Rozpoznawanie patogenow przez wrodzony system odpornosci.pdf

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 676687

eISSN 17322693

w w w. phmd .pl

REVIEW

Received: 2008.10.09

Accepted: 2008.12.02

Published: 2008.12.11

Rozpoznawanie patogenów przez wrodzony system

odporności

Recognition of pathogens by innate immunity

Marta Sochocka

Laboratorium Wirusologii, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN im. L. Hirszfelda we Wrocławiu

Streszczenie

W pracy omówiono udział komórek NK (natural killer) i komórek dendrytycznych (DC – den

dritic cell), receptorów PRRs (pathogen recognition receptors), struktur wykrywanych przez nie

na powierzchni patogenów (PAMPs – pathogen associated molecular patterns) oraz udział pro

cesów wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału we wrodzonej odporności. Przedstawiono

również możliwe uczestnictwo we wrodzonej odporności nowo opisanej grupy komórek IKDCs

(interferonproducing killer DCs), wykazujących aktywność zarówno NK, jak i DC. Opisano me

chanizmy wrodzonej odporności z możliwym udziałem procesu autofagii, uruchamianym wsku

tek aktywacji endosomalnych receptorów TLR7 (Tolllike receptor 7). Autofagia pozwala na eli

minację wewnątrzkomórkowych bakterii i wirusów przez stymulację wytwarzania dużych ilości

interferonów typu I (type I IFNs). Równowaga między aktywacją i hamowaniem działania recep

torów PRR, zwłaszcza TLR, jest warunkiem prawidłowego uruchamiania odpowiedzi immuno

logicznej i uniknięcia rozwoju chorób o podłożu autoimmunologicznym czy zakaźnym. Oprócz

udziału cząsteczek, takich jak SOCS (suppressor of cytokine signaling) czy białka Tollip (Toll

interacting protein) przedstawiono możliwy udział mikroRNA w procesach regulacji wrodzonej

odporności. Przełomowe odkrycie tych małych, niekodujących odcinków RNA znacznie zmie

niło pogląd na regulację ekspresji wielu różnych genów.

Słowa kluczowe:

odporność wrodzona • cytotoksyczność NK • TLR • autofagia

Summary

The contributions of NK (natural killer) cells, DCs (dendritic cells), PRRs (pathogen recognition

receptors), and PAMPs (pathogenassociated molecular patterns) recognized by PRRs as well as

the participation of intracellular signaling pathways in innate immunity are shown. The possible

involvement of a newly described group of immune cells, IKDCs (interferonproducing DCs), in

innate immunity which show both NK and DC activity is presented. This review describes the

mechanisms of innate immunity with the likely participation of autophagy initiated after endo

somal TLR7 (Tolllike receptor 7) activation. Autophagy is able to remove intracellular bacteria

or viruses by stimulating type I IFNs (interferons). A balance between PRR, especially TLR, ac

tivation and inactivation is crucial to avoid an excessive inﬂ ammatory response, as occurs in au

toimmune and infectious diseases. Apart from SOCS (suppressor of cytokine signaling proteins)

or Tollip (Tollinteracting protein), the possible contribution of microRNA in the regulation of

innate immunity is described. The discovery of miRNA is one of the major scientiﬁ c milestones

in recent years and has revolutionized the way we look at many different modes of gene regula

tion.

Key words:

innate immunity • NK cytotoxicity • TLRs • autophagy

676

!"#$%&'()$*+,-*.#$/&)%0*1'2#&#3*40*5(3#67'1#&()$/.8$'9

Sochocka M. – Rozpoznawanie patogenów przez wrodzony system odporności

Fulltext PDF:

http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=874319

Word count:

5238

Tables:

—

Figures:

References:

116

Adres autorki:

mgr Marta Sochocka, Laboratorium Wirusologii, Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN

im. L. Hirszfelda,, ul. R. Weigla 12, 53114 Wrocław; email: mars@iitd.pan.wroc.pl

O DPORNOŚĆ WRODZONA

tom, a następnie ich selekcja klonalna prowadzi do wzmoc

nienia odpowiedzi i wytworzenia swoistych przeciwciał.

W przypadku infekcji wszystkie charakterystyczne objawy

stanu zapalnego (zaczerwienienie, opuchlizna, gorączka,

ból, utrata prawidłowych czynności) są zapoczątkowywane

przez odporność wrodzoną. Komórki odporności swoistej

mogą wspierać i zaostrzać te efekty, jednak zasadniczy sy

gnał, który rozpoczyna i ostatecznie decyduje o odpowie

dzi uzależniony jest od identyﬁ kacji patogenu przez ele

menty odpowiedzi nieswoistej [9].

Układ odpornościowy każdego organizmu ma skutecznie

chronić go przed różnego rodzaju zagrożeniami ze strony

środowiska zewnętrznego, zwłaszcza natury infekcyjnej.

Mechanizmy działania układu immunologicznego pole

gają na sprawnej identyﬁ kacji, a następnie likwidacji róż

nych czynników chorobotwórczych, tolerując własne żywe

i zdrowe komórki i tkanki. Proces wykrywania patogenów

jest bardzo trudny, ponieważ im bardziej komplikują się

sposoby obrony organizmu, tym bardziej patogeny udosko

nalają swoje strategie. W tym celu organizmy żywe przez

miliony lat ewolucji kształtowały zróżnicowane mechani

zmy defensywne, określane dziś jako nieswoiste (wrodzo

ne, naturalne) i swoiste (nabyte) reakcje układu immunolo

gicznego. Pierwszą linię obrony, wspomagającą odporność

nieswoistą, stanowią naturalne bariery organizmu w po

staci skóry i błon śluzowych oraz wydzielanych przez nie

substancji bakteriobójczych i bakteriostatycznych (lizo

zym, defensyny). Skuteczną ochronę warunkuje także ni

skie pH skóry i żołądka, a także naturalna ﬂ ora bakteryj

na i wytwarzane przez nią substancje. Przełamanie przez

patogeny barier ﬁ zjologicznych skutkuje uruchomieniem

bardziej skomplikowanych mechanizmów obronnych orga

nizmu. Są to reakcje wrodzonego systemu odpornościowe

go, poprzedzające bezpośrednio rozwój reakcji swoistych.

Odporność wrodzona jest ﬁ logenetycznie starszą gałęzią

układu immunologicznego, obecną u wszystkich organi

zmów wielokomórkowych ( Metazoa ). Począwszy od gąbek

aż do człowieka zaobserwować można wielką różnorod

ność receptorów oraz mechanizmów efektorowych, wspól

nych niekiedy także z królestwem roślin [28].

Z NACZENIE KOMÓREK NK I DC WE WRODZONEJ ODPORNOŚCI

Komórki NK (natural killer) charakteryzują się zdolnością

do naturalnej, niewymagającej wstępnej aktywacji, cytotok

syczności. Większość z nich wywołuje lizę komórek docelo

wych przez wydzielanie perforyny i granzymów [51,85]. NK

są odpowiedzialne również za tzw. nadzór immunologicz

ny. Brak bądź obniżona ekspresja na powierzchni kontro

lowanych komórek antygenów zgodności tkankowej MHC

klasy I, powoduje natychmiast aktywację NK. Komórki

NK1, świeżo izolowane, wytwarzają IFN g , przy braku

IL4, 5 oraz 13. Natomiast NK2, nieuwalniające IFN g ,

wytwarzają duże ilości IL4, 5 oraz 13. Wśród komórek

NK wyróżnia się także dwie inne subpopulacje komórek:

CD56 dim /CD16+ (CD56–/+CD16++) oraz CD56 bright /CD16–

(CD56++CD16–/+). Wyznacznikiem podziału jest inten

sywność ekspresji adhezyjnej molekuły powierzchnio

wej NCAM (neural cell adhesion molecule), czyli CD56.

Grupy te różnią się między sobą rozmieszczeniem, zdol

nościami do zabijania, receptorami oraz ilością, ale nie

proﬁ lem wytwarzanych cytokin. Cytotoksyczność nato

miast przypisuje się jedynie komórkom CD56 dim [32,51].

Komórki NK ulegają aktywacji wskutek integracji sygna

łów z aktywujących i hamujących receptorów, rozpozna

jących konkretne komponenty na powierzchni komórki.

NK stanowią pierwszą linię obrony przeciw patogenom

wirusowym, coraz bardziej wzrasta również ich znacze

nie w odpowiedzi immunologicznej na zakażenia bakte

ryjne i pasożytnicze. [5,37,44,54,95]. Ponadto biorą udział

w eliminacji komórek transformowanych, powstrzymując

progresję nowotworu. Należy natomiast pamiętać, iż natu

ralna aktywność komórek NK jest różna w zależności od

zaawansowania choroby i często zmniejsza się w stanach

terminalnych z przerzutami [58]. Regulacja reaktywności

i funkcji efektorowych NK zależy bezpośrednio od sygna

łów wysyłanych przez receptory aktywujące i hamujące,

występuje jednak również na etapie dojrzałych, krążących

komórek w odpowiedzi na cytokiny. Interferony typu 1 oraz

cytokiny, takie jak IL2 czy IL15 wzmacniają reaktyw

ność NK [15]. Ludzkie komórki NK mogą także zabijać

docelowe komórki opłaszczone przez przeciwciała w re

akcji cytotoksyczności ADCC (antibodydependent cel

Odporność wrodzona selektywnie i natychmiast rozróżnia

między „obcy–swój”, nie wymagając uprzedniego kontak

tu z antygenem. Nie pozostawia długotrwałej odporności

przeciw patogenowi w postaci komórek pamięci immuno

logicznej, ale bardzo często wystarcza do całkowitej eli

minacji zakażenia. Komórki wrodzonego systemu odpor

ności ssaków, takie jak makrofagi, komórki dendrytyczne

(DC) czy NK mają niezmienne, nabyte w ewolucji, recep

tory rozpoznające konserwatywne, ważne dla przetrwania

struktury różnych grup mikroorganizmów i przekazujące

sygnał o zakażeniu. Sygnały te mają za zadanie zainicjować

kaskadę stanu zapalnego, związaną głównie z wytwarza

niem różnorodnych cytokin prozapalnych (TNF a , IL1,6)

oraz czynników chemotaktycznych, które pomagają zwal

czać zakażenie oraz aktywować odpowiedź swoistą – dru

gą gałąź systemu immunologicznego [63,85]. Odporność

nabyta polega na ekspansji różnych subpopulacji limfocy

tów, skierowanych przeciw patogenom. Jest to proces wyso

ce efektywny i o dużej swoistości, ale do pełnego rozwoju

potrzebuje nawet kilku dni. Prezentacja antygenu limfocy

677

!"#$%&'()$*+,-*.#$/&)%0*1'2#&#3*40*5(3#67'1#&()$/.8$'9

Postepy Hig Med Dosw (online), 2008; tom 62: 676687

lular cytotoxicity). W procesie tym główną rolę odgrywa

receptor aktywujący Fc g RIIIA, obecny na wszystkich ty

pach NK. Ostatnie doniesienia wskazują jednak na udział

w tej aktywności receptora hamującego Fc g RIIB, obec

nego jedynie na niewielkiej, nowo odkrytej subpopulacji

NK CD56+/NKp46+ [30].

opracowana metoda nukleofekcji z użyciem białka EGFP

(enhanced green ﬂ uorescent protein) lub lucyferazy po

zwala na skuteczny transfer genów do komórek NK bez

użycia wektora wirusowego. Dzięki temu wzrasta cytotok

syczność komórek NK, co może się stać skutecznym na

rzędziem w immunoterapii nowotworów oraz infekcji wi

rusowych [78].

Cytotoksyczność NK zależy głównie od obecnych we wnę

trzu tych komórek charakterystycznych ziaren azuroﬁ lnych,

zawierających lityczne białka, takie jak perforyna, biał

ko TIA1 (poly(A)binding protein), NKCF (NK cytoto

xic factor) i proteazy serynowe, określane jako granzymy

i granulizyna. Uwolniona perforyna wbudowuje się i two

rzy kanały w błonie komórek docelowych. Efektem końco

wym jej działania jest uruchomienie apoptozy w komórce

docelowej, dzięki wniknięciu jonów wapnia oraz proteaz

serynowych i białka TIA1 i degradacja DNA. W procesie

tym biorą także udział granzymy, które wnikają do komór

ki docelowej przez pory utworzone przez perforynę i na

bywają właściwości proteolitycznych. Granzym B trawi

niektóre kaspazy, co przekształca je w cząsteczki uczest

niczące w apoptozie [51]. Ponadto stwierdzono, że gran

zym K (GzmK) może nie tylko indukować szybką śmierć

komórki, ale również wytwarzanie reaktywnych form tle

nu (ROS – reactive oxygen species) [36]. Sygnał aktywują

cy komórki NK jest wynikiem oddziaływania receptorów,

takich jak NKG2D czy NKp46 z odpowiednimi liganda

mi. Może być również wywołana działaniem chemokin

MIP1 a czy IP10 lub interleukin. Wśród interleukin naj

większe znaczenie ma IL2, która stymuluje proliferację

NK i wzmaga działanie cytotoksyczne. Oprócz IL2 aktyw

ność NK stymulują także IL12, 18, 21, a także IFN a ,

b i – g [24,79,103,107]. Ponadto ważnym ﬁ zjologicznym

czynnikiem wzrostu jest IL15. Jest ona odpowiedzialna

za różnicowanie i cytolityczną aktywność dojrzałych NK.

Zhang i wsp. [114] wykazali, iż IL15 zwiększa transkryp

cję i ekspresję NKG2D na powierzchni NK, wytwarzanie

cząsteczek cytotoksycznych (TRAIL i perforyny), a tak

że fosforylację białek STAT1 (signal transducers and ac

tivator of transcription1) i ERK1/2 (extracellular signal

regulated kinases). Wpływa to bezpośrednio na lityczne

właściwości komórek NK i może mieć znaczenie w im

munoterapii nowotworów. Interesujące wydają się również

rezultaty Krzewskiego i wsp. [53], dotyczące białka WIP

(WiskottAldrich syndrome protein [WASp] – interacting

protein). Wykazali oni, że białko WIP uczestniczy w two

rzeniu dużych kompleksów białkowych zaangażowanych

w rearanżację cytoszkieletu aktynowego NK, co jest nie

zbędne w procesie cytotoksyczności NK. WIP zostało zlo

kalizowane w otoczeniu litycznych substancji ziaren azu

roﬁ lnych. Brak białka WIP powoduje blokadę polaryzacji

komórki NK, co świadczy o tym, że jest ono zaangażo

wane w transport substancji granularnych i pełni ważną

rolę w regulacji cytotoksycznych funkcji komórek NK.

Aktywowane komórki NK są efektywniejsze, jeśli chodzi

o działanie cytotoksyczne i jest to także związane z wy

twarzaniem przez nie dużych ilości IFN g i TNF [103,116].

TNF sam może działać cytotoksycznie, zaś IFN g może

pobudzać m.in. makrofagi. Obie cytokiny oddziałują po

nadto na komórki prezentujące antygen (APC – antygen

presenting cells) w miejscu zakażenia, co sprzyja rozwojo

wi swoistych mechanizmów immunologicznych. Badania

ostatnich lat wykazują ogromny postęp w walce z różny

mi nowotworami z użyciem komórek NK. Obecnie nowo

Oprócz komórek NK we wrodzonej odporności uczest

niczą również komórki dendrytyczne (DCs – dendritic

cells). Podobnie jak NK są grupą funkcjonalnie zróżnico

waną, różne subpopulacje DC odgrywają odmienną rolę

we wrodzonej odporności. Mieloidalna frakcja DC (mDC

– myeloid DC), nazywana inaczej DC1 lub komórkami

prezentującymi antygeny typu I (APC1 – antygen presen

ting cell type 1), o fenotypie CD11c, CD1c, jest odpowie

dzialna głównie za pochłanianie antygenów oraz aktywację

limfocytów T. Druga grupa, plazmocytoidalna (pDC – pla

smocytoid DC), nazywana również DC2 lub APC2, o fe

notypie CD123 + , BDCA2, BDCA4, wpływa na proces pre

zentacji antygenów przez wydzielanie dużych ilości IFN a .

Właśnie ze względu na wytwarzanie bardzo dużych ilości

interferonu typu I (IFN type I), 1000 razy więcej niż inne

komórki, ale także interferonu typu III (IFN type III), nie

dojrzałe pDC określane są również jako komórki NIPCs

(natural interferon producing cells) – naturalnie wytwa

rzające interferon. pDC występujące we krwi obwodowej

oraz tkance limfatycznej wydzielają IFN a w odpowiedzi

na DNA oraz RNA wirusów, poprzez sygnał z endosomal

nych receptorów TLR7 i TLR9 [33,74].

Cechą charakterystyczną cyklu życiowego komórek DC

jest ich transformacja ze stadium niedojrzałych do posta

ci dojrzałych DC. Niedojrzałe DC, rezydujące w tkankach

są zdolne do wykrywania antygenów i endocytozy, a po

wędrówce do węzłów chłonnych stają się już profesjonal

nymi komórkami APC. Słowo „dojrzałe” w tym przypad

ku niekoniecznie musi oznaczać „całkowicie zdolne” do

prezentacji antygenów. Czasem wymagają jeszcze dodat

kowego sygnału do aktywacji. Zgodnie z tą teorią zwaną

„paradygmatem komórek Langerhansa” (Langerhans cell

paradigm), klasyczny cykl życiowy DC polega na dojrze

waniu DC po zetknięciu z komponentami patogenu, taki

mi jak ligandy TLR (np. LPS) lub mediatorami stanu za

palnego (np. TNF a ) [34,109]. Obecnie wiadomo już, że

komórki DC są grupą heterogenną, ze względu na pocho

dzenie (mieloidalne i plazmocytoidalne), umiejscowienie

w tkankach (obwodowe, tkankowe, węzłów chłonnych)

oraz cykl życiowy i nie wszystkie zachowują się zgodnie

z proponowanym paradygmatem komórek Langerhansa.

Badania Wilsona i wsp. [109] na myszach pozbawionych

genów cząsteczek adaptorowych MyD88 i TRIF wykaza

ły, iż DC mogą migrować z tkanek obwodowych i dojrze

wać mimo braku obecności jawnego zakażenia. Oznacza

to, że komórki DC mogą dojrzewać w odpowiedzi na kon

takt z endogennymi mediatorami stanu zapalnego w kon

tekście MHC II, podobnie jak w przypadku aktywacji przez

receptory TLR. Proporcje i ekspresja markerów dojrzewa

nia na migrujących DC w węzłach chłonnych była podobna

jak u myszy normalnych. Wyniki te sugerują, iż migracja

DC oraz dojrzewanie, podlega regulacji w stanie równo

wagi dynamicznej przez wrodzony mechanizm różnicowa

nia DC, lub przez uwalnianie małych ilości sygnałów za

palnych z prawidłowych tkanek. Innym, nowo opisanym

678

!"#$%&'()$*+,-*.#$/&)%0*1'2#&#3*40*5(3#67'1#&()$/.8$'9

Sochocka M. – Rozpoznawanie patogenów przez wrodzony system odporności

1. Aktywacja NK przez DC

sygnały zależne od kontaktu:

NKG2D ligandNKG2D

LFA1ICAM1

CLRBNKRP1B lub PiD

CD70CD27

CD482B4

PATOGEN

TLR

Sygnały z TLR

aktywacja NK

IFN G

rozpuszczalne sygnały:

IFN a , IFN b

IL2, IL12, IL15,

IL18

cytoliza

2. Proliferacja NK pod wpływem DC

IL12 i IL18

proliferacja NK

IL15

przeżywanie NK

3. Aktywacja DC pod wpływem NK

IFN g i TNF

dojrzewanie DC

niedojrzałe DC

4. Eliminacja DC przez NK

sygnały z NKp30 i TRAIL

liza DC

sygnały z CD94NKG2A

Ryc. 1. Współpraca między komórkami NK i DC w kształtowaniu odpowiedzi immunologicznej (wg [25] zmody kowano)

czynnikiem dojrzewania DC jest talaktoferryna (TLF), re

kombinowana ludzka laktoferryna o właściwościach silnie

przeciwnowotworowych. Po aktywacji TLF komórki DC

charakteryzują się m.in. zwiększonym wydzielaniem IL8

i ekspresją białka CXCL10, natomiast zdecydowanie spa

da w nich wytwarzanie IL6 i 10 oraz ekspresja CCL20.

Zmniejsza się również ich zdolność do pochłaniania anty

genów, natomiast wzrasta zdolność do proliferacji i uwal

niania IFN g w obecności alogenicznych ludzkich limfo

cytów T [88]. Ostatnie doniesienia mówią także o udziale

DC i makrofagów w regulacji autoreaktywnych limfocy

tów B podczas wrodzonej odpowiedzi immunologicznej.

DC i makrofagi powstrzymują zmienione komórki B od

wytwarzania autoprzeciwciał przez wydzielanie IL6 oraz

rozpuszczalnej postaci CD40L (sCD40L). Mechanizm ten

jest selektywny, ponieważ w warunkach prawidłowych,

przy braku właściwości autoimmunologicznych, IL6 oraz

sCD40L nie hamują wytwarzania przeciwciał przez lim

focyty B. Przyczyną licznych chorób autoimmunologicz

nych, np. tocznia układowego, jest defekt w tolerancji DC

i makrofagów wobec limfocytów B. Rekonstrukcja prawi

dłowych właściwości tych komórek mogłaby się stać alter

natywną metodą terapii immunosupresyjnych [104].

Niezwykle ważne dla rozwoju odpowiedzi immunologicz

nej jest kooperacja komórek NK i DC (ryc.1). Bezpośredni

kontakt NK z mDC powoduje aktywację NK i dojrzewanie

DC. DC mogą też wzmagać proliferację NK. Interakcja ta

jest zależna od działania IL2, 12, 15, 18 czy 4 uwal

nianych w miejscu, gdzie rozwija się odpowiedź zapalna

z udziałem NK.

Agaugue i wsp. [1] wykazali, iż krótkotrwała ekspozycja

NK na działanie tych cytokin promuje następnie odmienne

679

!"#$%&'()$*+,-*.#$/&)%0*1'2#&#3*40*5(3#67'1#&()$/.8$'9

Postepy Hig Med Dosw (online), 2008; tom 62: 676687

drogi pobudzania komórek T. W warunkach działania IL2

czy IL12 na NK dochodzi do dojrzewania DC, zdolnych

do pobudzania Th1, które wydzielają IFN g . Jednak eks

pozycja NK na IL18 skutkuje indukcją polaryzacji Th1.

W tej sytuacji IL2 wydzielana przez limfocyty T oraz IL12

pochodząca z DC wciąż promuje wydzielanie IFN g przez

komórki T. Działanie IL4 na NK nie polaryzuje komórek

T, wydzielana jest też bardzo mała ilość IL2. Aktywowane

komórki NK są w stanie zabić DC, jeśli jest ich około 5

razy więcej, natomiast proporcja odwrotna, w obecności

IFN g i TNF, powoduje gwałtowne dojrzewanie DC i ich

oporność na zabijanie przez NK. Do kontaktu między obo

ma typami komórek dochodzi w tkankach obwodowych

i w węzłach chłonnych, gdzie są rekrutowane przez che

mokiny uwalniane we wczesnej fazie rozwoju odpowie

dzi zapalnej. Różne subpopulacje NK: CD56 dim /CD16+

oraz CD56 bright /CD16– różnią się między sobą sposobem

działania i lokalizacją. Komórki CD56 bright /CD16– zde

cydowanie dominują w węzłach chłonnych, podczas gdy

CD56 dim /CD16+ są w większości obecne we krwi obwo

dowej. Obie subpopulacje wykazują ponadto funkcjonalne

różnice w aktywności cytolitycznej, wytwarzaniu cytokin

i procesie proliferacji [31,67]. Komórkowe i molekularne

mechanizmy kontrolujące interakcje między NK i DC są

jednak wciąż słabo poznane. Najnowsze badania wskazu

ją na udział różnych białek, takich jak kompleks Jagged2

Notch czy chemokiny CX3CL1 w procesie aktywacji i pro

liferacji NK przez DC, wzmacniania ich cytotoksyczności

oraz wydzielania IFN g [49,71].

mórek nowotworowych. Badania te wyjaśniają również

dlaczego poli I:C może funkcjonować jako adiuwant, po

prawiający przeciwnowotworowe działanie komórek wro

dzonego systemu odporności [43].

R ECEPTORY I SZLAKI PRZESYŁANIA SYGNAŁU WRODZONEGO

SYSTEMU ODPORNOŚCI

Głównym mechanizmem uruchamiającym stan zapalny

w organizmie jest rozpoznanie patogenu przez recepto

ry wrodzonego systemu odporności. Ogólna zasada roz

poznawania drobnoustrojów polega na identyﬁ kacji ta

kich struktur w ich budowie, które są strategicznie istotne

do ich przeżycia. Cząsteczki te nazwano molekularnymi

strukturami związanymi z patogenami (PAMPs – pathogen

associated molecular patterns), a receptory je rozpoznają

ce PRRs (pattern recognition receptors) [110]. Receptory

PRR mogą funkcjonować jako:

• receptory błonowe (np. receptor mannozowy [MR – man

nose receptor], dektynowy 1, receptory zmiatacze [SRs

– scavenger receptors]);

• rozpuszczalne białka zaangażowane w opsonizację i ak

tywację dopełniacza (np. białko wiążące mannozę [MBL

– mannose binding lectin]);

• receptory aktywujące komórki (receptory Tollpodobne

[TLRs – Tolllike receptors], receptory na komórkach

NK) [9,11,80,99].

Receptory TLR opisano pod koniec ubiegłego wieku.

Wiadomo było, iż komórki odporności wrodzonej, takie

jak makrofagi czy komórki dendrytyczne, są aktywowane

przez różne struktury mikroorganizmów, np. LPS bakte

rii Gramujemnych, swoiste receptory odpowiedzialne za

identyﬁ kację LPS, a także pozostałych struktur, przez długi

czas pozostawały niezidentyﬁ kowane [3]. Gen Toll odkry

to na początku lat osiemdziesiątych ub.w. przez niemiec

kich badaczy NussleinVolharda i Wieschausa w genomie

muszki owocowej ( Drosophila melanogaster ). Okazało się,

że jest on odpowiedzialny za grzbietowobrzuszną polary

zację owada w rozwoju embrionalnym. Dopiero w 1996 r.

Toll opisano, jako główny receptor u Drosophila aktywu

jący efektywną odpowiedź przeciw Aspergillus fumigatus .

Gen Toll koduje transmembranowe białko, homologiczne

do receptora interleukiny 1(IL1R), Toll/IL1R (TIR) [3,11].

Kolejne badania wykazały, że odkryty ssaczy homolog re

ceptora Toll, Tolllike receptor 4 (TLR4), indukuje wytwa

rzanie cytokin prozapalnych. Doświadczenie na myszach

pozbawionych genu TLR4, traktowanych LPS wykazało

całkowity brak odporności u zwierząt na podany antygen.

Rezultaty te stały się motorem napędowym dalszego roz

woju badań nad wrodzoną odpornością. Zidentyﬁ kowano

wiele podobnych genów i ich produktów u bezkręgow

ców, roślin i ssaków, u tych ostatnich ze względu na podo

bieństwo zostały one nazwane Tollpodobnymi (Tolllike).

Receptory TLR są ewolucyjnie konserwatywnymi białka

mi. U ludzi opisano 11 różnych TLR (u innych ssaków 13),

z których każdy ma swoją wewnętrzną drogę sygnałowa

nia indukującą swoistą odpowiedź biologiczną przeciw

różnym mikroorganizmom [3,102]. W obrębie receptorów

TLR zidentyﬁ kowano liczne polimorﬁ zmy, które jak się su

geruje mogą być związane z podatnością do rozwoju wie

lu chorób, takich jak sepsa czy zakażenia Mycobacterium

tuberculosis lub M. leprae [66]. Część cytoplazmatyczna

receptorów TLR nazywana domeną TIR (Toll/IL1R) od

Komórki NK i DC są głównymi składnikami wrodzonej od

porności. Niedawno opisano jednak trzecią linię komórek

IKDCs (interferon-producing killer DCs) , izolowanych

z puli komórek śledziony myszy, odrębną od plazmocyto

idalnych DC i konwencjonalnych DC (cDC – conventional

DC) mających proﬁ l molekularny zarówno NK jak i DC.

Pierwsze doniesienia wskazywały, iż komórki te charak

teryzują się zdolnością do wytwarzania znacznych ilości

IFN typu pierwszego oraz IL12 lub IFN g w zależności

od stymulatora aktywacji, przez co wykazywały cytotok

syczność identyczną z NK. Ponadto po ustaniu działania

cytotoksycznego nabywały one zdolności do prezentacji

antygenów w kontekście MHC II [20]. Późniejsze badania

zweryﬁ kowały nieco te doniesienia. Vremec i wsp. [106]

wykazali, iż IKDCs są potencjalnymi producentami IFN g ,

jednak nie wytwarzają zupełnie IFN a w odpowiedzi na

stymulację niemetylowanymi sekwencjami CpG, co świad

czyło o bliższym pokrewieństwie z NK niż DC. Wyniki te

potwierdzili również Caminschi i wsp. [18] dowodząc, iż

IKDCs są bardzo podobne w swoich litycznych funkcjach

do NK, jednak nie są klasycznymi APC jak DC, nawet po

aktywacji. Dodatkowo wykazali, iż proﬁ l wytwarzanych

czynników transkrypcyjnych oraz odpowiedź na cytoki

ny IKDCs są podobne do NK, ale nie do DCs. Badania

te, podobnie jak Vosshenricha i wsp. [105], sugerują za

tem, iż IKDCs powinny być raczej uważane bardziej za

subpopulację NK niż DCs. Najnowsze doniesienia doty

czą ustalenia dokładnego proﬁ lu markerów powierzchnio

wych IKDCs, wskazują także, że ilość oraz funkcja IKDCs

mogą być związane z działaniem IL15 [4,13]. Wykazano

także ogromne znaczenie IKDCs w hamowaniu rozwoju

nowotworu, w odpowiedzi na poli I:C. Kwas poli I:C pro

muje ekspansję IKDCs oraz wytwarzanie przez nie IFN g ,

co wzmacnia ich właściwości cytolityczne względem ko

680

!"#$%&'()$*+,-*.#$/&)%0*1'2#&#3*40*5(3#67'1#&()$/.8$'9

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: