Skórne rewelatory chorób nowotworowych

Skórne rewelatory chorób nowotworowych, to takie jednostki chorobowe, których charakterystyczny obraz w obrębie skóry, sugeruje obecność choroby nowotworowej w organizmie. Rewelatory można podzielić na trzy grupy:

Ø      Bezpośredni naciek nowotworu na skórę - (nie mylić z pierwotnym nowotworem skóry) (1)

Ø      Choroby genetyczne (2)

Ø      Zespoły paraneoplastyczne (3)

Ad. 1

Skóra jest stosunkowo rzadkim miejscem przerzutów nowotworowych. Najczęstsze przerzuty to, przerzuty nowotworów płuc, piersi, okrężnicy, nerki, tarczycy.
Bezpośrednie naciekanie skóry przez rozrastający się nowotwór, występuje najczęściej w przypadku raka piersi, choroby Paget’a, carcinoma en cuirasse, carcinoma erysipeloides. Rak płaskonabłonkowy zlokalizowany w obrębie jamy ustnej również może przebić się na powierzchnię skóry.
Na powierzchni skóry mogą występować również nacieki związane z występowaniem chłoniaków i białaczek.

Ad. 2

Są to defekty genetyczne, warunkujące, znacznie zwiększone ryzyko powstania nowotworów, manifestujące się dodatkowo charakterystycznymi zmianami w obrębie skóry. Można podzielić je na dwie główne grupy: choroby dziedziczone autosomalnie dominująco i choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie, aczkolwiek istnieją również zespoły, których dziedziczenie jest związane z płcią lub które nie dziedziczą się w prosty jednogenowy sposób.

Przykłady:
Autosomalnie dominujące:
A) Zesół Gardner’a – występowanie mnogich polipów jelit; na skórze występują liczne cysty, włókniaki i guzy typu desmoid (włókniec), guzy typu osteoma (kostniak) oraz anomalie w zakresie uzębienia; największe ryzyko to przekształcenie się zmian polipowaych w jelicie grubym w gruczolakoraki (około 50% przypadków)
B) Zespół Peutz-Jeghers’a – liczne plamy barwnikowe (1-5mm) zwłaszcza w okolicy twarzy, mnogie polipy w obrębie przewodu pokarmowego; duże ryzyko rozwoju nowotworu układu pokarmowego (gruczolakoraki); 2-3% przypadków
C) Zespół Howel-Evans – rogowiec rąk i stóp; częste występowanie raków przełyku
D) Zesół Gorlina-Golza – zespół nerwoidalny raka podstawnokomórkowego; liczne znamiona barwnikowe pojawiające się w okresie dojrzewania, liczne raki podstawnokomórkowe w młodym wieku
E) Zespól von Hippel-Lindau – liczne naczyniaki na skórze oraz plamy koloru kawy z mlekiem (café-au-lait), naczyniaki w obrębie siatkówki; ryzyko powstania raków nerki i trzustki, phaeochromocytoma oraz naczyniaków złośliwych CUN
F) Choroba von Recklinghausen’a – nerwiakowłókniakowatość; mnogie nerwiakowłókniaki na całej skórze; często guzy CUN
G) Tuberous sclerosis
H) Multiple Endocrine Neoplasia - typ III (Zespół Gorlin)
I) Zespół Cowden'a (multiple hamartoma syndrome)
J) Zespół Muir-Torre
K) Zespół Bazex

Autosomalnie recesywne:
A) Zespół Werner'a
B) Pierwotna (idiopatyczna) hemochromatoza
C) Zespół Chédiak-Higashi
D) Ataxia telangiektazja (Zespół Louis-Bar) liczne teleangiektazje drobnych naczyń skórnych i spojówek; duże ryzyko (10-20%) pojawienia się chorób mieloproliferacyjnych, zwłaszcza białaczek i chłoniaków przed 16 rokiem życia a w późniejszym okresie raków.
E) Zespół Bloom'a; wrażliwy na światło rumień twarzy; zwiększenie ryzyka pojawienia się nowotworu w ciągu całego życia (20%); w wieku do 25 lat dominują ostre białaczki i inne choroby linfoproliferacyjne, w późniejszym okresie raki.

Recesywne związane z płcią:
A) Dyskeratosis congenita (Zespół Zinsser-Engman-Cole)
B) Zespół Wiskott'a-Aldrich'a - należy do zespołów charakteryzujących się niedoborem odporności; występuje zwiększone ryzyko powstania choroby nowotworowej.

Ad.3

Zespoły paraneoplastyczne, są to zmiany skórne, które mogą towarzyszyć pojawieniu się nowotworu narządów wewnętrznych. W większości przypadków ich etiologia nie jest do końca jasna. Niekiedy zmiany są konsekwencją uczulenia / reakcji immunologicznej na antygeny guza. Potwierdzeniem etiologii zmian, jest ich częsty zanik po skutecznym usunięciu nowotworu.

Acanthosis nigricans maligna
Najczęściej towarzyszy nowotworom przewodu pokarmowego i płuc. Pojawia się nagle i charakteryzuje się szybkim wysiewem zmian. Zmiany hiperkeratotyczne, brodawkujące, koloru brązowego najczęściej występują w okolicach fałdów skórnych. Często pojawiają się w okolicach dołów pachowych, na twarzy i rękach. Towarzyszy im nasilony świąd.
Odmiana łagodna Acanthosis nigricans benigna nie towarzyszy występowaniu zmian nowotworowych. Związana jest z otyłością i cukrzycą.

Acroceratosis neoplastica, Bazex syndrome, paraneoplasmatic acroceratosis, Acroceratosis Bazex
Rzadki zespół paraneoplastyczny, charakteryzujący się występowaniem łuszczycopodobnych zmian na dłoniach, stopach, w obrębie małżowiny usznej, czasami obejmujących nos lub całą twarz. Zmianom tym często towarzyszy nasilona dystrofia paznokci. W większości przypadków jest specyficzną oznaką raka płaskokomórkowego (łac. carcinoma planoepitheliale; ang. squamosus cell carcinoma) zlokalizowanego w obrębie jamy ustnej, gardła, krtani, górnego odcinka przełyku, który przerzutował do węzłów chłonnych zlokalizowanych na szyi. Występuje najczęściej u mężczyzn w szóstej dekadzie życia.

Acanthosis palmaris (tripe palms)
Jest ograniczoną postacią acroceratosis Bazex lub acanthosis nigricans. Charakteryzuje się wybitną hyperkeratozą dłoni z ich pobruzdowaniem. Towarzyszy najczęściej rakom płuc.

Dermatomyositis, DM
Jest odmianą zapalenia wielomięśniowego, w której zmiany dotyczą mięśni obręczy barkowej i biodrowej. Występuje dwa razy częściej u kobiet niż u mężczyzn. Czasami dochodzi do wystąpienia zmian narządowych z zajęciem przełyku (trudności w połykaniu – dysphagia) i pozostałych mięśni gładkich przewodu pokarmowego, serca (myocarditis), mięśni dróg oddechowych. Niekiedy zajęte mogą być mięśnie oddechowe, co może prowadzić w ciężkich przypadkach do uduszenia.

Cechy charakterystyczne: postępujące, symetryczne osłabienie siły mięśniowej, podwyższony poziom enzymów mięśniowych (aldolazy i keratyno-fosfokinazy), zmiany w elektromiogramie, zmiany w biopsji mięśnia (zmiany zaplno-zwyrodnieniowe). Towarzyszą temu zmiany skórne zlokalizowane najczęściej w obrębie dłoni (rumienie, grudki nad drobnymi stawami – objaw Gottrona), wybroczyny, rumienie w obrębie wałów paznokciowych, hyperkeratoza na bocznej stronie palca wskazującego („palce mechanika”) oraz zmiany rumieniowe w obrębie twarzy z nasilonym obrzękiem i rumieniem w okolicy oczodołów („rzekome okulary”). Przy długotrwającej chorobie, często u dzieci, pojawiają się złogi wapnia w tkance podskórnej. Odmiana dermatomyositis sine myositis, charakteryzuje się występowaniem zmian skórnych bez zajęcia mięśni. Często obserwuje się progresje zmian. Początkowo występują tylko zmiany skórne, a później pojawiają się zmiany w mięśniach.
DM w około 50% towarzyszy nowotworom narządów wewnętrznych. Zwykle u pacjentów, u których choroba pojawiła się po 60 roku życia.

Erythema gyratum repens
Rzadko występujący zespół paraneoplastyczny. Na skórze pojawiają się bardzo charakterystyczne zmiany rumieniowo-złuszczające wykazujące podobieństwo do słojów drewna. Zmiany postępują bardzo szybko, około 1cm na dobę. Zmianom towarzyszy umiarkowany świąd. Erytema gyratum repens najczęściej jest rewelatorem nowotworów płuc, jelit, przełyku i gruczołu piersiowego. Zazwyczaj pojawia się u mężczyzn między 40 a 60 rokiem życia. Czasami poprzedza pojawienie się klinicznie uchwytnego nowotworu o kilka lat. W około 10% przypadków nie stwierdza się zmian neoplazmatycznych mimo dokładnej diagnostyki i długoletniej obserwacji. Ustępuje po usunięciu ogniska nowotworowego.

Rumień nekrotyczny wędrujący, zespół glukagonoma, Necrolytic migratory erythema, glucagonoma syndrome
W ponad 80% przypadków towarzyszy nowotworowi trzustki wywodzącemu się z komórek alfa, wytwarzających glukagon. Charakteryzuje się wybitnie podwyższonym poziomem glukagonu we krwi oraz umiarkowanie nasiloną cukrzycą słabo reagującą na insulinę. W badaniach laboratoryjnych można stwierdzić również znacznie obniżony poziom cynku oraz aminokwasów we krwi. Może pojawić się zakrzepica żylna, anemia normocytarna, normochromiczna. Charakterystycznymi objawami jest występowanie rozległych zmian rumieniowo-wysiękowych, szerzących się obwodowo, cechujących się nasilonym spełzaniem naskórka (stąd częste pomyłki i w diagnozie – różnicowanie z pęcherzycą liściastą, (łac. Pemphigus foliaceus) oraz z zespołem Leyella). Dodatkowe objawy to często występujące rozlane łysienie (łac. Alopecia diffusa) oraz żywoczerwone zabarwienie języka, zajady oraz paronychia. Zmiany ustępują po usunięciu guza, aczkolwiek często nawracają, gdyż rumień nekrotyczny wędrujący pojawia się najczęściej w zaawansowanej chorobie, w której występują już mnogie przerzuty. Niekiedy zespół glukagonoma nie towarzyszy nowotworowi trzustki, lecz związany jest z marskością wątroby lub zapaleniem trzustki. Nie stwierdzono natomiast zależności występowania zespołu z wysokim poziomem glukagonu. Niektóre badania wskazują niedobór aminokwasów i cynku jako patogenezę rumienia, aczkolwiek wskazania te nie są jednoznaczne, gdyż suplementacja ww. składników doprowadziła do remisji tylko u niektórych pacjentów. Najprawdopodobniej etiologia zespołu jest wieloczynnikowa.
Częstość występowania: Od 1942 roku, w którym po raz pierwszy rozpoznano zespół glukagonoma, na świecie, stwierdzono około 200 przypadków.

Pęcherzyca paraneoplastyczna, Paraneoplastic pemphigus
Charakteryzuje się występowaniem różnorodnych zmian pęcherzowych, rumieniowych i złuszczających. Zmiany mogą upodabniać się do liszaja płaskiego (łac. Lichen planus) lub do rumienia wielopostaciowego (łac. Erythema multiforme). Na błonach śluzowych w jamie ustnej występują często bolesne nadżerki. Paznokcie wykazują różnorodne zniekształcenia. Charakterystyczne są zmiany oczne obejmujące spojówki, rogówkę, mogące prowadzić do ślepoty. We krwi wykrywa się przeciwciała skierowane przeciw: desmoplakinie I i II, dwóm niescharakteryzowanym antygenom o ciężarze 190kD (najprawdopodobniej periplakina) i 170kD oraz tzw. Antygen pemfigoidu.
Pęcherzyca paraneoplastyczna często towarzyszy rozrostom nowotworowym. Najczęściej spotykane to chłoniak wywodzący się z limfocytów B, guz Castelmana, grasiczak (łac. Thymoma).

Erythema nodosum
Duże czerwone guzy lokalizujące się najczęściej na udach. Nie podlegają rozpadowi, ustępują bez pozostawiania blizn. Często są objawem innych chorób.

Choroby, których Erythema nodosum może być objawem:

Ø      Infekcje paciorkowcowe

Ø      Zakażenia Yersinia enterocolitica

Ø      Sarkoidoza

Ø      Histoplazmoza

Ø      Gruźlica

Ø      Toksoplazmoza

Ø      Trąd

Ø      Ziarniniak weneryczny

Ø      Colitis ulcerosa

Ø      Nowotwory narządów wewnętrznych, głównie układu pokarmowego

Pyoderma gangrenosum
Objawy: Rozległe, szybko postępujące owrzodzenia lokalizujące się najczęściej na kończynach dolnych. Mogą obejmować inne okolice ciała. W około 50% PG występuje razem z innymi chorobami systemowymi. Częstość występowania około 1 na 100tyś. Występuje u obu płci z podobną częstością. Najczęściej w czwartej i piątej dekadzie życia, jednakże może pojawić się w każdym wieku. Patogeneza PG nie została dokładnie ustalona, aczkolwiek największą role przywiązuje się przestrojeniu, dysfunkcji układu immunologicznego. Leczenie: leki immunosupresyjne (Prednizon, Cyklosporyna, Azatiopryna, Mykofenolan mofetilu, Cyklofosfamid, Chlorambucil, Talidomid, Immunoglobuliny)
Choroby najczęściej współistniejące z PG :
Chroby układu pokarmowego

-         Colitis Ulcerosa – wrzedziejące zapalenie jelita grubego

-          Choroba Crohna

-          Zapalenie uchyłków

-          Polipy jelit

Choroby wątroby

-          Przewlekłe zapalenie wątroby

-          Pierwotna marskość żółciowa

-          Zarostowe zapalenie przewodów żółciowych

Choroby reumatyczne

-          Reumatiodalne zapalenie stawów (RZS)

-          Zesztywniające zapalenie kręgosłupa

Inne

-          Układowy toczeń trzewny

-          Ziarniniak Wegnera

-          Choroba Behçet'a

Choroby hematologiczne

-          Białaczka

-          Chłoniak

-          Inne choroby mieloproliferacyjne

Nowotwory

-          Rak piersi

-          Guzy płuca

-          Nowotwory okrężnicy

-          Nowotwory prostaty

AIDS

Zespół Sweet’a, dermatitis neutrophilica Sweet, Sweet's syndrome
Występuje częściej u kobiet w 5 dekadzie życia, u mężczyzn pojawia się później 6-9 dekada. Charakteryzuje się występowaniem intensywnie czerwonych naciekowych ognisk rumieniowych czasami o charakterze obrzęku. Zmianom może towarzyszyć świąd. Pojawieniu się zmian często towarzyszy gorączka, leukocytoza. Zmiany najczęściej lokalizują się na tułowiu, kończynach i twarzy. W obrazie histopatologicznym stwierdza się obfite nacieki neutrofilowe w ogniskach chorobowych. Czasami we krwi obwodowej stwierdza się przeciwciała przeciw antygenom cytoplazmatycznym leukocytów wielojądrzastych (ANCA). W części przypadków zespół Sweet’a jest zwiastunem ostrej mielogennej białaczki lub też rzadziej innych rozrostów pochodzenia szpikowego. Niekiedy może towarzyszyć nowotworom narządów wewnętrznych.

Zespół Leser-Trélat, Leser-Trélat sign
Nagły wysiew bardzo licznych brodawek starczych (brodawek łojotokowych), zwykle na tułowiu. Jest często oznaką nowotworu narządów wewnętrznych (najczęściej układ pokarmowy). Wysiew brodawek łojotokowych może towarzyszyć również rozwojowi nowotworu łagodnego lub ciąży, aczkolwiek nie jest wtedy określany mianem zespołu Leser-Trélat.

Półpasiec, Zoster
Choroba wywołana przez wirus Herpes virus varicellae, czynnik sprawczy ospy wietrznej. Występuje u osób, które przebyły już w przeszłości ospę wietrzną. Zmiany skórne, to: pęcherze i pęcherzyki o układające się po jednej stronie ciała. Występowaniu zmian towarzyszy ból, który może pojawić się nawet kilka dni przed wystąpieniem objawów skórnych. Ciężko przebiegający półpasiec, lub też wielokrotnie nawracająca choroba towarzyszy chorobom hematologicznym, lub chłoniakom. Odmiana uogólniona tzw. zoster generalisatus, w której skórne zmiany chorobowe nie ograniczają się do konkretnego obszaru po jednej stronie ciała, lecz rozsiewają się na całą powierzchnię skóry, przypominając klasyczną ospę, najczęściej są świadectwem występowania chłoniaka lub zaawansowanych raków przerzutowych.

Róża nowotworowa, Erysipelas carcinomatosum
Odczyn zapalny spowodowany szerzącymi się drogą naczyń chłonnych przerzutami nowotworowymi. Najczęściej dotyczy przerzutów wywodzących się z raka piersi. W odróżnieniu od róży spowodowanej infekcją paciorkowcową, róża nowotworowa wykazuje związek z naczyniami chłonnymi.
 

Nie są to wszystkie znane zespoły paraneoplastyczne. Przykłady innych wymieniono poniżej. Z czasem postaramy się rozszerzyć artykuł o opisy kolejnych zespołów.

Inne nie opisane wyżej zespoły paraneoplastyczne

-          Erythema multiforme

-          Erythema annulare centrifugum

-          Multicentric reticulohistiocytosis (lipoid dermatoarthritis reticulocytoma cutis)

-          Acquired ichthyosis

-          Pruritus

-          Pemphigus Vulgaris

-          Zapalenie naczyń, vasculitis

-          Flushing

-          Urticaria

-          Generalized hyperhidrosis

-          Unilateral lymphoedema

-          Clubbing and hypertrophic pulmonary osteoarthropathy

-          Cutis verticis gyrata

-          Scleroderma-like skin changes

-          Acquired hypertrichosis lanuginosa

-          Erythroderma

-          Pancreatic panniculitis