W RYTMIE CIEMNOŚCI.PDF

Melatonina – hormon „zegarowy” i chronobiotyk

W rytmie ciemności

Prof. dr hab.

Jerzy Z. Nowak jest

lekarzem, farmakologiem

i neurobiologiem; zajmuje

się m.in. chronobiologią

i chronomedycyną – jako

nową strategią terapii

JERZY Z. NOWAK

JOLANTA B. ZAWILSKA

Centrum Biologii Medycznej, Łódź

Polska Akademia Nauk

Uniwersytet Medyczny, Łódź

jznowak@pharm.am.lodz.pl

jzawilska@pharm.am.lodz.pl

głównym źródłem jest mały gruczoł w mó-

zgu, szyszynka ( corpus pineale ), melatonina

jest syntetyzowana również w siatkówce oka,

a także (w zależności od gatunku) w gruczo-

le Hardera i jelitach – gdzie jej funkcja pozo-

staje nieznana. Melatonina zwana jest hormo-

nem ciemności, ponieważ w szyszynce i oku

produkowana jest w nocy, zaś w dzień jej syn-

teza jest nieznaczna. Melatonina pochodząca

z szyszynki wytwarzana jest zatem w rytmie

okołodobowym i pełni w organizmie podwój-

ną rolę: z jednej strony przenosi informacje

od zegara biologicznego do tkanek, a z dru-

giej – reguluje pracę tego zegara.

Rytm natury dyktuje rytmy biologiczne

wszystkich organizmów żywych.

Jest to możliwe dzięki złożonemu

systemowi okołodobowemu, w którym

kluczową rolę odgrywa hormon

ciemności – melatonina

Biosynteza melatoniny

Melatonina jest pochodną serotoniny.

Powstaje z aminokwasowego prekursora

(L-tryptofanu) w wyniku czteroetapowego

procesu. Etapem decydującym o natężeniu

jej biosyntezy jest acetylacja serotoniny prze-

biegająca przy udziale specyficznego enzymu

Prof. dr hab.

Jolanta B. Zawilska

jest farmaceutą,

farmakologiem

i chronobiologiem.

W centrum

jej zainteresowań

znajdują się zwłaszcza

rytmy okołodobowe

i ich regulacja

Melatonina jest związkiem szeroko roz-

powszechnionym w przyrodzie – występu-

je w niektórych organizmach jednokomórko-

wych, w niektórych roślinach, wśród przed-

stawicieli bezkręgowców oraz u wszystkich

kręgowców. Chociaż u tych ostatnich jej

U noworodków

urodzonych o czasie rytm

melatoniny pojawia się

dopiero w 4. miesiącu

życia. Amplituda tego

rytmu, czyli różnice noc

– dzień, stopniowo

wzrasta (najsilniejszy

wzrost obserwuje się

pomiędzy 3. a 7. rokiem

życia), a następnie spada,

początkowo gwałtownie,

a później (po 20. roku

życia) – łagodnie

Melatonina wydzielana

przez szyszynkę

reguluje rytmy

okołodobowe ssaków

– N-acetylotransferazy aryloalkiloaminowej

(AANAT). Enzym ten jest najbardziej aktyw-

ny tylko o określonej porze doby (przy braku

oświetlenia środowiska) i występuje wyłącz-

nie w komórkach wytwarzających melatoni-

nę. Hormon syntetyzowany w szyszynce jest

pulsacyjnie uwalniany do krwi i płynu mó-

zgowo-rdzeniowego; tą drogą dociera do róż-

norodnych tkanek organizmu, gdzie wywie-

ra swoje efekty fizjologiczne. Do jej działa-

nia niezbędne są specyficzne receptory, które

skrótowo nazywa się MT 1 , MT 2 i MT 3 .

wego” informuje organizm o zbliżających się

porach roku (odpowiednio): jesień → zima

i wiosna → lato.

Podwójny dotyk światła

Światło jest najważniejszym czynnikiem

środowiska, który reguluje biosyntezę melato-

niny. Jego wpływ jest podwójny: obserwujemy

oddziaływanie szybkie – hamujące (tzw. ostre)

i oddziaływanie synchronizujące – przesuwa-

jące fazę okołodobowego rytmu melatoniny.

Zastosowane w nocy światło o odpowied-

nio dużym natężeniu powoduje szybkie ob-

niżenie stężeń hormonu krążącego w pły-

nach ustrojowych – efekt ten, zwany ostrym,

wynika z gwałtownego obniżenia aktywności

AANAT w szyszynce pod wpływem sygna-

łu świetlnego. Najsilniejsze działanie hamu-

jące na układ wytwarzający melatoninę wy-

wiera światło niebieskie (460–480 nm), nieco

słabsze – zielone (500–560 nm), natomiast

najsłabsze – światło czerwone (>600 nm).

W swoich badaniach wykazaliśmy, że także

promieniowanie z zakresu bliskiego nadfiole-

tu (UV-A, 320–380 nm) hamuje syntezę mela-

toniny w szyszynce i siatkówce.

Działanie synchronizujące światła wynika

z jego pierwotnego oddziaływania na pracę

zegara biologicznego, który odpowiada za wy-

twarzanie rytmu melatoniny. Ekspozycja da-

nego osobnika na światło w nocy powoduje

przesunięcia faz rytmu wydzielania melato-

niny, nie wpływając jednocześnie na długość

cyklu. Stopień przesunięcia faz zależy przede

wszystkim od czasu trwania bodźca świetlne-

go, a także od jego natężenia oraz wrażliwości

tkankowej, gatunkowej i osobniczej. Światło

nie działa bezpośrednio na zegar biologiczny.

Bodźce świetlne są odbierane przez siatków-

kę oka i przekazywane wzdłuż nerwów wzro-

Zegar i kalendarz

Badania przeprowadzone m.in. przez nasze

grupy badawcze wykazały, że u zdecydowanej

większości gatunków zwierząt i u człowieka

rytm dobowy wydzielania melatoniny wytwa-

rzany jest przez endogenny zegar biologiczny.

Niezależnie od trybu życia, jaki prowadzi dany

gatunek (nocny, dzienny, mieszany), stężenie

melatoniny i aktywność enzymu AANAT są

zawsze najwyższe w nocy (lub w fazie ciem-

nej sztucznego dobowego cyklu oświetlenio-

wego światło-ciemność), a im dłuższa jest noc,

tym dłuższy okres wzmożonej produkcji me-

latoniny (tzw. szersze okno melatoninowe).

Co ciekawe, rytmika wytwarzania hormonu

utrzymuje się w tzw. środowisku bezsygna-

łowym – całkowitej ciemności. Te unikatowe

właściwości systemu wytwarzającego melato-

ninę wskazują, że hormon ten w organizmie

pełni rolę swoistego „dawcy czasu”. Obecność

hormonu sygnalizuje noc, a jego brak (lub ni-

skie poziomy) – dzień. Zależne od pory doby

wzrosty stężenia melatoniny zapowiadają na-

tomiast nadchodzącą noc, a spadki – nadcho-

dzący dzień. Melatonina pełni również funk-

cję biochemicznego kalendarza – stopniowe

poszerzanie lub zwężanie „okna melatonino-

Melatonina – hormon „zegarowy” i chronobiotyk

Niedawno okazało się,

że w siatkówce oka

występują specjalne

światłoczułe komórki

zawierające nowo odkryty

barwnik wzrokowy.

Pracują one jak „liczniki

fotonów” – rejestrują

zmiany w intensywności

promieniowania.

To dlatego zegar

biologiczny u osób

niewidomych,

u których doszło do

degeneracji klasycznych

fotoreceptorów, nadal

podlega synchronizacji

przez światło

kowych do nadrzędnego zegara biologiczne-

go, który u ssaków znajduje się w jądrach

nadskrzyżowaniowych podwzgórza (SCN, su-

prachiasmatic nuclei ). Przeprowadzone przez

nas badania wykazały, że „dekodowanie” in-

formacji świetlnej w obrębie siatkówki jest

możliwe dzięki różnym układom neuroprze-

kaźnikowym dla światła białego (dopamina

i receptory dopaminowe typu D1 i D2) i dla

promieniowania UV-A (kwas glutaminowy

i jonotropowe receptory glutaminianergiczne

typu NMDA). Po odebraniu przez zegar bio-

logiczny informacji o oświetleniu środowiska

sygnał jest przesyłany dalej do wytwarzają-

cych melatoninę komórek szyszynki – pine-

alocytów. Bodziec świetlny uruchamia w pi-

nealocytach kaskadę procesów biochemicz-

nych prowadzących do zmniejszenia produk-

cji melatoniny.

efekt „synchronizujący” przesuwa fazy rytmu

aktywności SCN. Wynikiem hamującego dzia-

łania melatoniny na aktywność neuronów

SCN jest ich uniewrażliwienie na ewentualne

uboczne sygnały o charakterze synchronizu-

jącym, pochodzące zarówno z organizmu, jak

i ze środowiska (np. hałas wzmagający czuj-

ność). Efekt synchronizujący koryguje rytm

okołodobowy z aktualnym rytmem środowi-

ska. W sumie przy regulacji pracy zegara bio-

logicznego współpracują dwa czynniki: świa-

tło – w dzień i melatonina – w nocy.

Wiele danych wskazuje na to, że melato-

nina wywiera dwa efekty dzięki bezpośred-

niemu jej oddziaływaniu z dwoma różny-

mi typami receptorów obecnych w samym

SCN: za efekt ostry odpowiadają receptory

MT 1 , a za efekt synchronizujący – receptory

MT 2 , co z kolei uruchamia dwie różne kaska-

dy reakcji.

Sprzężenie zwrotne

Hormon ciemności jest integralnym ele-

mentem tzw. systemu okołodobowego,

który tworzą trzy ściśle współpracujące ze

sobą struktury: SCN, szyszynka i siatkówka

oka. Mimo że melatonina jest syntetyzowa-

na w rytmie okołodobowym wyznaczanym

przez system zegara biologicznego (SCN),

ona sama również silnie wpływa na działa-

nie tego zegara.

Melatonina oddziałuje na funkcję SCN

dwojako: jej efekt „ostry” polega na hamo-

waniu aktywności neuronów SCN, natomiast

Najpierw geny

Aktywność bioelektryczna neuronów SCN

jest warunkowana genetycznie, a okres trwa-

nia pełnego cyklu w pojedynczych neuronach

waha się w szerokich granicach: od 16 do

32 godzin. W wyniku wzajemnych oddziały-

wań w obrębie SCN dochodzi jednak do zsyn-

chronizowania poszczególnych rytmów w je-

den całościowy rytm o długości cyklu trwa-

jącym około 24 godziny. Pełna synchroniza-

cja z rytmem środowiskowym, wyznacza-

nym przez następstwo dnia i nocy, jest zwią-

zana z pojawiającym się sygnałem świetl-

nym odbieranym u ssaków przez fotorecepto-

ry siatkówki. Melatonina wydzielona w nocy

z miejsc syntezy do krwiobiegu i płynu mó-

zgowo-rdzeniowego koordynuje – na zasa-

dzie ujemnego sprzężenia – aktywność oko-

łodobową SCN, dzięki czemu powstaje jedno-

lity rytm zegara biologicznego. Należy pod-

kreślić, że w warunkach naturalnych przej-

ście dnia w noc (i odwrotnie) nie jest pro-

cesem nagłym (jak to najczęściej dzieje się

w warunkach eksperymentalnych), ale zacho-

dzi stopniowo. O zmierzchu i o świcie urucha-

miają się mechanizmy właściwe dla określo-

nej pory dnia, i właśnie w tych przedziałach

czasowych – jak się przypuszcza – rola „po-

wstającej” i „zanikającej” melatoniny jako sy-

gnału dla SCN jest najistotniejsza.

mów biologicznych) powstałe na skutek szyb-

kiego przekraczania stref czasowych przy

lotach transkontynentalnych (tzw. choroba

„długu czasowego”; ang. jet-lag syndrome ),

zaburzenia snu u dzieci autystycznych oraz

u osób niewidomych i pacjentów geriatrycz-

nych (włącznie z pacjentami cierpiącymi na

chorobę Alzheimera). Należy jednak podkre-

ślić, że melatonina nie jest typowym lekiem

nasennym. Można ją uważać za środek pro-

nasenny, którego działanie ułatwia zasypia-

nie – otwiera ona „wrota” snu. Sugeruje się

również, że jednoczesna stymulacja recepto-

rów melatoninowych MT 1 i MT 2 oraz recepto-

rów serotoninowych typu 5HT 2C tworzy układ

potencjalnie przeciwdepresyjny, co mogłoby

uzasadniać zastosowanie melatoniny w tera-

pii depresji. Jednak z drugiej strony, zarów-

no endo- jak i egzogenna melatonina podlega

w organizmie szybkiej inaktywacji, co nie jest

korzystne z punktu widzenia terapii, a doust-

ne przyjmowanie powoduje zmianę natural-

nego wieczorno-nocnego jej stężenia w orga-

nizmie. Ponadto melatonina, jako substancja

naturalna, oddziałuje z wszystkimi trzema

podtypami receptorów melatoninowych. Jak

wspomniano wyżej, hormon wpływa na pracę

zegara dzięki oddziaływaniom z występujący-

mi w SCN receptorami MT 1 i MT 2 . Skutki od-

działywania melatoniny z receptorami MT 3 są

nie do końca zbadane – istnieje zatem ryzyko

pojawienia się skutków ubocznych terapii.

Melatonina nie jest idealnym lekiem

chronobiotycznym. Z tego powodu obecnie

prowadzone są intensywne poszukiwania

związku/ów o innej strukturze, a o profilu

działania podobnym do melatoniny. Związek

ten miałby naśladować jej farmakokinetykę

i efekty, nie oddziałując jednocześnie z recep-

torem MT 3 , dzięki czemu działałby jedynie na

wewnętrzny zegar biologiczny organizmu. 

Lek na bezsenność?

Opisane działania melatoniny na aktyw-

ność zegara biologicznego powodują, że hor-

mon ten można nazwać chronobiotykiem. Czy

ta właściwość może mieć aspekt praktyczny?

Dostarczona o odpowiedniej porze doby w po-

staci tabletek, kapsułek czy lingwetek tzw.

egzogenna melatonina – powinna działać

podobne jak hormon wydzielany przez or-

ganizm. Rzeczywiście, daleko zaawansowa-

ne badania kliniczne dowodzą, że melatoni-

na może być skutecznym lekiem w terapii

tzw. chronobiologicznych zaburzeń snu. Są

to m.in. zespół opóźnionej/przyspieszonej

fazy snu, zaburzenia snu w przebiegu pracy

zmianowej, zaburzenia snu (oraz innych ryt-

Chcesz wiedzieć więcej?

Melatonina może

być skutecznym

lekiem w terapii

chronobiologicznych

zaburzeń snu,

np. związanych z szybkim

przekraczaniem stref

czasowych (tzw. choroba

długu czasowego,

ang. jet-lag syndrome)

Gawlik O., Nowak J.Z. (2006). Zaburzenia rytmów biolo-

gicznych w depresji – poszukiwanie nowych stra-

tegii terapeutycznych. Post Psychiatrii Neurologii ,

15, 171–178.

Nowak J.Z., Zawilska J.B. (1999). Melatonina i jej rola

w funkcji systemu okołodobowego. Post Hig Med

Dośw , 53, 445–471.

Pyza E., Nowak J.Z. (1999). Molekularne mechanizmy zega-

ra biologicznego. Post Hig Med Dośw , 53, 423–444.

Wirz-Justice A. (2005). Chronobiological strategies

for unmet needs in the treatment of depression.

Medicographia , 27, 223–227.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: