bisfosfoniany.pdf

PRACA POGL¥DOWA

2003, VOL 33, NO 4, 261-264

BISFOSFONIANY – NADZIEJA NA SKUTECZNE

LECZENIE OSTEOPOROZY W WIEKU

ROZWOJOWYM

BISPHOSPHONATES – FUTURE PROSPECTS FOR EFFECTIVE TREATMENT

OF OSTEOPOROSIS IN THE DEVELOPMENTAL AGE

El¿bieta Loba-Jakubowska

Klinika Propedeutyki Pediatrii Instytutu Pediatrii UM w £odzi

Streszczenie: Bisfosfoniany s¹ lekami powszechnie stosowanymi w leczeniu osteoporozy u doros³ych pa-

cjentów. W ostatnich latach podjêto tak¿e próby zastosowania tych leków u dzieci we wrodzonej ³amliwo-

œci koœci, w ciê¿kich postaciach idiopatycznej osteoporozy m³odzieñczej oraz w osteoporozie posteroido-

wej. Bisfosfoniany hamuj¹ resorpcjê koœci i zwalniaj¹ tempo przemian metabolicznych w koœæcu tak¿e

w wieku rozwojowym. Leczenie analogami pirofosforanu korzystnie wp³ywa na wzrost gêstoœci mineralnej

koœci, zmniejszenie dolegliwoœci bólowych i ograniczenie liczby z³amañ, zwiêksza aktywnoœæ ruchow¹,

a poprzez to poprawia jakoœæ ¿ycia przewlekle chorych dzieci bez znacz¹cych objawów niepo¿¹danych.

S³owa kluczowe: bisfosfoniany, osteoporoza, dzieci

Abstract: Bisphosphonates (osteoclast inhibitors) are currently used for osteoporosis treatment in adult patients. In

recent years these drugs have been used to treat children with osteogenesis imperfecta, severe juvenile idiophatic

osteoporosis and secondary osteoporosis caused by long-term glucocorticoid treatment.

In this paper we report that bisphosphonates suppress bone resorption and reduce bone turnover in the develop-

mental age also. Bisphosphonates treatment in children is an effective therapeutic modality to increase bone

density, decrease fracture rate and bone pain, increase mobility and quality of life without significant side effects.

Key words: bisphosphonates, osteoporosis, children

Bisfosfoniany s¹ analogami nieorganicznego pirofosfora-

nu, w których wi¹zanie dwóch atomów fosforu poprzez atom

tlenu zosta³o zast¹pione atomem wêgla. Dziêki temu maj¹

one wysokie powinowactwo do kryszta³ów hydroksyapaty-

tu, a charakter wi¹zania zapewnia im opornoœæ na degrada-

cjê enzymatyczn¹. S¹ oporne na dzia³anie fosfataz obecnych

w ustroju i nie podlegaj¹ biodegradacji. Z podanego doust-

nie leku wch³ania siê od 1 do 10%, z tego oko³o 60% wbu-

dowywane jest do minera³u koœci, pozosta³e zaœ 40% jest

wydalane przez nerki (1). Organizm szczególnie s³abo je

przyswaja w obecnoœci wapnia.

Pierwszym bisfosfonianem uzyskanym na drodze synte-

zy chemicznej by³ etidronian, co opisano ju¿ w 1897 roku

(2). Obecnie istnieje mo¿liwoœæ zsyntetyzowania wielu ta-

kich zwi¹zków poprzez przy³¹czenie do atomu wêgla ³añ-

cucha bocznego zawieraj¹cego atom azotu (pamidronian,

alendronian, rezidronian), chloru (klodronian, tiludronian)

lub siarki (tiludronian), co zmienia ich w³aœciwoœci farmako-

logiczne decyduj¹ce o stopniu zahamowania zarówno two-

rzenia jak i resorpcji koœci (3). Struktura ³añcucha bocznego

jest równie¿ odpowiedzialna za objawy niepo¿¹dane przy

stosowaniu tych zwi¹zków.

Bisfosfoniany s¹ okreœlane jako leki antyresorpcyjne, po-

niewa¿ ³¹cz¹c siê trwale ze zmineralizowan¹ powierzchni¹

koœci silnie hamuj¹ aktywnoœæ osteoklastów (odpowiedzial-

nych za resorpcjê tkanki kostnej), skracaj¹ czas ich ¿ycia

oraz przyspieszaj¹ apoptozê tych komórek. Biochemiczny

mechanizm polega na hamowaniu prenylacji bia³ek i bloko-

waniu szlaku przemian mewalonianu w cholesterol w ko-

mórkach koœci (bisfosfoniany zwieraj¹ce azot). Zwi¹zki nie

zawieraj¹ce azotu s¹ natomiast metabolizowane do toksycz-

nych analogów ATP (1). Obecnie uwa¿a siê, ¿e hamowanie

PRZEGL¥D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 4 261

Loba-Jakubowska E.

resorpcji tkanki kostnej odbywa siê nie tylko bezpoœrednio

poprzez oddzia³ywanie na komórki koœciogubne, ale te¿

poœrednio poprzez osteoblasty. Pod wp³ywem bisfosfonia-

nów osteoblasty hamuj¹ syntezê niektórych cytokin, te zaœ

mog¹ byæ przyczyn¹ zahamowania rekrutacji prekursorów

osteoklastów i ich fuzji w dojrza³e wieloj¹drzaste komórki

koœciogubne (1). Poza tym uwalniany z komórek koœciotwór-

czych pod wp³ywem bisfosfonianów czynnik o niskim ciê-

¿arze molekularnym hamuje aktywnoœæ dojrza³ych osteokla-

stów i osteoklastogenezê. Leki te zwiêkszaj¹ tak¿e syntezê

bia³ek, kolagenu typu I oraz aktywnoœæ fosfatazy zasadowej

i iloœæ wytworzonej tkanki kostnej. Hamuj¹ tak¿e apoptozê

osteoblastów wywo³an¹ stosowaniem glikokortykosteroidów

(1). Ci sami autorzy pisz¹ te¿ o ich hamuj¹cym wp³ywie (in

vitro) na wzrost i rozpuszczanie kryszta³ów apatytu poprzez

zmniejszenie wytr¹cania fosforanów wapnia z roztworów,

blokowanie transformacji bezpostaciowych fosforanów wap-

nia do hydroksyapatytów oraz opóŸnianie agregacji kryszta-

³ów apatytowych do wiêkszych skupisk.

Wiek XX to coraz szersze zastosowanie tych leków w le-

czeniu schorzeñ kostnych, przede wszystkim osteoporozy

postmenopauzalnej i starczej (3, 4). Opisuje siê, szczegól-

nie u kobiet, zmniejszenie iloœci z³amañ, poprawê jakoœci

¿ycia oraz wzrost gêstoœci mineralnej koœci. Natomiast u pa-

cjentów ze zmianami nowotworowymi w uk³adzie kostnym

bisfosfoniany stosowane s¹ tak¿e w diagnostyce przerzutów

oraz w celu zmniejszenia przewlek³ych dolegliwoœci bólo-

wych (1, 5).

Coraz czêœciej w ostatnich latach s¹ one stosowane te¿ u

dzieci w leczeniu ciê¿kich postaci osteoporozy wieku roz-

wojowego oraz wrodzonej ³amliwoœci koœci (6, 7). W ostat-

nim okresie podjêto równie¿ próby zastosowania bisfosfo-

nianów u dzieci z osteoporoz¹ (OP) wtórn¹ spowodowan¹

d³ugotrwa³ym unieruchomieniem lub przewlek³¹ steroido-

terapi¹ oraz nadmiernym uwapnieniem tkanek miêkkich.

Leczenie wrodzonej ³amliwoœci koœci jest szczególnie

trudne. Genetycznie uwarunkowany defekt w syntezie kola-

genu, manifestuj¹cy siê klinicznie zwiêkszon¹ podatnoœci¹

na z³amania, wymaga przede wszystkim opieki ortopedycz-

nej i rehabilitacyjnej (w póŸniejszym okresie). Zastosowanie

pamidronianu, a u nielicznych pacjentów tak¿e alendronia-

nu i clodronianu doprowadzi³o do znacznego zmniejszenia

dolegliwoœci bólowych, poprawy jakoœci ¿ycia poprzez

zwiêkszenie aktywnoœci ruchowej, oraz zmniejszy³o znacz-

nie czêstoœæ z³amañ koœci, leczonych dzieci (8, 9, 10). Ob-

serwowano ponadto wzrost gêstoœci mineralnej oceniany

metod¹ DEXA oraz zahamowanie resorpcji koœci – zmniej-

szenie wydalania wapnia i hydroksyproliny z moczem. Pre-

paraty pamidronianu by³y stosowane tak¿e u bardzo ma³ych

dzieci – poni¿ej 3 roku ¿ycia i uzyskano podobne korzystne

efekty kliniczne (11). Wszyscy cytowani autorzy podkreœla-

j¹, ¿e terapia ta nie spowodowa³a u dzieci objawów niepo-

¿¹danych. W piœmiennictwie mo¿na spotkaæ pojedyncze

doniesienia o stosowaniu bisfosfonianów u dzieci w Polsce

– przede wszystkim z wrodzon¹ ³amliwoœci¹ koœci, ale tak-

¿e z osteoporoz¹ wtórn¹ spowodowan¹ d³ugotrwa³¹ korty-

kosteroidoterapi¹ oraz z idiopatyczn¹ osteoporoz¹ m³o-

dzieñcz¹ (12, 13). Dziêki zastosowaniu leków antyresorp-

cyjnych uzyskano nie tylko poprawê kliniczn¹, ale tak¿e

znaczne zmniejszenie resorpcji koœci ocenione na podsta-

wie wydalania z moczem wapnia, pirydynoliny i dezoksypi-

rydynolony oraz C- koñcowego telopeptydu prokolagenu

typu I (CrossLapsów).

W rzadko opisywanej idiopatycznej osteoporozie m³o-

dzieñczej, szczególnie postaci o ciê¿kim przebiegu ze z³a-

maniami krêgów, inni autorzy tak¿e stosowali bisfosfoniany

uzyskuj¹c dobre efekty terapeutyczne (14). Obserwowano

zmniejszenie liczby z³amañ, wzrost gêstoœci mineralnej ko-

œci oraz zahamowanie procesów koœciogubienia. Ocena sku-

tecznoœci terapii w opisanych przypadkach nie jest jedno-

znaczna, poniewa¿ dotyczy pacjentów w, lub przed okre-

sem pokwitania, kiedy to ma miejsce naturalny wzrost gê-

stoœci koœæca i samoistna poprawa kliniczna. Stosowanie bis-

fosfonianów u tych chorych po okresie pokwitania da³o tyl-

ko nieznaczn¹ poprawê BMD (14).

U dzieci analogi pirofosforanu bywaj¹ tak¿e stosowane

w osteoporozie wtórnej towarzysz¹cej zaburzeniom endo-

krynologicznym, chorobom tkanki ³¹cznej czy wynikaj¹cej

z unieruchomienia lub przewlek³ej kortykosteroidoterapii (5,

15). Nieliczne prace dotycz¹ pacjentów z rzadkimi choro-

bami uwarunkowanymi genetycznie oraz dzieci z przerzu-

tami nowotworowymi do koœci (6, 16-19). Bisfosfoniany

u tych pacjentów zmniejszaj¹ przede wszystkim dolegliwo-

œci bólowe, zwiêkszaj¹ masê kostn¹ i zmniejszaj¹ nerkowe

wydalanie wapnia.

Leczenie zaburzeñ mineralizacji koœæca jest zawsze tera-

pi¹ skojarzon¹ – oprócz leków antyresorpcyjnych dzieciom

podaje siê preparaty wapnia i witaminy D, stosuje dietê bo-

gatowapniow¹ oraz rehabilitacjê ruchow¹.

Wskazaniem do ich stosowania s¹ te¿ choroby przebiegaj¹-

ce z nadmiernym uwapnieniem tkanek miêkkich bez zaburzeñ

metabolizmu kostnego (myositis ossificans). W tych przypad-

kach wykorzystuje siê przeciwny (do g³ównego dzia³ania) efekt

hamowania wytr¹cania siê fosforanów wapnia w tkankach.

W cytowanych pracach szczególn¹ uwagê poœwiêcono

efektom klinicznym wynikaj¹cym z zastosowania bisfosfo-

nianów. Podkreœla siê przede wszystkim ust¹pienie dolegli-

woœci bólowych u dzieci, zarówno z OP pierwotn¹, jak i

wtórn¹, co wp³ywa na poprawê jakoœci ¿ycia i zwiêkszenie

aktywnoœci ruchowej chorych dzieci (8, 9, 12, 13). Dla czê-

œci z nich jest to mo¿liwoœæ poruszania siê choæby na wózku

inwalidzkim, dla innych samodzielne siadanie i chodzenie

(8, 11, 12). Obserwowane jest ponadto zwiêkszenie si³y miê-

œniowej oraz zmniejszenie liczby z³amañ (10, 14). Uzyskana

poprawa stanu klinicznego dzieci przyczynia siê do zmniej-

szenia czêstoœci hospitalizacji i koniecznoœci objawowego

leczenia ortopedycznego. U przewlekle chorych dzieci, nie-

rzadko ze znacznymi deformacjami kostno-stawowymi i za-

hamowaniem wzrostu, zastosowanie bisfosfonianów, szcze-

gólnie przed okresem pokwitania, mo¿e prowadziæ do zja-

wiska doganiania wzrastania; zmniejsza nieprawid³owoœci

postawy cia³a oraz dalsze zniekszta³cenia w obrêbie narz¹-

dów ruchu (14).

Dla wszystkich preparatów bisfosfonianów przyjmowa-

nych doustnie s¹ okreœlone warunki bezpiecznego i pozba-

wionego dzia³añ niepo¿¹danych - ich stosowania. Nale¿y

zawsze podawaæ je minimum 1 godz. przed posi³kiem (naj-

lepiej na czczo) ze szklank¹ czystej (nie mineralnej) wody

do popicia. Wymagany jest ponadto 2-godzinny odstêp miê-

dzy za¿ytym lekiem a preparatami zawieraj¹cymi jony me-

tali dwuwartoœciowych takich jak: wapñ, ¿elazo, magnez.

Ze wzglêdu na mo¿liwoœæ refluksu ¿o³¹dkowo-prze³ykowe-

go pacjent przez 30 min. od przyjêcia leku powinien byæ

w pozycji pionowej, najlepiej „w ruchu”.

Bisfosfoniany w leczeniu u dzieci wydaj¹ siê byæ bez-

pieczne nawet po d³ugim okresie stosowania. Nie s¹ jednak

znane efekty odleg³e, jako ¿e w pediatrii, leki te podawane

s¹ dopiero od niedawna i u niewielu pacjentów. Niepokój

budzi przede wszystkim wp³yw leków na wzrastaj¹cy ko-

œciec (60% wch³oniêtego preparatu jest deponowane w ko-

œciach), cytowane prace wskazuj¹ na normalny wzrost pa-

cjentów w czasie leczenia bisfosfonianami, a nawet doga-

nianie wzrostu u pacjentów otrzymuj¹cych leki antyresorp-

cyjne przed okresem pokwitania (14).

Do najczêstszych objawów niepo¿¹danych spotykanych

przy stosowaniu doustnym nale¿¹ bóle brzucha, nudnoœci,

nie¿yt b³ony œluzowej ¿o³¹dka i prze³yku (3). W przypadku

ich poda¿y do¿ylnej obserwuje siê przejœciowy wzrost tem-

262 PRZEGL¥D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 4

Loba-Jakubowska E.

peratury cia³a (o wiêcej ni¿ 1 o C), podwy¿szenie leukocytozy

i objawy grypopodobne (9, 14). Sporadycznie opisywana

jest hipokalcemia (12).

W koœciach natomiast mo¿na zaobserwowaæ poszerze-

nie p³ytki wzrostowej i zwê¿enie strefy przynasadowej oraz

rozrzedzenie struktury kostnej do osteomalacji w³¹cznie,

szczególnie w przypadku bisfosfonianów o s³abym dzia³a-

niu antyresorpcyjnym (etidronian).

W wiêkszoœci cytowanych prac bisfosfoniany stosowano

jako leki „ostatniego rzutu” u dzieci z bardzo powa¿nymi

zaburzeniami ze strony uk³adu kostnego. Dlatego te¿ nale¿y

pamiêtaæ o koniecznoœci starannego monitorowania zasto-

sowanego leczenia, które obejmuje zarówno pomiary an-

tropometryczne masy i wysokoœci cia³a (co 6 miesiêcy), ba-

dania densytometryczne (co 6-12 miesiêcy), jak i ocenê go-

spodarki wapniowo-fosforanowej i wskaŸników obrotu kost-

nego. W czasie podawania do¿ylnego - mierzenie tempera-

tury cia³a, ocena kalcemii, kalciurii i leukocytozy (9, 14).

Badanie radiologiczne jest zwykle wykonywane 1 raz w roku

u czêœci dzieci wykonuje siê biopsjê koœci (14, 18).

Aby ograniczyæ mo¿liwoœæ wyst¹pienia objawów niepo-

¿¹danych ze strony przewodu pokarmowego wprowadzo-

no u doros³ych pacjentów podawanie bisfosfonianów jeden

raz w tygodniu (70 mg, zamiast 7 x 10 mg), co nie zmniejszy-

³o korzystnego wp³ywu tych leków na stan kliniczny i gê-

stoœæ mineraln¹ koœci badanych osób (3).

Wydaje siê, ¿e bisfosfoniany bêd¹ wkrótce coraz szerzej

wprowadzane do leczenia osteoporozy u dzieci; stanowi¹

nadziejê na skuteczne leczenie tej choroby i zapobieganie

powik³aniom.

PIŒMIENNICTWO:

1. Dziedzic-Goc³awska A, Kamiñski A. Mechanizmy dzia³ania bisfosfonianów na komórki tkanki kostnej. Terapia 2001, 11 (113) 23-27.

2. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. From the laboratory to the patient. New York, The Parthenon Publishing Group. 1997, 12-15.

3. Olszyñski W. P. Bifosfoniany – obecny stan wiedzy o ich efekcie klinicznym. Terapia 2001, 11 (113) 9-12.

4. Devogelaer J. P. Treatment of bone disease with bisphosphonates, excluding osteoporosis. Curr. Opin. Rheumatol. 2000, 12 (4), 331-335.

5. Glover D., Lipton A., Miller A. A., Browning S., Fram R. J., George S., Zelenakas K., Macerata R. S., Seaman J. J. Intravenous pamidronate

disodium treatment of bone metastates in patients with breast cancer. A dose-seeking study. Cancer 1994, 74 (11), 2949-2955.

6. Kauffman R. P., Overton T. H., Shiflett M., Jennings J. C. Osteoporosis in children and adolescent girls: case raport of idiopathic juvenile

osteoporosis and review of the literature. Obstet. Ginecol. Surv. 2001, 56 (8), 492-504.

7. Zacharin M., Bateman J. Pamidronate treatment of osteogenesis imperfecta – lack of correlation between clinical severity, age at onset of

treatment, predicted collagen mutation and treatment response. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002, 15 (2), 163-174.

8. Astrom E., Soderhall S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of treatment of severe osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr.

1998, 87, 64-68.

9. Bembi B., Parma A., Bottega M., Ceschel S. Zanatta M. Martini C., Ciana G. Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta.

J. Pediatr. 1997, 131 (4), 622-625.

10. Landsmeer–Beker E. A., Massa G. G., Maaswinkel-Mooy P. D., van de Kamp J. J. P., Papapoulos S. E. Treatment of ostegenesis imperfecta

with bisphophonate olpadrone (dimethylaminohydroxypropylidene bisphosphonate). Eur. J. Pediatr. 1997, 156, 792-794.

11. Plotkin H., Rauch F., Bishop N. J., Montpetit K., Ruck-Gibis J., Travers R., Glorieux F. Pamidronate treatment of severe osteogenesis

imperfecta in children under 3 years of age. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85 (5), 1846-1850.

12. Jelonek E., Olszaniecka M., Marowska J., Kobyliñska M., Lebiedowski M., Lorenc R. S. Wstêpna ocena zastosowania pamidronianu u

dzieci ze skrajnymi deformacjami kostnymi w przebiegu wrodzonej ³amliwoœci koœci. Nowa Klin. 2000, 7 (7), 737-740.

13. Chlebna-Sokó³ D., Loba-Jakubowska E., Rusiñska A., B³aszczyk A. Diagnostyka i leczenie osteoporozy i osteopenii w wieku rozwojowym.

Monografia. £ódŸ, Wyd. Ankal, 2002, 75-89.

14. Brumsen C., Neveen A., Hamdy T., Papapoulos S. E. Long–term effects of bisphosphonates on the growing skeleton. Medicine 1997, 76,

266-283.

15. Bianchi M. L., Cimaz R., Bardare M., Zulian F., Lepore L., Boncompagni A., Galbiati E., Corona F., Luisetto G., Giuntini D., Picco P., Brandi

M. L., Falcini F. Efficacy and safety of alendronate for treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue diseases in children: a prospec-

tive multicenter study. Arthitis Rheum. 2000, 43 (9), 1960-1966.

16. Zacharin M., Cundy T. Osteoporosis pseudoglioma syndrome: treatment of spinal osteoporosis with intravenous bisphosphonates. J. Pe-

diatr. 2000, 137 (3), 410-415.

17. Schmid I., Stachel D., Schon C., Bauer M., Haas R. J. Pamidronate and calcitonin as therapy of acute cancer-related hypercalcemia in

children. Klin. Pediatr. 2001, 213 (1), 30-34.

18. Zacharin M., O’Sullivan M. Intravenous pamidronate treatment of polyostotic fibrous dysplasia associated with the McCune Albright

syndrome. J. Pediatr. 2000, 9, 403-409.

19. Samuel R., Katz K., Papapoulos S. E., Yosipovitch Z., Zaizov R., Liberman U. A. Aminohydroksypropylidene bisphosphonate (APD)

treatment improves the clinical skeletal manifestations of Gaucher’s disease. Pediatrics 1994, 94 (3), 385-389.

Adres do korespondencji:

Dr. n. med. El¿bieta Loba-Jakubowska

Klinika Propedeutyki Pediatrii UM

ul. Sporna 36/50

91-738 £ódŸ

tel./fax (42) 656 78 00

264 PRZEGL¥D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 4

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: