CEFALOSPORYNY

półsyntetyczne pochodne kwasu 7aminocefalosporanowego (7-ALA)

Cefalosporyny zostały odkryte w 1948r, a w 1950 r wprowadzone do lecznictwa.

Działają bakteriobójczo.

PIERWSZA GENERACJA

CEPHALOTIN=KEFLIN

CEPHRADIN=SEFRIL=ANSPOR

CEPHADROXIL=ORACETAL

CEPHALEXIN=SEFRIN

CEPHALORDIN=CEPORIN

CEPHACETRIL=CEFALOSPOR

CEPHAZOLIN=KETOZOL

1.      Duża aktywność przeciw bakteriom G+, słaba przeciw G-

2.      Niektóre z nich są oporne na B-laktamazy

3.      Niektóre z nich mogą być stosowane per os

DRUGA GENERACJA

CEFAMANDOL=MANDOL

CEFOXITIN=MEFOXIN

CEFACLOR=CECLOR

CEFUROXIME=ZINACEF

CEFONICID=MONOCID

CEFORANIDE=PRECEF

1.      Ogólne silne działanie na G- w tym na proteus i pseudomonas

2.      Oporne na B-laktamazy

3.      Niewrażliwe na kwas solny żołądka

TRZECIA GENERACJA

CEFOTAXIME=CLAFORAN

MOXOLACTAM=MOXAM

CEFTRIAXONE=ROCEPHIN

CEFOPERAZONE=CEFOBID

CEFSULODIN

CEFPIRAMIDE

CEFMENOXIME

1.      B. silne (-200x większa akt. przeciwbakteryjan) działanie na G- (w tym beztlenowce)

2.      Całkowita oporność na B-laktamazy

3.      Niewchłanialne z przewodu pokarmowego

CZWARTA GENERACJA

CEFEPIM (MAXIPIME)

CEFPIROM

CEFOZOPRAN

CEFOZELIS

CEFLUPRENAM

CEFCLIDIN

Cefalosporyny IV generacji charakteryzują się wyższą od związków należących do III generacji aktywnością wobec ziarenkowców G+, a także zakresem działania przeciwbakteryjnego rozszerzonym o organizmy G- oporne na cefalosporyny III gen.. Wykazują znaczną oporność na hydrolityczne działanie większości B-laktamaz bakteryjnych, takich jak konwencjonalne enzymy typu TEM i SHV, cefalosporyny chromosomalne oraz niektóre enzymy o rozszerzonym profilu substratowym. Dzięki strukturze jonu obojnaczego charakteryzują się db rozpuszczalnością w H2O, szybką penetracją przez kanały porowe i wysokim powinowactwem do białek wiążących penicyliny. Ponadto cefalosporyny IV generacji mają szczególnie korzystne właściwości farmokinetyczne. Szeroki zakres i wyjątkowa siła działania przeciwbakteryjnego, wysoka stabilność wobec większości B-laktamaz oraz b. dobra penetracja tkankowa sprawiły, że cefalosporyny te zarezerwowano wyłącznie dla lecznictwa zamkniętego, głównie do tznw. „trudnych do leczenia” zakażeń wywołanych przez patogeny oporne na inne cefalosporyny.

MECHANIZM DZIAŁANIA

tak jak penicyliny

DZIAŁANIA UBOCZNE

Cefalosporyny mają zdolność hamowania dehydrogenazy aldehydowej, co w razie wypicia alkoholu prowadzi do zatrucia aledehydem octowym (podobnie jak po podaniu disulfiramu). Niektóre cefalosporyny zaburzają równowagę flory jelitowej i mogą spowodować biegunkę (np. doustne cefalosporyny III generacji, a nawet prowadzić do rzekomobłoniastego zapalenia jelit (np. afaleksyna, cefuroksym, afitriakson). Ponieważ cefalosporyny nie są aktywne wobec enterkoków mogą wywoływać nadkażenia tymi bakteriami. Możliwe jest także nadkażenie Candida albicans.

Cefalosporyny mogą wywołać odwracalne i o łagodnym przebiegu zaburzenia krzepnięcia. natomiast poważne zaburzenia krzepnięcia (hipoprotrombinemia, trombocytopenia, zaburzenia czynności płytek krwi) mogą wystąpić po podaniu takich cefalosporyn jak cefamandol, cefoperazon, latamoksef, cefmenoksym. Toksyczność ta wiąże się z obecnością łańcucha bocznego N-metylotiotetrazolowego (MTT), a zwłaszcza jego grupy sulfhydrylowej. Szczególnie toksyczny jest latamoksef, który może nawet spowodować niebezpieczne krwotoki i z tego powodu powinien być podawany z witaminą K.

Inne objawy ubocznego działania podobne do penicylin. W przypadku nadwrażliwości (uczulenia) objawy uboczne występują częsciej i są groźniejsze niż po penicylinach np. b. często reakcje skórne, objawy ze strony błony śluzowej, bronchospazm (skurcz oskrzeli). U ok. 20% pacjentów występuje tzw. alergia krzyżowa tzn. uczulenie na penicyliny jest również uczuleniem na cefalosporyny. Dlatego konieczny b. dokładny wywiad w kierunku uczuleń.

NEFROTOKSYCZNOŚĆ

Silniejsza i występuje częściej niż po penicylinach. Objawy porównywalne są do objawów po aminoglikozydach i polimyksynach. Najczęściej jest to nekroza komórek nabł. kanalików – częściej u ludzi starszych (po 70 r.ż). Nie należy stosować cefalosporyn u ludzi z uszkodzonymi nerkami ani łączyć z aminoglikozydami (nasilają swoje działanie nefrotoksyczne).

à       W miejscu podania dożylnego mogą powodować thrombophlebity jako wynik zapal. żył

ZABURZENIA ŻOŁĄDKOWO-JELITOWE

nudności, wymioty, biegunki

USZKODZENIE MIĄŻSZU WĄTROBY

wzrost transaminaz, żółtaczka

à       Mogą powodować zaburzenia ze strony OUN (czyli neurotoksyczne – drgawki itp.)

AMINOGLIKOZYDY

STREPTOMYCYNA

stara generacja

NEOMYCYNA

PAROMOMYCYNA

KANAMYCYNA

GENTAMYCYNA

TOBRAMYCYNA

SISOMYCYNA

NETILMYCYNA

AMIKACYNA

w tę stronę coraz nowsze

DIBEKACYNA

BUTAKACYNA

HABEKACYNA

PROPIKACYNA

ASTROMYCYNA

KASUGAMYCYNA

LIVIDOMYCYNA

FRAMYCETYNA

MONOMYCYNA

RIBOSTAMYCYNA

* stosowane najczęściej 

Streptomycyna została odkryta w 1944r, w 1952 r. wprowadzona do lecznictwa. Otrzymano ja jako lek naturalny z promieniowca streptomyces gryzeus.

Są to związki powstałe przez połączenie glikozydu i aminocukru. Działają bakteriobójczo.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Aminoglikozydy działają na rybosomy kom. bakteryjnej, do której muszą przeniknąć. Substancje, które ułatwiają przeniknięcie do wnętrza kom. np. przez uszkodzenie błony komórkowej potęgują ich działanie.

Upośledzają tworzenie właściwej informacji DNA bakteryjnego, prawidłowe odczytanie kodu genetycznego, co prowadzi do syntezy w obrębie komórek bakt. fałszywych białek i enzymów. Dotyczy to białek wewnątrzkom. i białek błonowych. To powoduje upośledzenie zarówno funkcji życiowych bakterii, jak też przepuszczalność i funkcje błony kom. Dochodzi do zaburzeń metabolicznych, upośledzenia wykorzystywania energii, zaburzeń transportu substancji przez błony, a głównie jonów Ca i Mg (powodują utrudnienie pobierania substancji z zewnątrz i ucieczkę ważnych składników kom. na zewnątrz kom).

Bakterie mogą wytwarzać oporność przeciw tym antybiotykom, polegającą na wytworzeniu enzymów inaktywujących.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

- USZKODZENIE UCHA WEWNĘTRZNEGO

aminoglikozydy uszkadzają kom. włosowate blędnika. Powodują zahamowanie białka intensywnie syntetyzow. w uchu wew., co powoduje zaburzenia słuchu i równowagi. Niektóre leki potęgują to działania (np. furosemid, salicylany), wiek starszy, niemowlęcy

-NEFROTOKSYCZNOŚĆ

Uszkadzają kom. miąższu nerek, a przyczyną jest bezpośrednie działanie endotoksyn uwolnionych z zabitych bakterii. Następuje również martwica kanalików nerkowych. Uszkodzenie to występuje najczęściej 5-7 dnia leczenia. Wskaźnikiem są wyniki badania moczu. Objawy odwracalne po odstawieniu leku – regeneracja kanalików.

- UKŁAD KRĄŻENIA

W związku z działaniem błonowym wywierają depresyjne działanie na serce. Wpływają również na ciśnienie krwi. Hamują również wyrzut serca

- Posiadają działanie kuraropodobne – wywołują blok nerwowo-mięśniowy na etapie synapsy. Wynika to z ich właściwości stabilizowania błon kom. i zmniejszenia wrażliwości płytki motorycznej na acetylocholinę. Wykazano również, że hamują uwalnianie ACH z zakończeń nerwowych. Blok ten można przełamać podaniem inhibitora esterazy cholinowej, preparatami Ca2+. Najsilniej kuraropodobnie działają neomycyna, streptomycyna, kanamycyna.

- WPŁYW NA PRZEWÓD POKARMOWY

Powodują uszkodzenie śluzówki jamy ustnej, powodując nadżerki i owrzodzenia (może dotyczyć to całego przewodu). Uszkadzając kosmki jelitowe mogą wywołać zespół złego wchłaniania np. neomycyna – kilka dni doustnie wzmaga wydalanie z kałem Na, K, azotu białkowego i tłuszczu. Upośledzają wchłanianie niektórych witamin np. A, D, B12. Powodują obniżenie stężenia cholesterolu w ustroju

- WPŁYW NA PŁÓD

db przenikają przez łożysko – mogą powodować uszkodzenia słuchu

à     Słabo przenikają do żółci, gdzie osiągają niskie stężenia terapeutyczne.

à     B. słabo przenikają do OUN, płynu mózgowo-rdzeniowego. W stanach zapalnych mózgu lub opon lub gruźlicy mózgu, podajemy np. streptomycynę bezpośrednio do płynu mózg-rdzeniowego (wkłucie lędźwiowe)

à     Stosunkowo dobrze przechodzą do oskrzeli i wydzieliny oskrzelowej. Ponieważ płuca są bdb ukrwione, osiągają w nich dość duże stężenie. Db przenikają do płynu zapalnego, płynów wysiękowych, płynu przesiękowego (np. w marskości wątroby).

à     Niektóre db przenikają do kości.

à     W 70% wydalane przez nerki w stanie niezmienionym – mogą być wykorzystywane do leczenia stanów zapalnych dróg moczowych.

Zmiana pH płynów (obniżenie) lub wzrost jonów Ca, Mg w ustroju obniża ich aktywność przeciwbakteryjną, głównie przeciw beztlenowcom.

UWAGI OGÓLNE

1.      Zwracamy uwagę na dawkę. Zwiększenie dawki nasila działanie toksyczne, a nie zwiększa działania przeciwbakteryjnego. NIE PRZEKRACZAĆ DOPUSZCZALNYCH DAWEK

2.      Czas leczenia – nie dłużej niż 2-3 tygodnie.

3.      W czasie obchodu pytać pacjenta o objawy wstępne jak szum w uszach, uczucie zatkania oraz o słyszalność. Po każdym tygodniu leczenia wykonujemy audiogram.

4.      Kontrolować czynność nerek (badania laboratoryjne)

5.      Ostrożnie stosować u osób starszych, niemowląt i chorych na cukrzycę

6.      Nasilają działanie alkoholu

7.      Potęgują działanie wielu grup leków np. hypotensyjnych

8.      W ciężkich stanach np. przy odwodnieniu, chorobach nerek) zmniejszamy dawkę.