STRESZCZENIE KOSTOWSKIEGO (2009) - NLPZ.doc

NLPZ

-leki z grupy OCT: sprzedawane odręcznie, bez recepty, nie tylko w aptekach

-słabsze niż steroidy

-pochodne kwasów organicznych, dlatego dobrze kumulują się w miejscu zmienionym zapalnie (bo tam jest niskie pH)

-salicylina z kory wierzby – p/zap, XIXw.

-synteza ASA: 1897r przez Hoffmana, 1899r: początek produkcji przez firmę Bayer, dopiero w latach 70-tych odkryto mechanizm jej działania

-działają przez wpływ na metabolizm kwasu arachidonowego

Fosfolipidy

          PLA2

AA

COX1     COX2

Cykliczne endonadtlenki (PGG2, PGH2)

TXA2                                                                                    PGI2                                          PGE2, D2, F2

-TXA2:

·         skurcz naczyń

·         agregacja płytek

·         skurcz oskrzeli

·         powstaje w płytkach

-PGI2:

·         rozkurcz naczyń

·         ham. agregację płytek

·         śródbłonek dużych naczyń krwionośnych

-Prostaglandyny:

·         rozkurcz naczyń

·         wzrost przepuszczalności naczyń

·         cytoprotekcja

·         hiperalgia (obniżają próg bólu, nocyceptory silniej odpowiadają na przekaźniki bólowe-kininy, histaminę, subst P)

·         skurcze mm macicy

·         sprzyjają obrzękom

·         prod przez prawie wszystkie kom organizmu

·         Korzystne działanie prostaglandyn: działanie cytoprotekcyjne na ppok, czynniki obrony, ich prawidłowe stężenie jest niezbędne: produkcja śluzu, wodorowęglanów, lepsze ukrwienie bł śluzowej żołądka, spadek wydzielania HCl (działanie p/wrzodowe).

·         PGE2 i PGE2alfa wpływają na intensywność skurczową ciężarnej macicy

Cyklooksygenaza-izoformy i ich rola

Izoformy COX różnią się dwoma aa w strukturze I-rzędowej.

! Działania niepożądane NLPZ wynikają głównie z blokady COX1. Blokada COX2 – efekty terapeutyczne.

Mamy 3 grupy NLPZ:

·         nieselektywnie

·         względnie selektywne dla COX2

·         selektywne względem COX2

AA

              5-LOX

5-HPETE

                   syntaza LT

LTA4

      LTB4                            LTC4, D4, E4, F4

-LTB4:

·         chemotaksja leukocytów, eozynofilów, monocytów

·         powstaje głównie w leukocytach

-in. LT:

·         skurcz naczyń wieńcowych

·         skurcz mm gładkich oskrzeli

-wzrost stężenia LT ma znaczenie dla działań niepożądanych NLPZ: z powodu bloku szlaku COX jest więcej substratu (AA) dla LOX -> powstaje więcej LT, co jest przyczyną napadów astmy oskrzelowej (reakcje nadwrażliwości). Astma oskrzelowa jest więc p/wskazaniem do zażywania NLPZ.

- w wyniku oksydacji nieenzymatycznej powstają izoprostany

-agregacja płytek, skurcz naczyć, skurcz oskrzeli

-stosowanie NLPZ także w tym mechanizmie może wywołać napad astmy oskrzelowej

1.      p/bólowe:

·         ból o średnim nasileniu (Acetaminofen, Ketoprofen, Ibuprofen, Naproksen)

·         najefektywniej znoszą ból wywołany procesem zapalnym

·         słabe działanie w bólach trzewnych i kolkowych (tu najlepiej działa Metamizol=Pyralgina – ma dobre działanie spazmolityczne)

·         Diklofenak

·         Nimesulid (duże powinowactwo do COX2)

·         Korzystne połączenie p/bólowe: NLPZ + kodeina/kofeina (synergizm z agonistami recept opioidowych)

2.      p/gorączkowe

·         Acetaminofen

·         Ibuprofen (silniejszy niż Paracetamol)

·         ASA (u dorosłych, nie jest zalecany poniżej 16/18 rż, ponieważ w przypadku infekcji wirusowych u dzieci istnieje ryzyko zespołu Reya, co może zagrażać życiu dziecka - encefalopatia wątrobowa, stłuszczenie wątroby, hipoGlc)

·         Czasem podaje się dzieciom Metamizol w czopkach – jest to błąd!!! (niesie pewne ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego, ma działanie mielotoksyczne)

·         Ketonal: podajemy w pierwszej fazie rozwoju nowotworu

·         Mechanizm działania p/gorączkowego NLPZ: penetracja do OUN, ham syntezy PGE2 pobudzanej w podwzgórzu przez cytokiny pirogenne, rozszerzenie naczyń obwodowych i wzmożone poty

3.      p/zapalne:

·         słabsze od steroidów

·         Wskazania: gościec przewlekły postępujący, stany zapalne pourazowe, ostry napad dny moczanowej (działanie zarówno p/zapalne, jak i hamowanie fagocytozy kryształów kwasu moczowego przez makrofagi i ich rozpadu)

·         Dna to bezwzgl p/wskazanie do stosowania ASA! Stosujemy inne NLPZ lub kolchicynę

·         Acetaminofen jako jedyny nie ma działania p/zapalnego

·         Fenylobutazon (Butapirazol) ma b. silne działanie p/zapalne, ale też jest najbardziej toksyczny z NLPZ

·         Indometacyna też silnie działa p/zapalnie, ale nie stosujemy jej jako lek p/bólowy ani p/gorączkowy

4.      p/płytkowe

·         ASA – profilaktyka choroby niedokrwiennej serca, zawału, terapia w kardiologii, dawka kardiologiczna to 75-150 mg/24h

·         ASA w sposób nieodwracalny blokuje synt tromboksanu w płytkach (poprzez acetylację enzymu), dopiero po wymianie całej populacji płytek (7-10dni) znów zaczyna on być produkowany

·         ASA nie ma wpływu na syntezę prostacykliny

·         W zawale przed podanie streptokinazy, podajemy 300-325 mg ASA – znaczne zmniejszenie śmiertelności

·         Wydłużenie czasu krwawienia (efekt niepożądany) – niebezpieczne przed operacją lub porodem, lek z wyboru to Acetaminofen (w b.małym stopniu wydłuża czas protrombinowy)

Dodatkowo, udowodniono, że podawanie NLPZ przy leczeniu chorób psychicznych zmniejsza odsetek występowania depresji (prawdopodobnie toczący się proces zapalny ma jakiś związek z depresją) -> np. podawano Rofekoksyb chorym z zapaleniem stawów i odsetek chorych z depresją zmniejszył się z 15% do zaledwie 3%!

NLPZ poprawiają jakość życia, ale leczą tylko objawy, nie przyczyny (proces zapalny nadal się toczy!)

1.      Uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit:

·         u 15-25% chorych

·         Owrzodzenia u 0,4-2% chorych

·         p/wskazanie do terapii NLPZ: czynna choroba wrzodowa, zapalenia jelit, nadżerki, owrzodzenia

·         mogą spowodować: owrzodzenia, nadżerki, perforacje, krwawienie

·         Acetaminofen jest najbezpieczniejszy spośród NLPZ nieselektywnych, Ibuprofen też jest bezpieczny (można stosować u chorych z chorobą wrzodową w historii)

·         Nabumeton (wzgl selektywny)

·         Celekoksyb, Parekoksyb (uszkodzenia błon śluzowych tylko u 2-4% chorych)

·         Mizoprostol (analog PGE1, Cytotec) – najskuteczniejszy w profilaktyce owrzodzeń, ale źle tolerowany przez pacjentów (biegunki u 60-70%, bóle brzucha, nudności)

·         Arthrotec= Diklofenak + Mizoprostol

·         Jako ochrone ppok” podajemy równocześnie z NLPZ IPP (np. Omeprazol, Pantoprazol – działanie p/wrzodowe) lub antagonistów H2 (Ranitydyna)

2.      Wydłużenie czasu krwawienia

·         Najmniej przez Acetaminofen

·         Koksyby w ogóle nie wydłużają czasu krwawienia – są selektywne względem COX2

3.      Hamowanie akcji porodowej

4.      Uszkodzenie wątroby

·         Diklofenak: u 15% chorych wzrost aatransferaz, oceniamy leczenie przez osiem tygodni, jeśli stężenia utrzymują się na wysokim poziomie, to wycofujemy lek

5.      Nefrotoksyczność

·         Osoby starsze, chorzy z niewydolnościa krążenia, nadciśnieniem tętniczym, przewlekłymi chorobami nerek lub marskością wątroby

·         Piroksykam, Diklofenak retard (długi czas działania): dyże ryzyko

·         Wzrost stężenia amin katecholowych i spadek diurezy przy niedoborze prostaglandyn prowadzi do spadku GFR (normalnie PG regulują GFR)

·         U osób starszych NIE stosujemy NLPZ o przedłużonym działaniu

·         COX 2 i 1 mają znaczenie dla nerek w warunkach fizjologicznych

6.      Reakcje nadwrażliwości

·         Obrzęk

·         Pokrzywka

·         Napady astmy oskrzelowej (występują u 20-25% chorych z astma, polipami nosa, prze...