3.pdf

Dziedziczny rak piersi i jajnika

Jacek Gronwald, Tomasz Byrski, Tomasz Huzarski, Oleg Oszurek, Janusz Menkiszak,

Izabella Rzepka – Górska, Jan Lubiński

Najstarsze doniesienie o rodzinnym raku piersi datuje się na około 100 rok naszej ery i po-

chodzi z literatury medycznej Starożytnego Rzymu (24). Pierwsza dokumentacja rodzinnej agre-

gacji raka piersi pochodząca z czasów nowożytnych została opublikowany przez Broca w 1866

roku, który opisał 10 przypadków raka piersi w 4 pokoleniach rodziny swojej żony (4). W połowie

lat dziewięćdziesiątych udowodniono również na poziomie molekularnym, że znacząca część ra-

ków piersi i jajnika ma dziedziczną etiologię jednogenową (29, 47). Badania oceniające częstość

występowania cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla silnych agregacji raków pier-

si/jajnika wśród kolejnych raków tych narządów jak i analizy zgodności zachorowań wśród bli-

źniaków jednojajowych wskazują, że w około 30% raków piersi i jajnika zachorowania te powstają

wskutek wysokiej genetycznej predyspozycji (20). Badania molekularne przemawiają za tym, że w

rzeczywistości odsetek raków piersi/jajnika z dominującą etiologią genetyczną jest większy na co

wskazują np. badania występowania mutacji BRCA1 w kolejnych rakach jajnika – w ponad poło-

wie tych guzów z konstytucyjną mutacją BRCA1 wśród krewnych nie stwierdza się cech rodowo-

dowo-klinicznych charakrerystycznych dla dziedzicznych raków jajnika (30). Klinicznie omawiana

predyspozycja ujawnia się najczęściej jako zespoły tzw. dziedzicznego raka piersi specyficznego

narządowo (hereditary breast cancer – site specific; HBC-ss), dziedzicznego raka piersi-jajnika (he-

reditary breast-ovarian cancer; HBOC) i dziedzicznego raka jajnika specyficznego narządowo (he-

reditary ovarian cancer; HOC). W zespole HBC-ss u członków rodzin występują raki piersi a nie

stwierdza się raków jajnika, w zespole HBOC wśród krewnych rozpoznawane są zarówno raki pier-

si jak i jajnika, w zespole HOC w rodzinach występują raki jajnika natomiast nie stwierdza się ra-

ków piersi. Na podstawie cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla dziedzicznych ra-

ków piersi/jajnika określono kryteria umożliwiające rozpoznawanie definitywne lub z wysokim

prawdopodobieństwem rodzin z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC. Kryteria te zestawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Kryteria rodowodowo- kliniczne rozpoznawania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC (10, 31, 45).

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie:

A – trzy (diagnoza definitywna)

1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;

B – dwa (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I o (lub II o przez mężczyznę);

2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych I o (lub II o przez

mężczyznę);

C – jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia;

2. Wystąpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem życia;

3. Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;

4. Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;

5. Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;

6. Wystąpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej złośliwości komórek G3,

i/lub w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego;

7. Wystąpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej złośliwości komórek

G1/2, i/lub I lub II stopniu zaawansowania klinicznego.

Zespoły HBC-ss, HBOC, HOC są heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczęstszych

przyczyn ich powstawania należą mutacje konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2.

d80

d48

d55

d45

26 27 30

1938

34 35 36

1934

OV55

OV45

d42

d38

1961

1969*/+/

1960

1958*/+/

OV40

1956

OV37

Ryc. 1. Rodzina z zespołem HOC oraz stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA1 4153delA

D42

D~70

D72

1917

1907

BR57

7 8

1940

BR56

Ryc.2. Rodzina spełniająca kryteria rodowodowo-kliniczne dla „podejrzenia HBC-ss” w

związku ze stwierdzeniem raka piersi u probantki i jej matki. Mutacji BRCA1 nie wykryto.

d76

d86

1895

1901

d19

1935

1923

1930*/+/

OV69

1925

1933

1943

Ryc. 3. Osoba z rakiem jajnika i ze stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA1 -

5382insC z rodziny bez innych uchwytnych cech rodowodowo-klinicznych charakterystycznych dla

rodzin z dziedzicznym rakiem piersi/jajnika.

Zespół BRCA1

W zespole tym stwierdza się u pacjentki konstytucyjną mutację genu BRCA1. U nosicielek

mutacji tego genu obserwuje się około 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i około 40% ryzyko roz-

woju raka jajnika (2). Wg danych uzyskanych w naszym Ośrodku dla populacji polskiej na podsta-

wie badania kolejnych raków piersi/jajnika powyższe wielkości wynoszą odpowiednio około 75%

dla raka sutka i 47% dla raka jajnika (Tabela 2 – Gronwald J. i wsp. dane niepublikowane). W

ostatnim czasie zaobserwowano, że ryzyko jest najprawdopodobniej uzależnione od rodzaju muta-

cji i lokalizacji w genie (40, 49). Wg naszych obserwacji np. ryzyko zachorowania na raka piersi

jest około 2-krotnie wyższe u nosicielek 5382insC, w porównaniu z ryzykiem u nosicielek

4153delA.

Niepełna penetracja BRCA 1 sugeruje, że inne genetyczne i pozagenetyczne czynniki mają

znaczenie w karcinogenezie u nosicieli mutacji. Opisano, że ryzyko rozwoju raka jajnika jest mody-

fikowane przez VNTR lokus dla HRAS 1 - ryzyko raka jajnika jest 2 krotnie większe dla nosicieli

mutacji BRCA 1 posiadających jeden lub dwa rzadkie allele HRAS 1 (38), natomiast

ryzyko raka sutka jest w Polsce znacząco niższe jeśli mutacji BRCA1 5382insC towarzyszy wy-

stępowanie polimorfizmu 135G>C genu RAD51(15).

Tabela 2

Ryzyko raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 w Polsce (Gronwald J. i wsp. – dane nieopublikowane)

A: Skumulowane ryzyko raka piersi:

Wiek:

<30 40 50 60 70 80

Ryzyko skumulowane (%): 1.6 5.6 42.5 56.2 71.6 74.2

B: Skumulowane ryzyko raka jajnika:

Wiek: <30 40 50 60 70 80

Ryzyko skumulowane (%): 1 3.5 12.5 25.3 36.8 47.5

Charakterystyczne dla raków jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 jest również zwiększone

ryzyko raków jajowodu i otrzewnej szacowane na około 10% (39). Przedstawione powyżej dane o

częstości zachorowań na raka jajnika dotyczą najprawdopodobniej częstości raków jajnika,

jajowodu i otrzewnej łącznie, ponieważ te ostatnie guzy były w przeszłości najczęściej

rozpoznawane jako raki jajnika ze względu na podobieństwo obrazu histologicznego i

towarzyszący im wzrost poziomu markera CA 125.

Najprawdopodobniej ryzyko raków innych narządów w niektórych rodzajach mutacji BRCA1

jest również zwiększone, jednak ten efekt nosicielstwa zaburzeń BRCA1 nie został dotąd dowiedziony.

Raki piersi i jajnika zależne od BRCA1 wykazują szereg charakterystycznych cech

klinicznych . Średni wiek diagnozowania raków piersi tego typu wynosi około 42-45 lat (27, 28) a

raków jajnika około 54 lat (19, 32). Obustronność stwierdza się w około 32% raków piersi BRCA1

zależnych (22). Bardzo charakterystyczną cechą jest szybkie tempo rozrastania się tych guzów – w

ponad 90% przypadków raki BRCA1 zależne wykazują G3 – trzeci stopień morfologicznej

złośliwości już w chwili rozpoznania. Niemal wszystkie raki jajnika u nosicielek mutacji BRCA1

diagnozowane są też w III/IV stopniu zaawansowania klinicznego wg FIGO. Raki piersi często są

rdzeniaste, atypowe rdzeniaste lub przewodowe bez wykrywalnej obecności receptorów

estrogenowych (ER-). Raki piersi zależne od BRCA1 stanowią około 10-15% wszystkich raków

ER- (18, 22, 23).

Diagnostyka molekularna mutacji konstytucyjnych genu BRCA1

Problem ten został opisany we wcześniejszym rozdziale – “Test BRCA1”.

Zespół BRCA2

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: