12b.pdf

Nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF2)

Stanisław Zajączek

NF2 wykazuje rodowodowe cechy choroby o uwarunkowaniu autosomalnym dominu-

jącym, z niemal 100 % penetracją, a w jej przebiegu obserwuje się zmiany skórne przy-

pominające NF1; jest ona jednak całkowicie odrębną jednostką chorobowa, warunkowaną

przez inny gen, zawarty w chromosomie 22. NF2 występuje rzadko- rozpoznawana jest w po-

pulacjach europejskich z częstością 1:210 000 a częstość żywych urodzeń oceniana jest na

1:30-45 000. Połowa pacjentów to osoby, u których choroba powstała w związku z mutacją

germinalną de novo (2, 4, 6, 7).

Rozpoznanie i przebieg kliniczny .

Charakterystyczne dla NF2 są trzy grupy objawów: nowotwory – zazwyczaj „schwan-

noma” gałęzi przedsionkowej n. słuchowego, zmiany skórne o charakterze cafè au lait (CAL)

a niekiedy guzkowatym – ich liczba i wielkość z reguły jest mniejsza aniżeli w NF1 oraz

zmiany oczne, takie jak zaćma, zmętnienia soczewki, zmiany barwnikowe i hamartomata

siatkówki. Najczęściej występujące w NF2 nowotwory, określane poprzednio jako acoustic

neurinoma są obecnie, zgodnie z NIH Consensus Conference of Acoustic Neuroma – 1992 (8)

definiowane jako schwannoma n. przedsionkowego ( vestibular schwannoma – VS).

Cechy kliniczne NF2 i częstość ich występowania przedstawiono w tab. 1:

Kryteria upoważniające do rozpoznania NF2, zmodyfikowane w stosunku do NIH

Consensus ze względu na dogodność w stosowaniu (5) przedstawiają się następująco:

1. Obustronne VS potwierdzone histopatologicznie lub widoczne w MRI przy użyciu gando-

linium, lub:

2. Krewny I z wykrytym NF2 i wystąpienie u badanego

a/ jednostronnego VS

lub:

b/ współwystępowania przynajmniej dwu z niżej wymienionych cech:

meningioma, glioma, schwannoma , podtorebkowego zmętnienia soczewki, zwapnień śród-

mózgowych,

lub:

172

3. Jednostronny VS i współwystępowanie przynajmniej dwu z cech niżej wymienionych:

meningioma, glioma, schwannoma, podtorebkowego zmętnienia soczewki, zwapnień

śródmózgowych,

lub:

4. Dwa lub więcej meningioma i współwystępowanie przynajmniej jednej z wymienionych

zmian: glioma, schwannoma , podtorebkowe zmętnienia soczewki, zwapnienia śród-

mózgowe.

Guzy VS pojawiają są obustronnie synchronicznie lub metachronicznie u 85 – 95 %

chorych; w przypadku manifestacji asynchronicznej odstęp czasu pomiędzy ich pojawianiem

się wynosi średnio 7,5 roku (½ - 20 lat). Pierwszymi, nie charakterystycznymi objawami VS

są szum w uszach, zawroty głowy, stopniowa i trudno uchwytna utrata słyszenia (1, 6).

Schwannoma z inna lokalizacją występują również często i są obserwowane u 75 – 90

% pacjentów. Mogą być zlokalizowane również w rdzeniu przedłużonym. Tylko 26 % z nich

powoduje u pacjenta dolegliwości zgłaszane w chwili wykrywania choroby. Radiologicznie a

także w ocenie śródoperacyjnej in situ są one nieodróżnialne od nerwiakowłókniaków rdzenia

występujących w NF1; rozstrzyga różnicowanie histopatologiczne (6).

Zmiany café au lait wyjątkowo tylko osiągają charakterystyczną dla NF1 liczbę

sześciu, są mniejsze aniżeli w NF1, nigdy nie towarzyszą im zmiany barwnikowe okolic

pachowych.

Guzy nerwów obwodowych manifestują się klinicznie jako (1, 6):

- guzki skórne - „NF2 plaques” – widoczne u ok. połowy chorych, dobrze odgraniczone wy-

górowania o szorstkiej powierzchni, otoczone zwykle owłosieniem, nie przekraczające

średnicy 2 cm;

- „ guzki NF1 podobne” – widoczne u ok. 40 % pacjentów.

Zmiany nerwów obwodowych wykazują zawsze strukturę schwannoma.

Objawy oczne (zmętnienia podtorebkowe, różne formy zaćmy, przerost barwnikowy

siatkówki i jej hamartomaty ) tylko wyjątkowo zgłaszane są jako uchwytne dla pacjenta za-

burzenia widzenia (1, 6).

Pierwsze zgłaszane przez chorych objawy NF1 pojawiają się zazwyczaj ok. 20 r. ż. (2

– 52 lat), średni wiek rozpoznania w wyspecjalizowanych ośrodkach oceniano na 27 –28 lat

jednak aż u 10 % chorych rozpoznanie można postawić ok. 10 r. ż. w okresie bezobjawowym

(6).

Wczesnymi objawami są zwykle dolegliwości wywołane przez VS. Rozwój klinicznie

uchwytnego inwalidztwa słuchu trwa zwykle wiele lat i nawet duże VS mogą pozostawać

173

bezobjawowe. Ponieważ interwencja operacyjna wiąże się z reguły z utratą słuchu, utrudnia to

decyzję o jej podjęciu (6).

Klinicznie NF2 wykazuje znaczną heterogenność objawów, jednak zazwyczaj wy-

stępuje w jednej z dwóch form:

- umiarkowanej (typ Gardnera 1A) z początkiem zwykle ok. 25 r. ż, dominującym zespołem

objawowym związanym z VS i stosunkowo słabą ekspresją innych guzów i zmian skór-

nych;

- ciężkiej (typ Wishart 2B) z początkiem przed 25 r. ż., VS stwierdzanymi tylko u połowy

chorych; częstymi, dużymi, mnogimi guzami o innych lokalizacjach; szybkim prze-

biegiem i zgonem zwykle przed okresem prokreacji (1, 2, 6, 9).

Ostatecznie choroba pozostaje zawsze nieuleczalna i prognoza jest zła; średnie przeży-

cie od chwili rozpoznania u pacjentów wyspecjalizowanych ośrodków brytyjskich wynosi ok.

15 lat a średnia długość życia ok. 36 lat (6).

Diagnostyka molekularna NF2

Zlokalizowany w chromosomie 22 i o znanej sekwencji gen NF2 składa się z 16 kon-

stytutywnie i 1 alternatywnie wycinanego eksonu. Na skutek alternatywnego odczytywania

sekwencji gen koduje przynajmniej przynajmniej 2 formy białka – merliny o odrębnej eks-

presji tkankowej.

Sekwencja genu NF2 wykazuje homologię z genami rodziny określanej jako „ białka

4.1”; ich funkcja w komórce – podobni jak samej merliny- polega na pośredniczeniu w inte-

rakcjach pomiędzy środowiskiem zewnętrznym komórek a cytoszkieletem.

Charakterystyka mutacji w guzach typu schwannoma , zwłaszcza utrata heterozy-

gotyczności mutacji konstytucyjnych, kwalifikuje gen NF 1 do grupy supresorów. Obserwo-

wane mutacje konstytucyjne to zwykle utraty znacznych obszarów lub całego genu oraz muta-

cje typu „stop”, powodujące znaczne skrócenie cząsteczki białka – merliny i utratę jego funk-

cji. Fenotypy „ łagodne” typu Gardnera 1A, obserwuje się u nosicieli mutacji uszkadzających

część karboksylową merliny. Fenotypy „ ciężkie” typu Wishart 2B pojawiają się zwykle u no-

sicieli mutacji typu „stop” ze znacznym skróceniem białka lub u nosicieli dużych delecji (4, 6,

7).

W przeciwieństwie do genu NF1, właściwości genu NF2 a zwłaszcza mniejsza dłu-

gość genu, zatem krótszy czas i mniejsze koszta badania, czynią realnym stosowanie jego

diagnostyki molekularnej w praktycznym postępowaniu klinicznym; dotyczy to zarówno

sekwencjonowania, jak i diagnostyki rodzin poprzez badanie wewnątrz- i zewnątrzgenowych

174

markerów sprzężonych. Szczególną rolę odgrywa diagnostyka molekularna w wykrywaniu /

wykluczaniu nosicielstwa mutacji u bezobjawowych jeszcze członków obciążonych rodzin;

postępowanie takie budzi jednak nierzadko wątpliwości natury etyczno – psychologicznej (2,

6).

Znaczny, prawdopodobnie przekraczający 15 % odsetek przypadków NF2 to chorzy z

mozaikową formą nosicielstwa mutacji konstytucyjnych. U chorych tych nie tylko choroba

przebiegać może łagodniej, również ryzyko przekazania jej potomstwu jest znacznie niższe od

typowego ryzyka 50 %, prawdopodobnie nie przekraczając kilku procent (6).

Opieka nad chorymi i rodzinami obciążonymi (2, 3, 5, 6)

Diagnostyka u pacjentów z podejrzeniem NF2 obejmuje ukierunkowaną ocenę der-

matologiczną z dokumentacją zmian, ukierunkowane badanie okulistyczne, pełną ocenę

neurologiczną, badanie laryngologiczne z obiektywną oceną słuchu. Obowiązuje wstępne wy-

konanie badania MRI mózgowia i rdzenia - zawsze z użyciem gandolinium. Badania te po-

wtarzamy 1 x rocznie (również w przypadkach wątpliwych) i dodatkowo w przypadku no-

wych dolegliwości.

Podobnie, celem potwierdzenia / wykluczenia rozpoznania postępujemy jednorazowo i

zawsze dodatkowo w przypadku nowych, istotnych objawów u wszystkich krewnych I dla

chorych z potwierdzonym rozpoznaniem.

Do weryfikacji rozpoznania można posłużyć się - jeśli są dostępne – technikami

molekularnymi analizy genu NF2. Brak dostępności technik molekularnych nie zwalnia od

postawienia rozpoznania (5, 6). Diagnostyka nosicieli mutacji w bezobjawowym wieku

dziecięcym budzi liczne wątpliwości i wydaje się uzasadniona tylko w przypadku, gdy wynik

wpłynie znacząco na planowanie przyszłego życia pacjenta np. wybór edukacji i zawodu; jed-

nak i w takich przypadkach możliwość niekorzystnych efektów psychologicznych nakazuje

szczególną sumienność postępowania (2).

Z uwagi na wczesne pojawianie się u znacznej liczby obciążonych mutacją dzieci sub-

klinicznych zmian ocznych, wyspecjalizowane ośrodki zalecają podjęcie monitorowania oku-

listycznego już ok. 10 r. ż (6). Zalecamy także wykonanie u wszystkich członków rodziny

obiektywnego badania słuchu i przechowania jego dokumentacji – w przyszłości dane te sta-

nowią cenny punkt odniesienia i są istotne dla oceny dynamiki zmian.

Leczenie operacyjne zmian, zwłaszcza typu VS, powinno być podejmowane tylko w

ośrodkach neurochirurgiczno - laryngologicznych dobrze zaznajomionych z tą jednostką cho-

robową. Wobec związanego z operacją inwalidztwa słuchu i braku w literaturze szerokich

175

danych prognostycznych, przy generalnie złym przebiegu choroby decyzje o postępowaniu in-

wazyjnym muszą być bardzo rozważne (6).

Tab I :

Główne objawy NF2 i częstość ich występowania (%).

Objaw

Odsetkowa częstość manifestacji

Guzy ( większość bezobjawowa ! )

Obustronne VS

Jednostronne VS

Meningioma rdzenia przedłużonego

Astrocytoma

Ependymoma

2,5

Neuropatia obwodowa

Obwodowe guzki schwannoma

Ogółem w tym pojedyncze

Liczne ( 0 –27 )

Grudkowe

„ NF1- podobne ”

Cafė au lait

Od 1 do 6

3 do 6

Zmiany oczne:

Zaćma ogółem :

torebki tylnej

korowa

obie łącznie

Hamartomata i zmiany 9

barwnikowe siatkówki

Wg. Huson i Korfa 2002,(6), zmod.

176

Meningioma mózgowia

Skórne

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: