Wykład 13
Zawiesiny (Suspensiones)
Układy wielofazowe – dyspersje o wielkości cząstek powyżej 0,1 µm (?)
- ciało stałe w cieczy (zawiesina
- ciecz w cieczy (emulsja)
- gaz w cieczy (piana)
- ciało stałe w cieczy lub gazie (aerozol)
- ciało stałe w ciele stałym (tzw. rozproszenia fizyczne
Zawiesiny:
Ø Postać leku, w której fazą rozproszoną jest ciało stałe, natomiast fazą rozpraszającą jest ciecz
Ø Substancja rozproszona – trudno rozpuszczalna lub praktycznie nierozpuszczalna w cieczy będącej fazą rozpraszającą
Faza zewnętrzna:
Ø Woda
Ø Olej
Ø Glicerol
Ø Etanol
Ø Mieszaniny etanolu i wody
Wielkość cząstek
ü Do 30 µm – w zawiesinach do podania pozajelitowego (podskórnie)
ü Do 90 µm – w zawiesinach dermatologicznych
Trwałość jest ograniczona i zależy od
ü Różnicy gęstości fazy rozproszonej i rozpraszającej
ü Wielkości cząstek
ü Lepkości fazy rozpraszającej (większa lepkość oznacza wolniejszą sedymentację)
1. Cząstki fazy rozproszonej, w zależności od gęstości faz mogą opadać na dno lub przemieszczać się na powierzchnię
2. Układ dąży do zmniejszenia energii powierzchniowej poprzez łączenie się cząstek fazy rozproszonej dzięki siłom kohezji (van der Vaalsa) podczas zderzeń
F Zaburzenie równomiernego rozproszenia jednej fazy w drugiej
F Rozdział faz
Szybkość sedymentacji określa prawo Stokesa
Vs= 2r2g(ds-dc)/9η
Vs – szybkość sedymentacji
r – promień cząstki rozproszonej
g – przyspieszenie grawitacyjne
ds – gęstość fazy rozproszonej
dc – gęstość fazy rozpraszającej
η – lepkość dynamiczna fazy rozpraszającej
Wartość energii powierzchniowej
W = δS
W – energia powierzchniowa
δ – napięcie międzyfazowe*
S – powierzchnia kontaktu faz
*dodatek tenzydów zmniejsza napięcie
Stabilizacja
1. Tenzydy – zapobiegają zlepianiu się cząstek np. koloidy liofilowe rozpuszczalne w fazie rozpraszającej tworzą otoczkę na granicy faz i zwiększają lepkość fazy rozpraszającej
2. Substancje organiczne silnie rozdrobnione np. krzemionka (Aerosil) – tworzy otoczkę wokół cząstek rozproszonych i hamuje łączenie się w aglomerat
3. Siły elektrostatycznego odpychania się rozproszonych cząstek, równe lub większe niż siły przyciągania
Źródła ładunku elektrycznego na rozproszonych cząstkach
· Dysocjacja powierzchniowych grup jonotwórczych
· Adsorpcja jonów z roztworu
· Adsorpcja jonowych tenzydów
Rozproszone cząstki obdarzone ładunkiem, który tworzy podwójną warstwę
Potencjał na granicy zetknięcia się warstwy adsorpcyjnej i dyfuzyjnej to potencjał elektrokinetyczny – potencjał zeta
Wartość tę można zmierzyć metodą elektroforezy lub elektroosmozy
W zakresie -100 do +100 mV
Miernik trwałości układów dyspersyjnych
Potencjał zeta można zmieniać pod wpływem elektrolitów
· Im wyższa wartość jonów tym większe zmiany potem
· Jony o znaku przeciwnym niż znak potencjału zmniejszają go
· Możliwe jest nawet odwrócenie znaku potencjału zeta
Cele sporządzania zawiesin
Ø Uzyskanie płynnej formy dla substancji leczniczych, których nie można przygotować w postaci roztworu
Ø Łatwiejsze dozowanie i połykanie zawiesin niż substancji stałych (dzieci, osoby starsze)dysfagia – problemy z połykaniem (pokrywanie polimerem tabletki)
Ø Zwiększona trwałość tych substancji, które szybciej ulegałyby rozkładowe w roztworze niż w zawiesinie
Ø Uzyskanie przedłużonego działania leku w wyniku powolnego rozpuszczania substancji leczniczej
Ø Zamaskowanie przykrego smaku substancji leczniczej (dodatek odpowiednich substancji pomocniczych); tworzy się pochodne nierozpuszczalne, które w postaci zawiesiny mają przyjemniejszy smak np. chloramfenikol (rozpuszczalny) w palmitynian chloramfenikolu (nierozpuszczalny)
Ø Możliwość podania pediatrycznym pacjentom dawek leku odpowiednich do masy ciała
Przedłużone działanie:
Ø Dla substancji trudno rozpuszczalnych w wodzie, z wyjątkiem substancji bardzo silnie działających o wąskim indeksie terapeutycznym (ryzyko otrzymania zawiesiny o niejednorodnym rozproszeniu)
Ø Leki do wstrzykiwań
o Penicylina benzatynowa
o Zasada oksytetracykliny
o Eter palmitynowy chloramfenikolu
o Protaminowo-cynkowe kompleksy insuliny
Czynniki wpływające na trwałość:
Powstały osad powinien ulegać szybkiej dyspersji pod wpływem krótkiego wstrząsania
Wg FP VI – 15 sekund wstrząsania – jednolite rozproszenie utrzymujące się przez co najmniej 2 minuty
1. RozdrobnienieSzybkość sedymentacji zależy od stopnia rozdrobnienia fazy stałej i wzrasta wraz ze zwiększeniem się rozmiarów cząstek (cząstki powyżej 10 µm zawsze opadają na dno); trwałe zawiesiny, bez dodatku substancji stabilizującej, można uzyskać wykorzystując substancje stałe zmikronizowana, o wielkości poniżej 5 µm (dla cząstek poniżej 2-3 µm nie obowiązuje prawo Stokesa, ruchy Browna stabilizują układ); mała wielkość cząstki zapewnia szybsze rozpuszczanie i szybsze osiągnięcie stężenia terapeutycznego leku w miejscu działania
2. Lepkośćwiększa lepkość substancji rozpraszającej (zewnętrznej) to mniejsza szybkość sedymentacji cząstek fazy stałejFaza rozpraszająca – woda lub roztwór wodny z dodatkiem wielkocząsteczkowych substancji hydrofilowych tzw. koloidów o dużej lepkości (kleików) - guma arabska - tragakanta - alginiany - rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy - polimery syntetycznelub koloidów liofobowych - bentonit - krzemionkaZawiesiny w których fazą zewnętrzną jest olej stabilizowane są monostearynianem glinu
Substancje zwiększające lepkość
Ø Polisacharydy naturalne guma arabska (akacjowa), agar, karagen, guma agar, alginian sodu, skrobia, tragakanta, guma ksantanowa,
Ø Pochodne celulozykarmelowa sodowa, hydroksyetyloceluloza, hypromeloza, metyloceluloza, żelatyna
Ø Polimery syntetycznekwas poliakrylowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon
Ø Substancje nieorganicznekrzemian magnezowo-aluminiowy, bentonit, koloidalna krzemionka
Cząstki koloidów ochronnych
Ø Tworzą otoczkę na powierzchni cząstek fazy rozproszonej i w ten sposób zapobiegają łączeniu się ich w większe zespoły
Ø Zwiększają lepkość fazy rozpraszającej i spowolniają sedymentację
Lepkość zawiesiny nie może być zbyt duża – utrudnione dozowanie leku i ponowna dyspersja po sedymentacji
Żele tiksotropowe
Ø Duża lepkość fazy rozpraszającej
Ø Podczas wstrząsania fazy zewnętrznej o właściwościach tiksotropowych przechodzi z żelu w zol, co ułatwia pobranie odpowiedniej ilości
Ø Po odstawieniu preparat powraca do żelu stabilnego
Ø Bentonit, karbomer, alginiany
3. Ładunek elektrycznyrozproszone cząstki obdarzone są ładunkiem elektrycznym, co prowadzi do odpychania cząstek, hamuje agregację powodowaną przez siły wzajemnego przyciągania; im bardziej potencjał zeta różni się od 0 mV zmniejsza się zdolność cząstek do łączenia się agregaty; zmiany potencjału zeta można dokonać dodając elektrolity lub tenzydy jonogenne
4. Zwilżalnośćotoczenie się przez cząstki ciała stałego otoczką solwatacyjną powstałą na skutek adsorpcji cząstek cieczy przez ciało stałe; cząstki łatwo ulegające zwilżaniu nazywane są liofilowymi, za to te trudno zwilżalne – liofobowymi; cząstki liofobowe szybko łączą się ze sobą i sedymentują; związki o powierzchniach hydrofilowych (zwilżane wodą, etanolem, glicerolem); związki nieorganiczne zawierające atomy tlenu w cząsteczce (tlenek cynku, dwutlenek tytanu, węglan wapnia, siarczan baru)związki o powierzchniach hydrofobowych (siarka, sulfonamid, antybiotyki, hormony)Zmianę zwilżalności powierzchni cząsteczki można dokonać przez dodanie tenzydy amfifilowego (liczba HLB 7-10), który obniża napięcie powierzchniowe – ważne w przypadku zawiesin mających substancje adsorbujące na swojej powierzchni powietrze i wpływające na powierzchnię cieczy (flotacja); dodatek tenzydy zwilża powierzchnie i utrwala zaadsorbowane powietrze z cząstektalkukw. salicylowegostearynian magnezusulfonamidówzarodników widłakaSubstancje zwilżające: aniononowo czynne siarczany alkilowe, polisorbaty, glicerol oraz etanol
5. Deflokulacja (peptyzacja)polega na zapobieganiu łączenia się cząstek zawiesiny w większe agregaty (flokuły) poprzez zwiększenie potencjału zeta (jednoimienne cząstki nie ulegają agregacji) co mam miejsce podczas dodawania elektrolitów: szczawianów, fosforanów, cytrynianów
Zbity osad
Struktura osadu
v Osad powinien ulegać ponownej dyspersji pod wpływem wytrząsania
v Osad „zbity” powstaje w zawiesinach o:
o zbyt dużej gęstości fazy rozproszonej i rozpraszającej
o małe lepkości ośrodka rozpraszającego
o braku zdolności cząsteczek rozproszonych do agregacji (zbyt wysoki potencjał zeta, istnienie otoczko solwatacyjnej wokół cząsteczek rozproszonych)
v na strukturę osadu wpływa kształtowanie tworzących osad cząsteczek (najtrudniejsze do dyspergowania osady powstają w wyniku łączenia się cząsteczek w kształt igieł)
Zapobieganie
v dodatek elektrolitu o przeciwnym ładunku (niższy potencjał zeta)optymalny potencjał od +25 do – 15 mV
v kontrolowana flokulacja – dodanie związków wielkocząsteczkowych, takich jak: alginiany, sody, poliakryloamidy, karmelowa sodowa, hydrolizowana skrobiawydłużona cząsteczka polimeru flokulującego ulega na powierzchni kilku cząstek (?) plus tworzy mostkiprzed zastosowaniem środków flokulujących dodaje się elektrolitu obniżającego potencjał zeta co pozwala na połączenie przez polimery wielu cząstek
Dodatek substancji zwiększającej lepkość fazy ciągłej zapobiega łatwiejszej sedymentacji tego typu zawiesin; osad tworzy się wolniej i ma mniejszą objętość. Cząstki są różnej wielkości – większe opadają szybciej
Sedymentacja zachodzi szybciej jednocześnie do wszystkich cząstek (bez względu na ich wielkość), powstały osad ma większą objętość, łatwiej go ponownie zdyspergować. Dochodzi do całkowitego sklarowania fazy nad osadem
Sporządzanie zawiesin
1. w moździerzu (receptura)
2. w młynach kulowych (przemysł)
a. odpowiednio sproszkowane lub zmiksowane substancje lecznicze i pomocnicze nierozpuszczalne w fazie rozpraszającej -> ucieranie, mieszanie
b. niewielka ilość fazy rozpraszającej (uzyskanie pasty)
c. dodanie pozostałej ilości fazy rozpraszającej (zawiesina)
d. homogenizacja – homogenizatory dyszowe, ultradźwięki, młyny kulowe
3. in situ – wytrącanie osadu z roztworu (reakcje chemiczne, zmiana pH, temperatury czy rozpuszczalników
Przechowywanie
v niska temperatura sprzyja powstawaniu agregatów
v podwyższona temperatura umożliwia rozpuszczanie małych cząstek, a następnie krystalizowanie na cząstkach dużych – zwiększenie rozmiarów cząstek zawiesiny
Zawiesiny zawierające w swoi składzie substancje pomocnicze:
v środki bakteriostatyczne: estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, alkohol benzylowy
v środki poprawiające smak, zapach, barwę, teksturę
Środki konserwujące dopuszczające do stosowania w doustnych preparatach dla dzieci:
o kwas benzoesowy
o butylohydroksyanizol
o butylohydroksytoluen
o butyloparaben (?)
o EDTA
o metyloparaben/metyloparaben sodu
o sorbat potasowy
o propyloparaen/propyloparaben sodu
o kwas sorbowy
o benzoesan sodu
Badanie trwałości
o objętość sedymentacji
o pomiar ilości wstrząśnięć dzięki którym przywracane jest równomierne rozproszenie
o badanie reologiczne
o pomiar potencjału zeta metodą elektroforetyczną
o pomiar wielkości cząstek
Przykłady leków
1. zawiesiny doustne
a. antybiotyki
b. sulfonamidy (Biseptol+sulfametoksazol+trimetoprim
c. paracetamol (+glikol propylenowy, etanol – współrozpuszczalniki – roztwór)
d. środki zobojętniające kwas solny (Gelatum alumni phosphatis – zawiesina fosforanu glinu, choć po łacinie nosi nazwę żelu)
e. &#x...
ewelinka02407