24

3. ZAPALENIA.

WPROWADZENIE

Ogólne objawy zapalenia

PATOGENEZA ZAPALENIA OSTREGO

Zmiany krążeniowe (symfonia naczyniowa)

Zmiany przepuszczalności ściany naczyniowej (tworzenie wysięku)

Komórkowe aspekty zapalenia

Fagocytoza

Mediatory zapalenia

   Histamina

   Serotonina

   Bradykinina

   System komplementu

   Pochodne kwasu arachidonowego

   PAF

   Cytokiny i chemokiny

   Tlenek azotgu

   Enzymy lizosomalne i aktywne formy tlenu

   Neuropeptydy

Zejście zapalenia ostrego

ZAPALENIE PRZEWLEKŁE

Rola makrofaga

Zapalenia ziarniniakowe

PATOMORFOLOGIA ZAPALENIA

Zapalenie surowicze

Zapalenie nieżytowe

Zapalenie włóknikowe

Zapalenie ropne

Zapalenie krwotoczne

Zapalenie zgorzelinowe

Zapalenie wrzodziejące

Zapalenie rzekomobłoniaste

WPROWADZENIE

Zapalenie (inflammatio) jest nieswoistą, ale przewidywalną reakcją żyjących tkanek i całego ciała na uszkodzenie. Uszkodzenie może być spowodowane czynnikami chemicznymi, fizycznymi, drobnoustrojami albo wieloma innymi egzo - i endogennymi bodźcami uszkadzającymi, które zaburzają stan równowagi organizmu. Trzeba pamiętać, że:

· Zapalenie obejmuje serię zdarzeń unaczynionej tkanki łącznej wzajemnie współzależnych i powiązanych. Zapalenie jest więc procesem dynamicznym, który może ciągnąć się od kilku minut do dni, miesięcy czy lat. Zapalenie o nagłym początku i krótkim okresie trwania nazywane jest zapaleniem ostrym (inflammatio acuta). W przeciwieństwie do niego zapalenie przewlekłe (inflammatio chronica) trwa dłużej. Później zobaczymy, że czas nie jest jedynym kryterium podziału na zapalenia ostre i przewlekłe.

· Zapalenie występuje tylko u organizmów wielokomórkowych zdolnych do odpowiedzi nerwowo-naczyniowej i komórkowej na uszkodzenie. System obronny istot jednokomórkowych i niższych zwierząt wielokomórkowych obejmuje fagocytozę, oddzielenie czynnika zapaleniotwórczego (np. uwięzienie w hemocytach), przerost części ciała lub organelli i wszelkie metody neutralizacji czynnika uszkadzającego. W przeciwieństwie tego, zapalenie jest skoordynowaną reakcją ciała, w której poprzednie mechanizmy są zachowane, ale, w której uczestniczą też nerwy, naczynia, komórki krwi i rozpuszczalne mediatory zapalenia. Głównym celem zapalenia jest ochrona przed uszkodzeniami i naprawa uszkodzeń. Jest to więc proces korzystny dla organizmu. Bez zapalenia infekcje przebiegałyby bez kontroli, a gojenie nie byłoby możliwe. Jednak uboczne skutki zapalenia mogą też uszkadzać organizm. Np. wysoka gorączka jest początkowo korzystna dla organizmu, ale zbyt wysoka gorączka może być przyczyną zgonu pacjenta. Czasem proces zapalny wymyka się spod kontroli i czyni więcej szkody niż dobrego. Np. gruźlica płuc wywołuje reakcję zapalną (ziarninową) tkanki płucnej, ale i martwicę. Może to objąć naczynie płucne i być przyczyną masywnego krwotoku. Inny przykład - reumatoidalne zapalenie stawów może prowadzić do unieruchomienia stawu etc.

· Zapalenie dotyczy tylko tkanek żywych. Martwicze i obumarłe tkanki nie mogą zmobilizować reakcji zapalnej. Np. zgorzelinowa stopa nie może ulec już zapaleniu. Stopa zgorzelinowa winna być amputowana, gdyż jest to zmiana nieodwracalna, a zapalenie toczy się nadal w tkankach przyległych do zgorzeli podsycane czynnikami uwalnianymi z martwej tkanki, wreszcie beztlenowe bakterie gnilne mogą szerzyć na tereny jeszcze nie objęte martwicą. Z punktu widzenia medycyny sądowej zapalenie jest “objawem życia”. Obecność histologicznych cech zapalenia stwierdzonego podczas sekcji zwłok jest dowodem tego, iż uszkodzenie ciała powstało za życia, gdyż po śmierci nie powstałaby reakcja zapalna wokół uszkodzenia.

· Zapalenie może być ogniskowe lub rozsiane. Tak np. czyrak (furunculus) jest zmianą lokalną. Można jednak ( u osób z obniżoną odpornością) chorować na mnogie czyraki rozsiane po ciele. Jest to tzw. zespół Joba - na pamiątkę biblijnego Joba, którego skóra była pokryta licznymi zmianami skórnymi. Zapalenie układowe obejmuje wiele narządów i jest np. charakterystyczne dla zapaleń immunologicznych takich jak toczeń rumieniowaty trzewny (lupus erythematosus visceralis). Posocznica (sepsis), polegająca na rozsiewie bakterii i ich toksyn poprzez krew również jest zapaleniem systemowym. Posocznica zaczyna się jednak lokalnie w ognisku pierwotnym zakażenia bakteryjnego skąd bakterie dostają się do krwi. Posocznica jest też dobrym przykładem włączenia naczyń limfatycznych i węzłów chłonnych do zapalenia. Zapalenie ropne np. palca może szerzyć się drogami limfatycznymi do węzłów chłonnych dołu łokciowego i pachy a następnie ulegać uogólnieniu. Takie zajęte węzły chłonne są powiększone, bolesne, mikroskopowo widoczny w nich jest rozrost limfocytów z pomnożeniem centrów odczynowych i makrofagów wypełniających zatoki. W szczególnie ostrych zapaleniach widoczne są też nacieki ropne. Najbardziej jednak nawet ogniskowe zapalenie jest zawsze reakcją całego organizmu.

Ogólne objawy zapalenia.

Szereg form zapalenia może być rozpoznany badaniem makroskopowym zajętych tkanek. Te zmiany są łatwo zauważalne w praktyce klinicznej. Badanie fizykalne pacjenta może ujawnić typowe objawy zapalenia skóry, błony śluzowej jamy ustnej, spojówek czy też narządów płciowych. Podczas zabiegu chirurgicznego widzimy zapalnie zmienione narządy wewnętrzne. Endoskopy wyposażone w światłowody lub sygnał cyfrowy umożliwiają nam zbadanie wielu narządów wewnętrznych. W końcu, w badaniu pośmiertnym zwłok również makroskopowo oceniamy zapalnie zmienione tkanki i narządy. Różne formy zapalenia nazwane są zazwyczaj w sposób opisowy. W terminologii zapaleń używa się końcówki -itis dodanej do łacińskiej nazwy narządu. Np. hepatitis to zapalenie wątroby, appendicitis to zapalenie wyrostka robaczkowego. Dalsze, dodatkowe określenia stosowane są z większą precyzją. Np. potransfuzyjne zapalenie typu B wątroby wskazuje, że choroba została nabyta poprzez transfuzję i jest wywołana wirusem B zapalenia wątroby.

Każdy, kto choćby sparzył palec zna objawy zapalenia. Celsus (rzymski lekarz żyjący od 30 roku przed Chrystusem do 38 roku naszej ery) opisał cztery podstawowe objawy zapalenia:

◄calor (ocieplenie)

◄rubor (zaczerwienienie)

◄tumor (obrzmienie)

◄dolor (ból)

Galenowi (inny rzymski lekarz żyjący od 130 do 200 roku naszej ery) przypisuje się dołączenie piątej kardynalnej cechy zapalenia przypomnianej w XIX w. przez Virchowa:

►functio laesa (uszkodzenie czynności).

Każdy, kto się przeziębił lub chorował na grypę zna ogólne objawy systemowe związane z zapaleniem. Najpospolitsza jest gorączka. Powstaje ona skutkiem sygnałów napływających z podwzgórza głównie pod wpływem interleukin 1 i 6 oraz TNF-a (wydzielanych pod wpływem cytokin). Dochodzi do obkurczenia naczyń skórnych, „gęsiej skórki” i dreszczy oraz zmniejszenia pocenia się – akumuluje się ciepło. Przy spadku gorączki odwrotnie poszerzają się naczynia skórne, zwiększa się pocenie – oddajemy ciepło. W zapaleniach te same mediatory uwalniają tzw. białka ostrej fazy takie jak białko C-reaktywne, „serum amyloid albumin – SAA”, komplement i inne. Zapoczątkowują one reakcję stresową. Np. powodują obniżenie wydzielania wazopresyny, co powoduje zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego do ogrzania. Białka ostrej fazy działają też jako opsoniny (dzięki strukturze pentagonalnej przyczepiają się do błon mikrorganizmów) i unieruchamiają komplement. Chory jest śpiący, cierpi na brak apetytu, ma poczucie choroby.

Bardzo często zapaleniu zwłaszcza bakteryjnemu towarzyszy leukocytoza –zwiększenie liczby granulocytów „wyrzucanych” z rezerwuaru szpikowego. Nieliczne choroby zakaźne np. dur brzuszny mogą przebiegać z limfopenią. W zapaleniach wirusowych może od początku występować limfocytoza. Eozynofilia charakterystyczna jest dla chorób alergicznych i pasożytniczych.

PATOGENEZA ZAPALENIA OSTREGO

Patologia zapalenia pozostawała słabo poznana w ciągu wieków, aż do XIX wieku, kiedy to badania mikroskopowe pozwoliły na lepsze zrozumienie procesu zapalnego i wśród dyskusji między zwolennikami teorii humoralnej i zwolennikami teorii komórkowej wykrystalizował się współczesny pogląd na zapalenie (Tab. 3-1).

Tab. 3-1.  HISTORIA NOWOCZESNEGO UJĘCIA PATOGENEZY

                 ZAPALENIA

______________________________________________________

1793 – John Hunter – zapalenie jest reakcją mającą uzdrowić gospodarza

1839-1884 – Juliusz Conheim – opis reakcji naczyniowej w zapaleniu

1882 – Ilia Miecznikow – fagocytoza kolców róży przez amebocyty  i bakterii przez

           granulocyty (teoria komórkowa)

II połowa XIXw Paul Ehrlich teoria humoralna zapalenia

1908 – Mecznikow i Ehrlich otrzymują nagrodę Nobla

Sir Thomas Lewis – histamina jest mediatorem reakcji naczyniowej zapalenia

________________________________________________________

Dzisiaj wiemy, że zapalenie jest złożonym procesem, który od uszkodzenia tkanki wiedzie do naprawy, regeneracji lub bliznowacenia, a obejmuje: (1) zmiany naczyniowe prowadzące do zwiększenia przepływu krwi, (2) zmiany przepuszczalności ściany naczyniowej prowadzące do powstania wysięku, (3) odpowiedź ze strony krwinek białych i (4) uwalnianie rozpuszczalnych mediatorów.

Ryc. 3-1.

Zmiany krążeniowe („symfonia naczyniowa”).

Zmiany krążeniowe (hemodynamiczne) stanowią pierwszą odpowiedź organizmu na uszkodzenie. Zaczerwienienie i obrzęk skóry po klapsie lub policzku są typowymi przykładami takiej reakcji. Uraz mechaniczny pobudza nerwy, które przekazują sygnał do komórek mięśni gładkich tętniczek przedwłośniczkowych. Komórki mięśni gładkich działają jak zwieracze regulujące napływ krwi. Późniejszy rozkurcz komórek mięśni gładkich umożliwia zwiększony napływ krwi do włośniczek, co prowadzi do przekrwienia czynnego, zaczerwienienia, obrzmienia i ocieplenia tkanki.

Ryc. 3-2.

Pierwszą odpowiedzią tętniczki na bodziec uszkadzający jest jednak skurcz, który trwa zazwyczaj tylko kilka sekund. Po skurczu następuje rozkurcz tętniczki umożliwiający wypełnienie łożyska kapilarnego krwią tętniczą, co jak wspomniano powyżej daje, obrzmienie i ocieplenie przekrwionej tkanki. Ponieważ ciepła krew tętnicza napływa w dużej ilości, cała tkanka jest cieplejsza. Stan ten nazywa się przekrwieniem czynnym (hyperaemia activa). Napływ krwi poszerza naczynia włośniczkowe, które mają tylko komórki śródbłonkowe i błonę podstawną, nie mogą przeto aktywnie regulować napływu krwi. Zwiększone ciśnienie krwi przenosi się z włośniczek na żyłki powłośniczkowe, które również nie mogą się kurczyć. Szybkość przepływu krwi zmniejsza się dzięki poszerzeniu żyłek pokapilarnych i ucieczce płynu surowiczego z naczyń. Zwiększone ciśnienie krwi w kapilarach i żyłkach wymusza filtrację osocza przez ścianę naczynia do tkanek, prowadząc do obrzęku (obrzmienia), a następnie wysięku (exudatum). Wysięk zawiera bogatobiałkowe osocze, leukocyty i złuszczone lub zniszczone w trakcie zapalenia komórki miąższowe zajętego narządu.

Przepływ krwi w poszerzonych włośniczkach i żyłkach powłośniczkowych jest coraz wolniejszy, a sama krew coraz gęstsza, co powoduje w końcu zastój krwi (stasis). Pozlepiane w rulony erytrocyty i turbulentny przepływ krwi również przyczyniają się do ostatecznego zastoju tym bardziej, że zwiększa się skłonność do mikrozakrzepów. Zastój krwi w ciężkich uszkodzeniach występuje w kilka minut, w mniej ciężkich w 15-30 minut. Leukocyty ulegają marginacji i zaczynają się kontaktować ze śródbłonkiem naczyń. Wydłużone wypustki leukocytów zaczynają przylegać do komórek sródbłonkowych szczególnie w żyłkach pokapilarnych. Zachodzi to dzięki tzw. powierzchniowym molekułom adhezyjnym, które normalnie występują na powierzchni leukocytów i komórek śródbłonkowych w formie nieaktywnej. Podczas zapalenia powierzchniowe molekuły adhezyjne leukocytów i komórek śródbłonkowych są aktywowane przez rozpuszczalne mediatory zapalenia, z których najlepiej poznane są interleukiny. Małe ilości interleukin krążą normalnie we krwi. Stężenie interleukin wzrasta jednak w ognisku zapalenia. Rozpuszczalne mediatory zapalenia częściowo pochodzą z płytek krwi i leukocytów. Przyleganie leukocytów do komórek śródbłonkowych jest najczęstszym sygnałem do uwolnienia mediatorów zapalenia (“pocałunek leukocyta z komórką śródbłonkową uwalnia miazmaty Wschodu”). Płytki krwi powodują również zapoczątkowanie procesu krzepnięcia krwi. Nitki włóknika “zakotwiczają” leukocyty do ściany naczyniowej w miejscu uszkodzenia i zapalenia.

Zmiany przepuszczalności ściany naczyniowej.

Zwiększenie przepuszczalności naczyń w zapaleniu wiedzie do powstawania wysięku (exudatum). Przepuszczalność ścian włośniczek i żyłek powłośniczkowych zmienia się (zwiększa) w ognisku zapalenia głównie z powodu zmian w komórkach śródbłonkowych:

¨ Zwiększenie hydrostatycznego ciśnienia w przekrwionych naczyniach, szczególnie w żyłkach pokapilarnych (żyłki 20 – 60 mm średnicy - przyjmuje się, że w żyłkach tych jest większa gęstość receptorów histaminowych) ze zmianami w zakresie połączeń między komórkami śródbłonkowymi (obkurczanie komórek śródbłonkowych), zwłaszcza pod wpływem histaminy, bradykininy i leukotrienów ułatwia przemieszczanie płynu i białek poza obręb naczyń. Utrata białka z naczyń (skutkiem zwiększonej przepuszczalności ściany naczyniowej) prowadzi do obniżenia ciśnienia osmotycznego w naczyniach i zwiększenia ciśnienia osmotycznego tkanek. Powoduje to gromadzenie płynu w tkance zapalnie zmienionej. Jest to najczęstszy i najszybszy mechanizm, bowiem szczególnie histamina działa natychmiast, ale jest to mechanizm krótkotrwały trwający 15 – 30 minut. Do tego dołączają się dalsze mechanizmy powstawania obrzęku i wysięku.

¨ Już spowolnienie (lub ustanie) przepływu krwi prowadzi do niedoboru tlenu i substancji odżywczych w komórkach śródbłonkowych. Prowadzi to m.in. do reorganizacji cytoszkieletu komórek śródbłonkowych w kapilarach i w żyłkach pokapilarnych. Taki jest też skutek działania uwalnianych cytokin ( interleukina 1, tumor necrosis factor-a, interferon-g itp.)

¨ Przyleganie leukocytów i płytek krwi do komórek śródbłonkowych prowadzi do uszkodzenia komórek śródbłonkowych (uwalniane aktywne formy tlenu, enzymy proteolityczne) szczególnie w żyłkach pokapilanych i w kapilarach płucnych.

¨ Zwiększenie transportu przezkomórkowego (transcytosis), szczególnie w komórkach śródbłonkowych drobnych żyłek pod wpływem czynnika wzrostu naczyń (VEGF) i innych mediatorów zapalenia również przyczynia się do zwiększenia przepuszczalności naczyń. Zwiększone wydzielanie VEGF zachodzi też podczas gojenia z bujaniem nowych naczyniek od strony żyłek zbiorczych. Nowo powstające naczynia pozostają silnie przepuszczalne do momentu zróżnicowania nowych komórek śródbłonkowych i wytworzenia między nimi połączeń zwartych.

¨ Martwica komórek śródbłonkowych. W ciężkich uszkodzeniach (oparzenia, działanie chemikaliów czy silnych toksyn lub długotrwałe niedotlenienie) komórki śródbłonkowe tętnic, kapilarów czy żył mogą obumierać, co dramatycznie zwiększa przepuszczalność ściany naczynia.

¨ Niezupełnie jasny jest mechanizm opóźnionego zwiększenia przepuszczalności kapilarów i żył występujący w 2 – 12 godzin po uszkodzeniu, a trwający od kilku godzin do szeregu dni (miernego stopnia oparzenie, napromienianie, późna reakcja na nadmierne nasłonecznienie). Nie jest pewne czy jest to opóźniony efekt uprzednio uwalnianych cytokin czy też apoptozy uprzednio uszkodzonych komórek.

Komórkowe aspekty zapalenia.

Jednym z najważniejszych zdarzeń decydujących o sprawności procesu zapalnego jest dostarczenie leukocytów do miejsca uszkodzenia. To leukocyty pochłaniają czynniki uszkadzające, zabijają bakterie (i inne mikroorganizmy), rozkładają masy martwicze, niszczą obce antygeny. Leukocyty mogą też jednak niszczyć samą tkankę i spowodować przejście zapalenia w proces przewlekły. Dostarczenie leukocytów do miejsca uszkodzenia obejmuje szereg zdarzeń mających miejsce w świetle naczyń, przechodzenie leukocytów przez ścianę naczynia i migrację w tkance w kierunku uwalnianych czynników chemotaktycznych.

Już w normalnych warunkach w obrębie małych żyłek krwinki czerwone okupują centralną część strumienia krwi spychając nieco na bok leukocyty. W zapaleniu prąd krwi szybko ulega zwolnieniu. Tym bardziej leukocyty spychane są na bok, zaczynają chwilami przylegać do komórek śródbłonkowych („toczą się”). Przylegających leukocytów (na początku są to głównie granulocyty obojętnochłonne) jest coraz więcej i tworzą one całe szeregi („zbudowano chodnik obok jezdni”). Po ścisłym przylgnięciu leukocytów do komórek śródbłonkowych leukocyty wysuwają pseudopodia pomiędzy połączenia komórek śródbłonkowych i zaczyna się proces transmigracji (diapedesis). Po pokonaniu błony podstawnej żyłki zaczyna się wędrówka neutrofilów w tkance śródmiąższowej. Tak samo opuszczają naczynia inne granulocyty, limfocyty i monocyty.

Przyleganie leukocytów do komórek śródbłonka naczyń zdeterminowane jest zmianami w ekspresji molekuł adhezyjnych obu typów komórek, które to molekuły adhezyjne są wzajemnie komplementarne. Molekuły adhezyjne należą do czterech rodzin: selektyn, immunoglobin, integryn i śluzo-podobnych glikoprotein.

Tab. 3-2. MOLEKUŁY ADHEZYJNE LEUKOCYTÓW I KOMÓREK ŚRÓDBŁONKA

ICAM-1q i VCAM-1 należą do superrodziny immunoglobulin. PSGL-1= P-selectin glycoprotein ligand 1.

Wg. Tucker Collins, Robbins: Pathologic Basis of Disease, wyd.VI.

¨Redystrybucja molekuł adhezyjnych. Przykładem jest P-selektyna, która normalnie w komórkach śródbłonkowych zawarta jest w błonie ziarnistości Weibel-Palade’a. Pod wpływem takich mediatorów zapalenia jak histamina, trombina, PAF (czynnik aktywacji płytek) P-selektyna przemieszczana jest do błony komórkowej i może wiązać się z błoną komórkową przylegającego leukocyta. Ponieważ proces ten wymaga tylko kilku minut przypuszcza się, że jest on najważniejszy w początkowym okresie „toczenia się” leukocytów.

¨Indukcja ekspresji molekuł adhezyjnych na powierzchni komórki śródbłonkowej. Przykładem jest E-selektyna. Stymulacja takimi mediatorami zapalenia jak interleukina 1 i TNF-a dochodzi do syntezy de novo E selektyny. Proces ten zaczyna się z około 1-2 godzinnym późnieniem. E – selektyna wiąże się z powierzchnią neutrofilów, monocytów i niektórych limfocytów. Te same cytokiny indukują zwiększoną ekspresję ICAM-1 i VCAM-1 przez komórki śródbłonkowe.

¨...