuty do OUN, in-
na ni¿ nowotwór czynna choroba: Ÿle
kontrolowana choroba wieñcowa, Ÿle
kontrolowana niewydolnoœæ uk³adu
kr¹¿enia, epilepsja (bez wzglêdu na
przyczynê), przewlek³e zapalenie lub
marskoœæ w¹troby, Ÿle kontrolowana
cukrzyca, aktywna infekcja, choroby
autoimmunologiczne. Ponadto dys-
kwalifikowane by³y osoby przyjmuj¹-
ce leki immunosupresyjne, kobiety
w okresie ci¹¿y lub karmienia, cho-
rzy z innymi nowotworami w wywia-
dzie oraz pacjenci z przerzutowym
czerniakiem ga³ki ocznej.
Przed kwalifikacj¹ do leczenia prze-
prowadzano badanie przedmiotowe
i fizykalne, z ocen¹ kryteriów w³¹cze-
nia i wy³¹czenia z badania, ocenê
stanu ogólnego, pe³ne badanie mor-
fologii krwi z rozmazem, badanie bio-
chemii krwi z uwzglêdnieniem jono-
gramu, transaminaz, kreatyniny, biliru-
biny i stê¿enia albumin. W przypadku
podwy¿szonego stê¿enia kreatyniny
w surowicy oznaczano klirens kreaty-
niny. W ramach badañ obrazowych
w celu ustalenia zaawansowania cho-
roby wykonywano tomografiê kompu-
terow¹ OUN, klatki piersiowej i jamy
brzusznej oraz USG obwodowych wê-
z³ów ch³onnych. W przypadku podej-
rzenia zmian przerzutowych w uk³a-
dzie kostnym wykonywano badanie
scyntygraficzne.
Interleukina-2 in vivo jest wytwarza-
na przez pobudzone limfocyty T po-
mocnicze (CD4+) i dzia³aj¹c przez
zwi¹zanie receptora IL-2R na b³onach
komórkowych limfocytów NK stymulu-
je produkcjê TNF-alfa, IFN-gamma,
GM-CSF. Ponadto, dzia³aj¹c poœred-
nio i bezpoœrednio na makrofagi, po-
budza wytwarzanie IL-12 i 15. Uwa-
¿a siê tak¿e, ¿e stymuluje limfocyty
B do produkcji immunoglobulin oraz
zwiêksza liczbê krwiotwórczych komó-
rek macierzystych [4–7].
S³owa kluczowe: czerniak, bioche-
mioterapia, interleukina-2.
Naturalne interferony stanowi¹ gru-
pê bia³ek wytwarzanych przez ko-
mórki w odpowiedzi na zaka¿enie
lub stymulacjê antygenow¹. Interfe-
ron alfa jest produkowany przez ma-
krofagi, monocyty, limfocyty B i ko-
mórki NK; beta – przez komórki na-
b³onka i fibroblasty; gamma – przez
aktywowane limfocyty T. Dzia³aj¹ one
antyproliferacyjnie, potêguj¹ prezen-
tacjê antygenów powierzchniowych
komórek czerniaka komórkom uk³a-
du odpornoœciowego (granulocytom
wieloj¹drzastym, makrofagom, limfo-
cytom T i B), zwiêkszaj¹ prezentacjê
receptora MSH (melanocyte-stimula-
ting hormon) oraz blokuj¹ prezenta-
cjê EGFR (epidermal growth factor re-
ceptor) [5, 6].
PACJENCI I METODY
Pacjenci
Pomiêdzy grudniem 1996 r. a mar-
cem 2003 r., do leczenia schematem
CVD + BIO zosta³o zakwalifikowa-
nych 39 pacjentów, spe³niaj¹cych na-
stêpuj¹ce kryteria: histopatologicznie
potwierdzony czerniak skóry lub b³on
œluzowych, choroba przerzutowa (IV
stopieñ zaawansowania wg AJCC),
przed rozpoczêciem mo¿liwe wyko-
nanie metastatektomii (cytoredukcja),
stan ogólny wg ECOG 0,1 lub 2,
wiek 18–70 lat, przewidywane prze-
¿ycie >3 mies., zadowalaj¹ca wydol-
noœæ narz¹dowa: ANC >1 500/mm
3
,
HGB >9 g proc., PLT >100 tys.
/mm
3
, kreatynina <1,5 x N lub klirens
kreatyniny > 50 mln/min, bilirubina
<1,5 x N, AST <2,5 x N, albumina
>2,5 g proc.
Schemat leczenia
Chorzy otrzymali schemat bioche-
mioterapii CVD + BIO w uk³adzie se-
kwencyjnym.
Chemioterapia CVD (do¿ylnie): da-
karbazyna – 800 mg/m
2
dzieñ 1., ci-
splatyna 20 mg/m
2
dzieñ 1.–4., vinbla-
styna – 1,7 mg/m
2
dzieñ 4. i 5.
Immunoterapia BIO (podskórnie):
IFN (alfa 2a – Roferon lub alfa 2b – In-
tron) – 5 mln jedn./m
2
dzieñ 1.–5., IL-
2 (Proleukin; Chiron B.V. Amsterdam,
Holandia) – 9 mln jedn./m
2
dzieñ 1.–4.
Planowano podanie 3 kursów che-
mioterapii i 3 kursów immunoterapii.
W przypadku odpowiedzi na leczenie
(CR, PR) przy dobrej tolerancji terapii
do rozwa¿enia podanie II kursu bio-
chemioterapii CVD + BIO. Immunote-
rapia BIO by³a stosowana w trybie am-
bulatoryjnym (ryc. 1.)
Wspó³³czesna Onkollogiia (2003) voll.. 7;; 8 (611–618)
Metastatic cutaneous melanoma as
a chemoresistant neoplasm is a great
challenge to the contemporary
oncology. In this article we analyze
recent results of melanoma treatment
with combined chemotherapy and
cytokines (biochemotherapy) on
basis of both own experience and
medical literature. We try to estimate
the real indications for bioche-
motherapy in the treatment of
metastatic melanomas and show
some of new points of diagnostics
and practical use.
Between December 1996 and March
2003 in the Oncology Department of
the Central Clinical Hospital of the
Military Medical Institute 39 patients
with metastatic melanomas received
CVD chemotherapy (dacarbazine
800 mg/m
2
d. 1, cisplatin 20 mg/m
2
d. 1–4 and vinblastine 1.6 mg/m
2
d.
4 and 5) intravenously combined
with interleukin-2 (9 mlnU/m
2
d. 1–4)
and interferon alpha (5 mlnU/m
2
d.
1–5) administered subcutaneously
(BIO). We planned sequential
treatment schedule of three cycles
of CVD (d. 1–5, 22–26, 43–47) and
three cycles of BIO (d. 6–10, 17–21,
27–31). Median age was 44 (22–62).
Before biochemotherapy ten patients
(26%) had metastasectomy (NED
before treatment), twenty (51%) had
metastases only in lymph nodes, soft
tissue and lungs. Toxicities were
recorded according WHO criteria for
all patients receiving at least one
cycle of CVD chemotherapy and one
immunotherapy (BIO), that is 39
(100%), responses were recorded for
25 patients (64%) with measurable
disease, and time to progression
(TTP), progression free survival (PFS)
and overall survival (OS) for 34
patients (87%). Non-hematological
grade 3 or 4 toxicity was moderate:
fever – 7 pts (17.7%), nausea and
vomiting – 3 pts (7.7%), anorexia –
3 pts (7.7%), flu-like syndrome –
3 pts (7.7%). Grade 3 or 4 neutro-
penia was confirmed in 9 pts
(23.1%), thrombocytopenia in 5 pts
(12.8%) and anemia in 3 pts (7.7%).
We obtained 6 CR (24%) and 8 PR
(32%). Median TTP (month) was 6.5
(2–49), PFS of 7 (2–49) and OS of
11.5 (5–64).
CVD
BIO
BIO
CVD
BIO
CVD
dzieñ
1
5 6
10
17
21 22
26 27
31
43
47
Ryc. 1.
W leczeniu wspomagaj¹cym plano-
wano podawanie leków przeciwgor¹cz-
kowych, przeciwwymiotnych, uzupe³-
nianie niedoborów elektrolitowych i al-
bumin oraz w przypadku neutropenii
III i IV stopnia G-CSF, antybiotyków
i leków przeciwgrzybiczych.
którzy otrzymali przynajmniej jeden kurs
chemioterapii i jeden kurs immunote-
rapii byli oceniani pod k¹tem toksycz-
noœci wg WHO. Rodzaj odpowiedzi
(CR, PR, SD, PD), czas do progresji,
okres wolny od progresji choroby oraz
prze¿ycie ca³kowite oceniono u cho-
rych, którzy otrzymali pe³ne leczenie
(3 kursy chemioterapii CVD i 3 kursy
immunoterapii BIO). Ca³kowite prze¿y-
cie (OS) definiowano jako czas od mo-
mentu rozpoczêcia leczenia do zgonu
chorego lub ostatniej wizyty kontrolnej,
czas do progresji (TTP) jako okres od
rozpoczêcia leczenia do chwili stwier-
dzenia w badaniu kontrolnym progre-
sji choroby wg skali WHO, oraz okres
wolny od progresji choroby (PFS) jako
okres od rozpoczêcia leczenia do
stwierdzenia progresji choroby lub da-
ty ostatnich badañ kontrolnych dla
chorych, u których nie stwierdzono
progresji. Ocenê TTP, PFS i OS wyko-
nano dla ca³ej grupy chorych oraz wy-
branych podgrup za pomoc¹ analizy
Kaplana-Meyera. W analizie mediany
czasów uwzglêdniono nastêpuj¹ce gru-
py pacjentów: chorzy po usuniêciu
przerzutów odleg³ych, bez objawów
choroby w wyjœciowych badaniach ob-
razowych (NED), chorzy z mierzaln¹
chorob¹, chorzy ze zmianami przerzu-
towymi umiejscowionymi wy³¹cznie
w wêz³ach ch³onnych, tkankach miêk-
kich i p³ucach oraz chorzy z przerzu-
tami do 1 lub 2 narz¹dów.
Ocena odpowiedzi
Ocenê odpowiedzi na leczenie oraz
analizê toksycznoœci oparto na kryte-
riach WHO. Ca³kowita odpowiedŸ (CR)
by³a definiowana jako znikniêcie
wszystkich znanych mierzalnych i nie-
mierzalnych objawów choroby w ba-
daniu kontrolnym wykonanym 6 tyg. po
zakoñczeniu leczenia; czêœciow¹ od-
powiedŸ (PR) definiowano jako zmniej-
szenie siê o powy¿ej 50 proc. sumy
najwiêkszych wymiarów zmian mierzal-
nych; stabilizacjê choroby (SD) jako
zmniejszenie siê o mniej ni¿ 50 proc.
lub wzrost o mniej ni¿ 25 proc. sumy
najwiêkszych wymiarów zmian mierzal-
nych z brakiem nowych ognisk prze-
rzutowych oraz progresjê choroby (PD)
jako powiêkszenie siê zmian mierzal-
nych powy¿ej 25 proc. lub pojawienie
siê nowych zmian ogniskowych.
Toksycznoœæ leczenia by³a ocenia-
na po podaniu ka¿dego kursu chemio-
lub immunoterapii.
Badania obrazowe oceniaj¹ce od-
powiedŸ na leczenie (tomografia kom-
puterowa OUN, klatki piersiowej i jamy
brzusznej, USG obwodowych wêz³ów
ch³onnych) by³y wykonywane po
3 mies. od badania wyjœciowego (6
tyg. od zakoñczenia leczenia). Nastêp-
ne badanie kontrolne potwierdzaj¹ce
uzyskan¹ odpowiedŸ by³o wykonywa-
ne po kolejnych 4 tyg. oraz co 3 mies.
W sytuacji stwierdzenia klinicznych
cech progresji choroby ocenê stanu
chorego wykonywano wg bie¿¹cych
wskazañ.
WYNIKI
Charakterystyka pacjentów
Od grudnia 1996 r. do marca
2003 r. do leczenia zakwalifikowano
39 chorych z przerzutowym czernia-
kiem skóry – 12 (31 proc.) kobiet
i 27 (69 proc.) mê¿czyzn. Œredni wiek
wynosi³ 44 lata. Dla 22 chorych by³o
to leczenie I rzutu, dla 14 II rzutu.
U 10 pacjentów przed rozpoczêciem
biochemioterapii wykonano usuniêcie
zmian przerzutowych zlokalizowanych
w OUN, w¹trobie, œledzionie, tkan-
Ocena statystyczna
Zbieranie danych o pacjentach za-
koñczono 30 wrzeœnia 2003 r. Chorzy,
Key words: melanoma, biochemo-
therapy, interleukin-2.
614
Wspó³czesna Onkologia
Tab. 1. Charakterystyka chorych (proc.)
Table 1. Patient characteristics
go kursu chemioterapii i 3 dawkach
IFN i IL-2 (I kurs BIO) z powodu hipo-
tonii i laboratoryjnych wyk³adników nie-
wydolnoœci nerek (wzrost kreatyniny).
U kolejnego pacjenta po 2 kursach
CVD i 3 kursach BIO leczenia nie kon-
tynuowano z powodu przed³u¿aj¹cej
siê niedokrwistoœci i ma³op³ytkowoœci,
powoduj¹cych brak mo¿liwoœci utrzy-
mania re¿imu leczenia. 2 chorych od-
mówi³o kontynuacji leczenia po pierw-
szym kursie CVD i dwóch kursach BIO
z powodu z³ej tolerancji leczenia (oce-
na subiektywna) bez stwierdzonej tok-
sycznoœci powy¿ej 2. stopnia wg WHO.
Liczba chorych
39
P³eæ
Kobiety
12 (31)
Mê¿czyŸni
27 (69)
Wiek
44 (22–62)
Stan ogólny
ECOG 0
17 (44)
ECOG 1
15 (38)
ECOG 2
7 (18)
Stopieñ zaawansowania ogniska pierwotnego (wg Clarka)
II
2 (5)
III
10 (26)
IV
10 (26)
V
8 (20)
Ocena odpowiedzi
i analiza przeżywalności
35 chorych otrzyma³o pe³ne leczenie
(3 kursy CVD i 3 kursy BIO), 3 pacjen-
tów z czêœciow¹ remisj¹ po pierwszym
cyklu oraz bardzo dobr¹ tolerancj¹ kli-
niczn¹ i hematologiczn¹ otrzyma³o
2 pe³ne cykle leczenia (6 kursów CVD
i 6 kursów BIO). W trakcie terapii nie
stwierdzono ¿adnego zgonu pacjenta
(zwi¹zanego lub niezwi¹zanego ze sto-
sowanym leczeniem). £¹cznie podano
119 5-dniowych kursów CVD i 121
5-dniowych kursów BIO.
OdpowiedŸ na leczenie oceniono po
3 mies. od rozpoczêcia terapii u
34 chorych, którzy otrzymali pe³ne
3 kursy CVD i BIO. Jedna osoba po
zakoñczeniu leczenia (NED) nie zg³o-
si³a siê na zaplanowane badania kon-
trolne (brak danych). Spoœród 25 pa-
cjentów z mierzaln¹ chorob¹ uzyskano
6 ca³kowitych remisji (CR) i 8 remisji
czêœciowych (PR). £¹cznie odsetek
obiektywnych odpowiedzi wyniós³ 56
proc. Nie stwierdzono wznowy choro-
by u ¿adnego z chorych NED w ba-
daniu wyjœciowym. Analizê odpowiedzi
na leczenie przedstawiono w tab. 3.
Brak danych
9 (23)
Lokalizacja ogniska pierwotnego
Koñczyny
10 (26)
Tu³ów
18 (46)
Skóra g³owy
5 (13)
Brak ogniska pierwotnego
6 (15)
Przerzuty narz¹dowe
Wêz³y ch³onne
30 (77)
Tkanki miêkkie
20 (51)
P³uca
17 (44)
W¹troba
13 (33)
OUN
3 (8)
Koœci
3 (8)
Inne
3 (8)
Liczba ognisk przerzutowych
1
8 (20)
2
20 (51)
3
7 (18)
4
3 (8)
5
1 (3)
Przerzuty wy³¹cznie do wêz³ów ch³onnych, tkanek miêkkich i p³uc 20 (51)
Zaawansowanie kliniczne przed leczeniem
NED
10 (26)
Choroba mierzalna
29 (74)
Rzut leczenia
I
22 (56)
II
14 (36)
III
3 (8)
kach miêkkich i pozaregionalnych wê-
z³ach ch³onnych. 28 chorych mia³o
zmiany przerzutowe w jednym lub
dwóch narz¹dach. Charakterystykê
chorych przedstawiono w tab. 1.
u 3 (7,7 proc.), wyniszczenie u 3 (7,7
proc.), flu-like syndrom u 3 (7,7 proc.).
Neutropeniê w 3. lub 4. stopniu stwier-
dzono u 9 chorych (23,1 proc.), trom-
bocytopeniê u 5 (12,8 proc.) oraz nie-
dokrwistoϾ u 3 (7,7 proc.). W trakcie
terapii nie stwierdzono ¿adnego zgonu
pacjenta (zwi¹zanego lub niezwi¹zane-
go ze stosowanym leczeniem). Analizê
toksycznoœci przedstawiono w tab. 2.
Mediana TPP i PFS wynosi³a odpo-
wiednio 6,5 (2–49) i 7 (2–49) mies.
oraz 11,5 mies. (5–64) dla OS na pod-
stawie analizy 34 chorych, którzy otrzy-
mali pe³ne leczenie (ryc. 2.). W grupie
chorych leczonych po usuniêciu ognisk
przerzutowych (oceniono 9 z 10 cho-
rych) uzyskano medianê TTP-9 (6–49),
PFS-10 (6–49), a OS-21 mies. (9–64)
(ryc. 3.). Chorzy z mierzalnymi zmia-
nami przerzutowymi (25) uzyskali od-
powiednio TTP-5 (2–22), PFS-6 (2–22)
i OS-10 mies. (5–55). W przypadku
Ocena toksyczności
ToksycznoϾ wg WHO oceniano
u chorych, którzy otrzymali przynaj-
mniej jeden kurs chemioterapii CVD
i immunoterapii BIO (39 chorych – 100
proc.). ToksycznoϾ pozahematologicz-
na w 3. i 4. stopniu wg WHO wyst¹pi-
³a sporadycznie: gor¹czka u 7 chorych
(17,7 proc.), nudnoœci i wymioty
Komplikacje związane z leczeniem
Pe³ne zaplanowane leczenie otrzy-
ma³o 35 chorych. U 1 pacjenta lecze-
nie wstrzymano po podaniu pierwsze-
Biochemioterapia przerzutowego czerniaka skóry – doœwiadczenia kliniczne i analiza perspektyw
615
chorych z przerzutami do jednego lub
2 narz¹dów (16 na 20 ocenionych)
TTP-6 (3–49), PFS-6 (3–49), a OS-12
mies. (5–64). Ostatnia porównywana
grupa – chorzy ze zmianami przerzu-
towymi do tkanek miêkkich, wêz³ów
ch³onnych i p³uc (18) uzyska³a TTP –
7 (3–22), PFS-8 (3–22), a OS – 14
mies. (5–57) (ryc. 4.). Pe³n¹ analizê
TTP, PFS i OS przedstawia tab. 4.
Tab. 2. Ocena toksycznoœci
Table 2. Toxicity
Sttopniie wg WHO (39) proc..
0
1–2
3–4
Gor¹czka
0 (0)
32 (82,1)
7 (17,9)
Flu-like syndrom
0 (0)
36 (92,3)
3 (7,7)
Odczyn miejscowy
22 (56,4)
16 (41)
1 (2,6)
Nudnoœci i wymioty
8 (20,5)
28 (71,7)
3 (7,7)
Anoreksja
5 (12,8)
31 (79,5)
3 (7,7)
Z 28 (82 proc.) chorych ze stwier-
dzon¹ w kolejnych badaniach kontrol-
nych progresj¹ choroby, u 15 (34 proc.)
w badaniu tomografii OUN stwierdzo-
no obecnoϾ zmian przerzutowych
w obrêbie mózgu lub mó¿d¿ku.
Do czasu zakoñczenia obserwacji
(wrzesieñ 2003 r.) zmar³o 22 (65 proc.)
pacjentów. ¯yje 12 (35 proc.): 2 cho-
rych NED (57+, 22+), 2 CR (5+, 15+),
1 PR (19+), 1 SD (15+), 6 PD (9+,
15+, 21+, 24+, 27+, 64+).
Kreatynina
38 (97,4)
0 (0)
1 (2,6)
Hipotonia
33 (84,6)
5 (12,8)
1 (2,6)
Trombocytopenia
15 (38,5)
19 (48,7)
5 (12,8)
Neutropenia
8 (20,5)
22 (56,4)
9 (23,1)
NiedokrwistoϾ
18 (46,2)
18 (46,2)
3 (7,7)
Surviivall Functtiion Tottall 34 ptts
Complete Censored
Dyskusja – perspektywy
biochemioterapii w leczeniu
przerzutowego czerniaka skóry
Stosowany przez nas schemat le-
czenia zosta³ zmodyfikowany w po-
równaniu ze schematem oryginalnym
[8]. W celu zmniejszenia toksycznoœci
zmieniono formê podawania interleu-
kiny-2 z do¿ylnej na podskórn¹, zre-
dukowano tak¿e dawkê winblastyny
z 4–5 x 1,6 mg/m
2
/kurs do 2 x 1,6
mg/m
2
/kurs. Uzyskane wyniki zarówno
RR, OS, TTP i PFS s¹ porównywalne,
a w niektórych przypadkach lepsze
ni¿ u innych badaczy. W wybranych
badaniach fazy II, gdzie stosowano
biochemioterapiê z u¿yciem interleu-
kiny-2 podawanej w ci¹g³ym 96-go-
dzinnym wlewie do¿ylnym RR wynosi³
48–69 proc., OS od 7,5 do 13 mies.,
PFS 5–7 mies. Leczenie wymaga³o
wyd³u¿onej hospitalizacji, a toksycz-
noϾ pozahematologiczna i hematolo-
giczna w 3. i 4. stopniu wg WHO siê-
ga³a 45 proc. Oko³o 15 proc. chorych
wymaga³o œcis³ego monitorowania
podstawowych funkcji ¿yciowych na
oddzia³ach intensywnej opieki me-
dycznej [10–13, 15–17]. W badaniu,
w którym stosowano interleukinê-2
podskórnie uzyskano RR 37 proc.,
OS-10,6 TTP 5,5 mies. [14].
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 10 20 30 40 50 60 70
Overall surviivall (mos)
Ryc. 2. Ca³kowite prze¿ycie w analizie Kaplana-Meiera dla wszystkich 34 chorych
Fig. 2. Kaplan-Meier cumulative survival plot for overall survival for all 34 pts
Tab. 3. Ocena odpowiedzi na leczenie (25 pacjentów z chorob¹ mierzaln¹)
Table 3. Treatment response 25 pts
Liiczba chorych
CR
PR SD
PD
OR
25
6
8
8
3
14
proc.
24
32 32
12
56
nie czyni j¹ bezpieczn¹, wygodn¹
i tañsz¹ metod¹ leczenia.
Wyodrêbniono grupy chorych, u któ-
rych leczenie daje wymierny zysk pod
postaci¹ wyd³u¿enia prze¿ycia ca³kowi-
tego. S¹ to pacjenci z minimaln¹ cho-
rob¹ resztkow¹, u których wykonano
zabiegi maksymalnej cytoredukcji przed
rozpoczêciem biochemioterapii (OS 21
mies.), oraz chorzy z nieoperacyjnymi
przerzutami do wêz³ów ch³onnych, tka-
nek miêkkich i p³uc (OS – 14 mies.).
Przed ewentualn¹ kwalifikacj¹ do tej
metody leczenia nale¿y wykluczyæ
w badaniu radiologicznym, a nie tylko
na podstawie badania neurologiczne-
go, przerzuty do OUN.
Niska toksycznoϾ biochemioterapii
z podawaniem interleukiny-2 podskór-
Przedstawione na ASCO 2002
i 2003 wyniki randomizowanych badañ
Plik z chomika:
kasiula264
Inne pliki z tego folderu:
WYBRANE CHOROBY BAKTERYJNE.ppt
(27184 KB)
ZASTOSOWANIE VIDEODERMATOSKOPII W DIAGNOSTYCE ZMIAN BARWNIKOWYCH SKÓRY.pdf
(2892 KB)
Znamiona dysplastyczne.ppt
(32363 KB)
1.SEMIOTYKA I BUDOWA SKÓRY.ppt
(21029 KB)
anatomiaifizjologiaskory_www.przeklej.pl.ppt
(44334 KB)
Inne foldery tego chomika:
Bydgoszcz
Dermatologia - wykład 1
KSIĄŻKI
poznan
stoma, cwiczenia
Zgłoś jeśli
naruszono regulamin