Wtórne niedobory odporności -AIDS

Definicje

·         Wtórne niedobory odporności obejmują stany, w których zmniejszenie odporności jest spowodowane inną chorobą lub czynnikami zewnętrznymi

–Znacznie częstsze niż pierwotne N.O.

–Bardzo zróżnicowana etiopatogeneza

Najbardziej znany jest zespół AIDS, chociaż najwięcej ludzi cierpi na WNO spowodowane niedożywieniem, chorobami metabolicznymi, immunosupresją, chorobami nowotworowymi i in.

·         Zespół nabytego niedoboru odporności jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się głębokim upośledzeniem czynności układu immunologicznego i różnorodnym obrazem klinicznym.

–Początek choroby niecharakterystyczny (czas trwania do kilku tygodni)

–Okres utajenia, klinicznie bezobjawowy (kilka, kilkanaście lat)

–ARC – AIDS Related Complex – znaczna wiremia i limfopenia z objawami klinicznymi pod postacią limfadenopatii, gorączki, biegunki, utrata masy ciała, ale NIE WYSTĘPUJĄ  charakterystyczne nowotwory i zakażenia oportunistyczne

–Pełnoobjawowy AIDS – końcowa faza choroby

Historia

·         LAV -  wyizolowany w 1983 roku z węzłów chłonnych pacjentów z tzw. limfadenopatią (Luca Montagnier – Instytut Pasteura)

·         HTLV III – wyizolowany w 1984 roku (Robert Gallo – Narodowy Instytut Badania nad Rakiem, Bethesda)

·         ARV – wyizolowany w 1984 roku (zespół Jay’a Levy, U. Kalifornijski)

·         LAV 2-HTLV IV – 1986 rok

·         HIV 1 i HIV 2 – 1986 rok – Międzynarodowy Komitet Taksonomii Wirusów

Kilka danych liczbowych

·         Na początku XXI wieku  - epidemia obejmie 1 na 100 mieszkańców globu

·         Liczbę zakażonych osób obecnie szacuje się na 50 milionów

·         Wprowadzenie wielolekowej terapii z użyciem HAART (swoiste inhibitory enzymów wirusowych) znacznie obniżyło śmiertelność, ale wciąż nie wyeliminowało wirusa – koszt takiej terapii to około 10 tys. Dolarów rocznie na pacjenta

·         Retrowirusy

·         Lentiviridae

–HIV 1 i HIV 2

–SIV

–VISNA,

–CAEV,

–BIV,

–FIV,

·         Oncoviridae

–HTLV 1(białaczka z kom. T, chłoniak kom. B, tropikalne porażenie spastyczne, mielopatia)

–HTLV 2 (białaczka włochatokomórkowa, przewlekły chłoniak T4, przewlekła białaczka limfatyczna T)

·         Spumaviridae

Podtypy HIV 1

Gag - 8 genotypów  wirusa HIV 1 (A-H) oraz szczep 0 i Y

–Przyczyny – liczne mutacje

–Skutek – możliwość zakażenia wieloma typami, trudności w opracowaniu poliwalentnej szczepionki indukującej adekwatną odpowiedź immunologiczną

Budowa wirusa

•Dwudziestościan, 80-100nm

•Rdzeń z podwójną błoną lipidową, białka kodowane przez gen env (gp 120, gp 41)

•W rdzeniu - Podwójny genomowy RNA wraz z towarzyszącymi cząsteczkami tRNA, produkty genów gag i pol, otoczone białkiem strukturalnym p24

•Ponadto białko Nef i cyklofilina A – znaczenie w skutecznej replikacji

Wirus HIV 2

-         Znacznie rzadszy – ok.. 10% zakażeń

-         Występuje w  Afryce Zachodniej

-         Nie zawiera genu Vpu i Vpx, kodującego białko o nieznanej funkcji

-         Charakterystyczna jest insercja w genie Rev ( nie ma jej HIV 1)

-         Posiada odmienną strukturę genu Env

Komórki wrażliwe na zakażenie HIV

·         Komórki posiadające  receptor CD 4

–Limfocyty CD4,

–monocyty, makrofagi

–Komórki Langerhansa

–Folikularne komórki dendrytyczne w ww. chłonnych

–Makrofagi płucne

–Kom. Siatkówki

–Kom. Szyjki macicy, jelita grubego

·         Możliwe jest zakażenie także innych komórek nie posiadających CD 4

Tropizm wirusa

·         HIV wykorzystuje przede wszystkim receptor CD4 ale także koreceptory (receptory dla chemokin) – dlatego zakaża różne populacje limfocytów, makrofagów i kom. Dendrytycznych. Jest to przykład molekularnej mimikry

·          

·         Szczepy M-tropowe wykazują tropizm do makrofagów i limfocytów krwi obwodowej (główny koreceptor to CCR5) – są odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną. 1% populacji kaukaskiej nie ma funkcjonalnego receptora CCR5 dlatego jest ona  oporna na zakażenie wirusem tą drogą.

·         Wirusy T-tropowe – tropizm do limfocytów krwi obwodowej wykorzystujący koreceptor CXCR4. Nasilają niszczenie limfocytów Ti przyśpieszają rozwój pełnoobjawowego AIDS

·         Szczepy R5X4 – wykorzystują oba koreceptory

Etapy zakażenia

·         Połączenie się wirusa z błoną komórki permisywnej za pomocą receptorów

·         Internalizacja wirusa

·         Replikacja

·         Działanie cytopatyczne

·         Mutacje wirusa

·         Synteza bialek i formowanie potomnych wirionów

Interakcje HIV z powierzchnią komórki – pierwszy etap

·         HIV wzajemnie oddziałuje z CD4, to powoduje zmiany konformacyjne zbliżające go do koreceptorów chemokinowych (CXCR4 i CCR5), dzięki temu może silniej związać się z powierzchnią

·         HIV 2 może wiązać się z CXCR4 bezpośrednio

Interakcje HIV z powierzchnią komórki – drugi etap

·         Wzajemne oddziaływanie miejsca wiązania CD4 na gp120 wirusa HIV-1 z cząsteczką CD4 na powierzchni komórki

·         Następują zmiany konformacyjne w otoczce wirusa jak i w receptorze CD4 – umożliwia to przyłączenie gp120 do następnego receptora powierzchniowego np.. CCR5

Interakcje HIV z powierzchnią komórki – trzeci etap

·         Zbliżenie otoczki wirusa do powierzchni komórki umożliwia wzajemne oddzialywanie pomiędzy gp41 otoczki  a domeną fuzyjną na powierzchni komorki

·         W ten sposób HIV łączy się z komórką

·         W rezultacie rdzeń wirusa wnika do komórki. Po zakończeniu tego etapu rozpoczyna się replikacja.

Replikacja

·         Replikację rozpoczyna wytworzenie kopii RNA na podstawie prowirusowego DNA. Część nowych kopii stanowi materiał genetyczny nowych cząstek wirusa, inne kodują białka strukturalne i regulacyjne

·         Formowanie nowej cząstki rozpoczyna ponowna fuzja z błoną komórki gospodarza, powstaje kulista struktura „wciągająca” 2 nici wirusowego RNA

·         Nowa cząsteczka opuszcza komórkę na drodze procesu przypominającego pączkowanie

Regulacja replikacji

·         Własności pobudzające replikację posiadają:

–Sekwencje 5’’ końcowe DNA wirusowego

–Gen tat – kontrolujący transkrypcję i translację bialek

–Gen rev – regulator ekspresji wirusowego RNA

–Gen nev – podtrzymuje stan przewleklego zakażenia

–Gen vpr – stymuluje transkrypcję przez LTR

–Gen vpn – zwiększa syntezę bialek kapsydu

·         Działanie hamujące posiadają:

–NRE – negative regulatory element – zlokalizowany we fragmencie LTR końca 5’

–nef – w początkowej fazie transkrypcji może hamować replikację HIV

–vpu – oddziałuje na tworzenie glikoprotein otoczki 

Efekt cytopatyczny

·         W miarę postępu replikacji dochodzi do stopniowego zmniejszania się liczby limfocytów CD4.

·         Prawdopodobne przyczyny to:

–Nagromadzenie znacznych ilości niezintegrowanego DNA

–Wirusowego RNA

–Kompleksów CD4/gp120

–Nieodwracalne zmiany przepuszczalności błony komórkowej spowodowane pączkowaniem wirusów potomnych

–Tworzenie syncytiów komórek niezakażonych i zakażonych poprzez kompleksy CD4/gp120

–Zakażone komórki „prezentują” antygen gp120 – są więc atakowane przez CD8

–CD8 powodują lizę niezakażonych CD4 na drodze mechanizmów autoimmunologicznych

Mutacje wirusa

·         HIV charakteryzuje bardzo wysoka częstość mutacji

·         Mają one miejsce w czasie odwrotnej transkrypcji

·         Częstość wynosi 1 mutacja na 1 genom na 1 cykl replikacyjny

·         Jest to główny mechanizm ucieczki przed ukladem odpornościowym gospodarza

HIV a układ odpornościowy

·         Najistotniejsze patogenetycznie jest zjawisko ciągłego namnażania wirusa w komórkach krwi obwodowej nawet w okresie bezobjawowym doprowadzające do stałego spadku ilości i aktywności limfocytów CD4+

·         Pierwszym celem dla wirusa HIV są śluzówkowe komórki dendrytyczne i limfocyty T pomocnicze

·         Komórki dendrytyczne spełniają rolę konia trojańskiego przenosząc wirusa ze śluzówek do okolicznych węzłów chłonnych

·         HIV wymaga receptora CCR5 do zakażenia (jego brak powoduje oporność na zakażenie)

·         W węzlach chłonnych do transmisji wirusa dochodzi podczas prezentacji antygenu wirusowego przez kom. Dendrytyczne

·         Jedna komórka dendrytyczna zakaża w ciągu godziny kilkadziesiąt limfocytow T

·         Dlatego relatywnie niewielka ilość wirionów w krótkim czasie doprowadza do masywnego wytwarzania wirusów w węzlach chłonnych

·         Ostra infekcja pierwotna przebiega z niecharakterystycznymi objawami przypominającymi mononukleozę zakaźną

·         Limfocyty CD4+ są komórkami aktywnie wytwarzającymi wirusa w związku z tym dochodzi do:

·         –Ich niszczenia bezpośrednio przez HIV

·         ...