WYKŁAD 3
Mechanizmy działania trucizn
1. Receptorowe
-Agonista,
-antagonista,
-„cichy receptor” (tk. Tłuszcowa-magazynuje np. insektycydy; białka krwi- chłoną chrom; tk. Kostna- magazynuje ołów; w pewnych warunkach substancje te ulegaja uwolnieniu dając objawy zatrucia)
Receptor- struktura zdolna do przyłączania ligandu i indukowania określonych reakcji biochemicznych; mogą je stanowić zarówno wyspecjalizowane struktury błonowe i wewnątrz jądrowe (receptor jądrowy dla glikokortykosteroidów) a także centrum aktywne enzymów, białka regulatorowe i transportowe, kwasy nukleinowe.
Teoria receptorowa (Erlicha)
Efekt biologiczny jest wynikiem fiz. – chem. oddziaływania trucizn, a struktury zdolne do oddziaływania z określonymi grupami czynnymi ksenobiotyku nazwano receptorami.
Receptory posiadają zdolność do wiązania się z substancjami endogennymi (ligandami wewnętrznymi) i substancjami dostającymi się do organizmu z zewnątrz (ligandy zewnętrzne). Reagując z receptorem ligandy zewnętrzne mogą go pobudzać – działają agonistycznie:
receptor + agonista = efekt stymulujący
lub blokują go działając antagonistycznie:
receptor + antagonista = zablokowanie,.konkurencja.
Clark stworzył hipotezę okupacyjną receptorowego działania trucizn. Zgodnie z nią efekt działania jest wprost proporcjonalny do liczby utworzonych połączeń związek – receptor przy założeniu, że wszystkie receptory posiadają takie same powinowactwo do analizowanego ksenobiotyku. Liczba połączeń zależna będzie od liczby receptorów i stężenia działającego ksenobiotyku. Maksymalny efekt osiągniemy, gdy wszystkie receptory zastaną wysycone przez związek. Rozwinięciem tej hipotezy była hipoteza dynamiczna, wg. Której efekt biologiczny nie zależy od ilości a od szybkości połączeń związek – receptor, a podstawowym wykładnikiem siły działania biologicznego w tej hipotezie jest liczba połączeń z receptorem przypadająca na jednostkę czasu.
Mechanizmy receptorowego działania trucizn tłumaczy hipoteza molekularnej perturbacji – powstanie połączenia ksenobiotyk – receptor prowadzi do zmian energii spinowej i elektronowej cząstek co z kolei powoduje zmianę ukształtowania samego receptora i jego energii.
Głównym założeniem receptorowej teorii działania trucizn jest to, iż nasilenie efektu jest proporcjonalne do ilości związku w miejscu receptorowym i szybkości połączeń w jakie ta substancja wchodzi z receptorem. W chwili ustalenia się równowagi kinetycznej szybkość tworzenia się połączeń jest równa szybkości ich rozpadu, a efekt biologiczny zależy od stężenia związku w tkance.
Część substancji chemicznej tworzy kompleksy o różnej trwałości z pewnymi elementami organizmu, czasami nie wyzwalając efektu. Są to „ciche receptory” lub miejsca strat. Tą rolę odgrywa tkanka tłuszczowa gromadząca polichlorowane pestycydy, tkanka kostna i ołów, białka krwi i chrom.
Ciche receptory ograniczają czynną pulę ksenobiotyków. Pełnią funkcję ochronną lub prowadzą do wtórnego zatrucia.
Ksenobiotyk może łączyć się z receptorem nieodwracalnie. Takie działanie wykazują nie substancje macierzyste, ale ich metabolity. Przykładem jest wiązenie metabolitów iperytu azotowego ze składnikami komórek: kwasy nukleinowe, lipidy, enzymy. Podobnie działają aktywne metabolity chloroacetofenonu lub czterochlorku węgla.
2. Pozareceptorowe (fizykochemiczne)
Rozpuszczalność, współczynnik podziału lipidy / woda, aktywność powierzchniowa, stan jonizacji cząsteczki, właściwości elektrochemiczne
Ksenobiotyki o małej reaktywności mają ograniczone działanie biologiczne, a ich działanie zależy od właściwości fiz. – chem.: rozpuszczalność, współczynnik podziału lipidy / woda, aktywność powierzchniowa, właściwości elektrochemiczne.
Interakcje wewnątrzustrojowe idą w trzech kierunkach:
v Narażenia integralności i funkcji błon komórkowych i błon organelli komórkowych (mitochondria, lizosomy)
v W kierunku ograniczenia procesów energetycznych komórki
v Działanie ogólnoustrojowe (wykazuja je głównie substancje bardzo litofilne)
Wiele związków chemicznych wywiera działanie na:
- Zw.cynoorganiczne – hamują transport jonów przez kanały sodowe błon aksonów wywołując paraliż mięśni
- CCl4 – narusza ciągłość błon lizosomów, uwalnia enzymy w nich zawarte do przestrzeni międzykomórkowej i prowadzi do samostrawienia błon komórek sąsiadujących
- Związki methemoglobinotwórcze (np. anilina, azotany) – utleniają atom Fe w hemie ograniczając dopływ tlenu do tkanek
- Cyjanki, siarkowodór, azydki – blokują oksydazę cytochromową upośledzając wykorzystanie tlenu w komórce
- Nitrofenole - rozprzęgając fosforylację oksydatywną hamują utlenianie węglowodorów i powstawanie ATP
- Wziewne środki znieczulenia ogólnego – depresyjne działanie na OUN, po wchłonięciu gromadzą się w lipidach komórek proporcjonalnie do wartości ich współczynników podziału lipidy / woda. Przyczyną tego działania jest zmiana płynności błon komórkowych.
- Fluorooctany, kwizyt – przerywa łańcuch utleniania kwasów karboksylowych, powoduje powstawanie bloku metabolicznego prowadzącego do śmierci organizmu.
- DDT – zmienia szybkość repolaryzacji błon komórkowych co stanowi podstawę oddziaływania neurotoksycznego.
3. Specjalne
„stres oksydacyjny”
zaburzenie homeostazy wapnia
Stres oksydacyjny – związki o określonych właściwościach fiz. – chem. wnikając do organizmu tworzą cząsteczki o charakterze elektrofilowym (np. wolne rodniki, które reagując z nukleofilowymi składnikami komórki prowadzą do jej destrukcji).
W organizmie powstają wolne rodniki: jon ponadtlenkowy (0°), jon hydroksylowy (OH°), alkilorodniki nadtlenkowe. Wszystkie one mają niesparowany elektron w cząsteczce i dużą aktywność utleniającą.
W reakcjach ze strukturami lipidowymi i białkami błon komórkowych zapoczątkowując kaskadowo przebiegające reakcje peroksydacji lipidów tworząc rodniki nadtlenkowe i hydroksylowe lipidów – działają destrukcyjnie na samą komórkę (głownie na DNA oraz błony-komórkową, lizosomalną, mitochondrialną; powodują zmiany mutagenne i rakotwórcze oraz śmierć komórki).
Poprzez mechanizm wolnorodnikowy działają kadm, ołów, herbicydy .dwupirydyliowe(parakwat), aromatyczne dwusiarczki, składniki smogu, dymu tytoniowego, barwniki azowe.
Homeostaza wapnia – naruszenie gospodarki wapnia, a głównie nagromadzenie się jonów wapniowych w komórkach, prowadzi do ich śmierci. Destrukcyjny wpływ jonów Ca na komórki wynika z ich funkcji jako II przekaźnika. Następuje nadmierne pobudzenie aktywności enzymów: fosfolipazy, proteazy, endonukleazy. Enzymy te pełnią funkcje ochronne błon komórkowych w procesie peroksydacji lipidów. W efekcie końcowym obserwujemy skutki cytostatyczne. Na drodze takiego mechanizmu działają węglowodory chlorowane, nitrofenole, dioksyny, chinony, nadtlenki, aldehydy.
Poniższe uszkodzenia narządów są końcowym skutkiem działania ksenobiotyków:
Działanie:
- hepatotoksyczne
- nefrotoksyczne
- kardiotoksyczne
- teratogenne
- embriotoksyczne
Strona 8 z 8
Mechanizmy działania toksycznego:
1. Zahamowanie aktywności enzymów:
- RNA polimeraza – amanityna
- ALA syntetaza – ołów
- Ach esteraza – związki fosforoorganiczne
- 2, 3 – epoksydowa reduktaza wit. K – warfaryna
-
2. Hamowanie szlaków metabolicznych
- glikoliza, cykl Krebsa, odsydatywna fosforylacja (hamują - CO, -H2S, - CN)
- glukoneogeneza – etanol
3. Uszkodzenie komórki
- tworzenie wolnych rodników – parakwat,dikwat, CCl4
4. Wiązanie z receptorami
- jako agonista
- jako antagonista
Substancje mutagenne:
Powodują powstawanie nowotworów, zaburzenia immunologiczne i hematologiczne, mutacje zarówno w obrębie komórek somatycznych i rozrodczych.
- kwas azotowy
- barwniki akrydynowe
- aminofenole
- kolchicyna
- iperyt azotowy
- analogi zasad purynowych i pirymidynowych (6-merkaptopuryna, bromouracyl)
- modyfikatory komórkowe: estrogeny
- immunosupresanty
v pojęcie karcenogenu, prokarcenogenu (jony Br+6), biokarcenogenu (jon alkiloamoniowy, jony Cr+3),
v Promotor (zwiększa proliferację np. estry karbolu, węglowodory chlorowcopochodne)
v Mechanizmy:
o genotoksyczny- subst. uszkadzające DNA, działające bezpośrednio- np. czynniki alkilujące
o epigenetyczne- nieuszkadzające DNA, promotory, fenol, kwasy żółciowe, kwas nitrylotiooctowy)
o różne- kadm, N-nitrozamina, aflatoksyny
Czynniki warunkujące toksyczność:
I.
właściwości fiz. – chem. substancji toksycznej
a. rozpuszczalność
b. zdolność do dysocjacji
c. temperatura wrzenia i parowania
d. wielość cząsteczek (rozdrobnienie)
e. budowa chemiczna związku (rodzaje wiązań, długość łańcucha, izomeria, występowanie grup funkcyjnych)
f. cechy organoleptyczne (mogą pomóc w identyfikacji toksyny-np. mogdałowy zapach związków cyjanowych)
g. litofilność/hydrofilność-współczynnik podziału olej/woda
Im szybciej substancja rozpuszcza się tym szybciej występują objawy zatrucia, a substancja nierozpuszczalna nie ma działania toksycznego.
Przykłady: (
ü sole Ba (chlorek, węglan) są silnymi truciznami, siarczan i siarczek Ba są trudno rozpuszczalne i nie stanowią zagrożenia.
ü Sublimat HgCl2 – łatwo rozpuszcza się w wodzie, ma silniejsze działanie niż trudno rozpuszczalny kalomel (Hg2Cl2)
Na rozpuszczalność ma wpływ pokarm w przewodzie pokarmowym:
- napoje alkoholowe
ułatwiają wchłanianie związków, także ostre przyprawy i ocet poprzez przekrwienie błon śluzowych ułatwiają wchłanianie
- obfita ilość pokarmów i płynów rozcieńcza truciznę – działanie osłaniające lub wiążące – białko, śluzy, garbniki
v substancje nierozpuszczalne i niewchłaniające się z przewodu pokarmowego nie SA toksyczne !
Lipofilowość/hydrofilowość
Podział woda/olej- drogi oddechowe, podział olej/woda-skóra; w zależności od drogi eliminacji zwiększenie rozp. W wodzie lub tłuszczach przyspiesza eliminacje toksyny.
Zdolność do dysocjacji
Nie zjonizowane formy trucizn rozpuszczają się w lipidach błon komórkowych, przenikają do tkanek, wywołują określone działanie.
-zależnie od pH zmienia się wydalanie substancji np. alkalizacja moczu pięciokrotnie zwiększa wydalanie aspiryny, gdyż jest kwasowa i w tym środowisku ulega dysocjacji.
Benzen i jego homologi (toluen, ksylen).
Benzen jako trucizna przemysłowa ma niską temp. wrzenia – szybko przechodzi w stan pary i wywołuje zatrucie szybciej niż jego homologi.
-rtęć metaliczna nie wchłania się, więc jest nie toksyczna; bardzo toksyczne są pary rtęci.
- zatrucia szarą maścią zawierającą rozdrobnioną rtęć metaliczną
- tlenek cynku – powoduje gorączkę odlewników przy topieniu tego metalu
- toksyczne gazy i aerozole:
ü substancje >5μm docierają tylko w górne drogi oddechowe (nos, gardło) i odkrztuszamy je- sa nie toksyczne
ü substancje 1-5μm docierają do oskrzeli i pęcherzyków płucnych i są bardzo toksyczne
Budowa chemiczna
Obecność w cząsteczce związków alifatycznych wiązania nienasyconego wpływa na wzrost jego reaktywności, hydrofilności, toksyczności. Wiązanie nienasycone wywiera działanie utleniające ważnych dla organizmu grup SH, ułatwia wchłanianie związku przez płuca i powoduje jego działanie narkoyczne.
Długość łańcucha – związki alifatyczne po zwiększeniu liczby atomów węgla w łańcuchu oraz rozbudowie jego rozgałęzień są bardziej toksyczne.
Izomeria położenia:
Związki aromatyczne o ugrupowaniu:
§ para – toksyczne
§ orto – mniej toksyczne
§ meta – rzadko toksyczne
Stereozomeria- izomeria optyczna
- L – izomery są bardzo toksyczne dla ludzi (bardziej toksyczne niż D – izomery). Wykorzystuje się to zjawisko w przemyśle farmaceutycznym – forma D jest bardziej toksyczna dla bakterii niż L. L-nikotyna jest 40krotnie toksyczniej sza niż D-nikotyna, L-adrenalia jest bardziej toksyczna niż D-adrenalina
- Izomery trans są bardziej toksyczne niż cis.
- Substancje alifatyczne nierozgałęzione są bardziej toksyczne np. alkohol N-butylowy jest bardziej tox. Niż alkohol izobutylowy
Grup...
aminka