choroba Huntigtona.pdf

Zagadka

Choç gen odpowiedzialny za plàsawic´ Huntingtona odkryto

ju˝ 10 lat temu, to nadal nie wiadomo,

w jaki sposób przyczynia si´ on do rozwoju choroby

plàsawicy Huntingtona

E LENA C ATTANEO , D OROTEA R IGAMONTI I C HIARA Z UCCATO

ierwszym objawem schorzenia sà zazwy-

czaj niezwyk∏e grymasy twarzy. Nast´p-

nie pojawiajà si´ narastajàce roztargnie-

nie oraz ruchy mimowolne, szczególnie

nasilajàce si´ pod wp∏ywem fizycznego

lub emocjonalnego stresu. Z czasem wy-

st´pujà coraz cz´Êciej, uniemo˝liwiajàc

choremu normalne funkcjonowanie. Przypominajà dziwaczny taniec (stàd

polska nazwa choroby – plàsawica) i mogà byç mylone ze stanem upojenia

alkoholowego. Osoby dotkni´te chorobà nie sà w stanie wykonywaç codzien-

nych czynnoÊci i wykazujà upoÊledzenie funkcji intelektualnych, takich jak

planowanie w∏asnych dzia∏aƒ. W póênych stadiach choroby wyst´pujà de-

presja i zachowania agresywne, a w najci´˝szych przypadkach – ot´pienie

i objawy psychotyczne. Zaburzenia te powodujà, ˝e zdrowy i aktywny do

niedawna cz∏owiek staje si´ przykutym do ∏ó˝ka niepe∏nosprawnym.

Takie sà tragiczne skutki plàsawicy Huntingtona – dziedzicznej choroby,

na którà osoby obcià˝one zapadajà w kwiecie wieku, po trzydziestym lub

czterdziestym roku ˝ycia. Dotàd nie ma skutecznych metod jej leczenia. Roz-

wija si´ powoli, prowadzàc nieuchronnie do zniedo∏´˝nienia i Êmierci po

15–20 latach od pojawienia si´ pierwszych objawów. Chocia˝ plàsawica

Huntingtona jest schorzeniem oÊrodkowego uk∏adu nerwowego, wi´kszoÊç

pacjentów umiera z powodu powik∏aƒ sercowo-naczyniowych i p∏ucnych

(co jest skutkiem unieruchomienia w ∏ó˝ku) lub z powodu urazów g∏owy

odnoszonych podczas cz´stych upadków.

Gen odpowiedzialny za t´ chorob´ zosta∏ zidentyfikowany w 1993 roku

przez mi´dzynarodowy zespó∏ 58 naukowców, wÊród których byli James F.

NA PLÑSAWIC¢ HUNTINGTONA

zapadajà zazwyczaj osoby

w Êrednim wieku. Choroba ta

powoduje ruchy mimowolne

przypominajàce dziwaczny

taniec, pogorszenie funkcji

intelektualnych i zm´czenie

psychiczne, co wy∏àcza chorego

z normalnego ˝ycia. U jej

pod∏o˝a le˝y nadmierne

zwielokrotnienie sekwencji

cytozyna-adenina-guanina (CAG)

w jednym z genów.

LUTY 2003 ÂWIAT NAUKI 43

Gusella z Massachusetts General Hospital i Francis S. Col-

lins z University of Michigan w Ann Arbor. Wkrótce potem

opracowano testy genetyczne umo˝liwiajàce osobom z ro-

dzin dotkni´tych chorobà sprawdzenie, czy sà nosicielami

zmutowanego genu. Poniewa˝ ma on charakter dominujàcy,

u jego posiadaczy zawsze rozwija si´ plàsawica. U potom-

stwa nosiciela zmutowanego genu wyst´puje 50-procentowe

ryzyko jego odziedziczenia, a w nast´pstwie – zachorowania.

Niektórzy decydujà si´ na wykonanie testu, aby lepiej zapla-

nowaç swà przysz∏oÊç, inni wolà ˝yç w niewiedzy.

Naukowcy nie ustajà w badaniach mechanizmów powsta-

wania plàsawicy Huntingtona i w poszukiwaniu sposobów

jej leczenia [patrz: PANORAMA „Lek na plàsawic´?”, s. 19].

To daje nadziej´ rodzinom, których bliscy dotkni´ci sà tà nie-

uleczalnà dotàd chorobà. Z naszych prac wynika, ˝e zmuto-

wany gen wywo∏uje jà co najmniej na dwa sposoby. Kodowa-

ne przez niego nieprawid∏owe bia∏ko nie tylko wywiera

toksyczny wp∏yw na komórki nerwowe, ale hamuje tak˝e wy-

twarzanie w pewnej cz´Êci mózgu podstawowego dla jego

funkcjonowania czynnika wzrostu. Z badaƒ na zwierz´tach,

a tak˝e pierwszych prób klinicznych wynika, ˝e podawanie

czynników wzrostu ma na chorych korzystny wp∏yw. Jednak

mechanizmy rozwoju plàsawicy Huntingtona sà niezwykle

skomplikowane, stàd potrzeba dalszych badaƒ.

KORA

MÓZGOWA

KOMORA

BOCZNA

PRÑ˚KOWIE

Od Huntingtona do huntingtyny

PLÑSAWICA HUNTINGTONA wzi´∏a nazw´ od nazwiska lekarza

George’a Huntingtona z Ohio. W 1872 roku opisa∏ on szcze-

gó∏owo niezwyk∏à chorob´ dziedzicznà, którà wraz ze swoim

ojcem, równie˝ doktorem, zaobserwowa∏ u pewnej rodziny

z Long Island w stanie Nowy Jork. Ze wzgl´du na nieskoor-

dynowane i groteskowe ruchy wykonywane przez pacjentów

nazwa∏ jà chorea, od greckiego wyrazu „choros”, czyli taniec.

Obecnie plàsawica Huntingtona jest jednà z najcz´stszych

chorób genetycznych mózgu, wyst´pujàcà mniej wi´cej u jed-

nej osoby na 10 tys.

Jej objawy to wynik zwyrodnienia komórek nerwowych

prà˝kowia, cz´Êci mózgu wchodzàcej w sk∏ad struktury zwa-

nej zwojami podstawy [ ilustracja z prawej ]. Neurony prà˝ko-

wia blokujà pobudzenia w obszarach ruchowych kory mó-

zgowej. Gdy ginà, jest ona nadmiernie stymulowana, wskutek

czego pojawiajà si´ ruchy mimowolne (zwane plàsawiczy-

mi). Dotàd nie wiadomo, w jaki sposób uszkodzenie komó-

rek nerwowych prà˝kowia przyczynia si´ do wystàpienia ob-

serwowanych równie˝ w tej chorobie zaburzeƒ psychicznych.

Zmutowany gen odpowiedzialny za plàsawic´ Hunting-

tona,zwany huntingtynà , znajduje si´ w koƒcowym odcin-

ku chromosomu 4. Geny sà fragmentami dwuniciowej heli-

sy DNA, kodujàcymi informacje o budowie bia∏ek za pomocà

ró˝nych kombinacji podstawowych jednostek (nukleoty-

dów),w sk∏ad których wchodzà zasady purynowe i pirymidy-

nowe: adenina (A), guanina (G), cytozyna (C) i tymina (T).

¸àczà si´ one parami, tworzàc szczeble spiralnej drabiny

DNA. Adenina tworzy po∏àczenie z tyminà, a cytozyna z gu-

aninà. Gdy komórka potrzebuje nowych bia∏ek, helisa DNA

si´ prostuje,szczeble rozszczepiajà, a odpowiedni aparat ko-

mórkowy odczytuje kod i dokonuje syntezy. Ka˝da trójka za-

sad odpowiada jednemu z 20 aminokwasów, które po∏àczo-

ne ze sobà w rozmaitych zestawieniach tworzà miliony

odr´bnych bia∏ek.

Naukowcy odkryli, ˝e nawet u zdrowych osób gen hunting-

tyna zawiera od 9 do 35 powtarzajàcych si´ trójnukleotydowych

sekwencji CAG (niewykluczone, ˝e tego typu powtórzenia wy-

st´pujà w wielu genach i majà zwiàzek z chorobami zwyrod-

nieniowymi uk∏adu nerwowego). U osób cierpiàcych na plàsa-

wic´ Huntingtona mo˝e ich byç nawet 250. Wykazano, ˝e im

wi´cej powtórzeƒ, tym wczeÊniej pojawiajà si´ pierwsze obja-

wy choroby. Nie wiadomo jednak, dlaczego w rodzinach nià

dotkni´tych istnieje tendencja do zwi´kszania si´ liczby po-

wtórzeƒ sekwencji CAG z pokolenia na pokolenie. Zdarza si´

to cz´Êciej, gdy zmutowany gen pochodzi od ojca.

Przeglàd / Plàsawica Huntingtona

n Plàsawica Huntingtona jest dziedzicznà chorobà, prowadzàcà

do zniedo∏´˝nienia i ot´pienia w Êrednim wieku. Powoduje jà

mutacja genu huntingtyna zlokalizowanego na chromosomie 4.

n Opracowano testy genetyczne wykrywajàce chorob´, nie ma

jednak skutecznych metod jej leczenia.

n Chorzy na plàsawic´ Huntingtona majà zwielokrotnionà sekwen-

cj´ trójki nukleotydowej CAG w obr´bie genu huntingtyna ,

co prowadzi do powstawania zmienionej wskutek tej mutacji

postaci bia∏ka, huntingtyny, zawierajàcego kilkadziesiàt powtórzeƒ

glutaminy, jednego z aminokwasów.

n Uwa˝a si´, ˝e zmutowana huntingtyna jest toksyczna

dla najwa˝niejszych komórek nerwowych. Nie pobudza równie˝

genów kodujàcych wytwarzanie niezb´dnych czynników wzrostu.

Hipotezy i znaki zapytania

TRÓJNUKLEOTYDOWA SEKWENCJA CAG koduje aminokwas glutami-

n´, oznaczany symbolem Q. Osoby ze zmutowanà kopià ge-

nu huntingtyna wytwarzajà bia∏ko huntingtyn´ zawierajàce

∏aƒcuch z∏o˝ony z co najmniej 36 tych aminokwasów. Ale dla-

czego ich nadmiar powoduje chorob´?

Najprostsze wyt∏umaczenie to takie, ˝e d∏ugi odcinek poli-

glutaminowy w czàsteczce huntingtyny uniemo˝liwia jej pra-

44 ÂWIAT NAUKI LUTY 2003

USZKODZENIE MÓZGU w przypadku plàsawicy Huntingtona

dotyczy g∏ównie prà˝kowia, struktury po∏o˝onej w obszarach

podkorowych i b´dàcej cz´Êcià zwojów podstawy. Prà˝kowie

ma prawid∏owy wyglàd i obj´toÊç u osób zmar∏ych z innych przyczyn

( z lewej ), natomiast u chorych na plàsawic´ wyraênie widoczny

jest jego zanik ( z prawej ).

niszczenie nieprawid∏owych i toksycznych protein) nie potra-

fià sobie z nimi poradziç z powodu ich nieprawid∏owej konfor-

macji. W rezultacie dochodzi do nagromadzenia si´ hunting-

tyny i Êmierci komórek. Hipoteza „nabycia nowej funkcji przez

bia∏ko” nie t∏umaczy jednak, dlaczego proces ten nie dotyczy

innych regionów mózgu, a jedynie prà˝kowia.

Wed∏ug innej teorii, tworzenie si´ z∏ogów chroni komór-

k´ przed toksycznym dzia∏aniem ∏aƒcuchów glutaminowych.

Wydaje si´, ˝e poznanie roli tych z∏ogów mo˝e byç kluczem

do wyjaÊnienia patogenezy plàsawicy Huntingtona. Wynalezie-

nie metody ich rozk∏adania lub zapobiegania odk∏adaniu si´

doprowadzi∏oby do wytworzenia nowych leków. Wanker i je-

go wspó∏pracownicy opracowali ostatnio test laboratoryjny,

pozwalajàcy na identyfikacj´ substancji zapobiegajàcych two-

rzeniu si´ z∏ogów zmutowanej huntingtyny.

Celem prowadzonych obecnie badaƒ jest równie˝ wykrycie

bia∏ek, potencjalnie reagujàcych z huntingtynà, których eks-

presja w prà˝kowiu jest najsilniejsza, mogà bowiem przyczy-

niaç si´ do wzrostu toksycznoÊci z∏ogów. Zidentyfikowano

dotàd trzy grupy takich bia∏ek, nie potwierdzono jednak ich

wp∏ywu na toksycznoÊç zmutowanej huntingtyny ani nie wy-

jaÊniono, dlaczego w przypadku plàsawicy Huntingtona ginà

wy∏àcznie neurony prà˝kowia.

wid∏owe funkcjonowanie. Hipotez´ t´ poczàtkowo odrzuco-

no, gdy˝ wst´pne badania wykaza∏y, ˝e bia∏ko to powstaje nie

tylko w prà˝kowiu – obszarze dotkni´tym chorobà – ale rów-

nie˝ w innych cz´Êciach mózgu, które nie zostajà uszkodzo-

ne w przebiegu plàsawicy Huntingtona. Ponadto u ka˝dego

cz∏owieka wyst´pujà dwie kopie ka˝dego genu – po jednej od

matki i ojca – a wi´c osoby chore równie˝ powinny mieç jed-

nà prawid∏owà kopi´ huntingtyny , co wystarczy∏oby do syn-

tezy odpowiedniej iloÊci prawid∏owego bia∏ka. Tak dzieje si´

w rzadkim zespole Wolfa zwiàzanym z delecjà w obr´bie chro-

mosomu 4. Obejmuje ona równie˝ huntingtyn´ , a mimo to

chorzy nie majà objawów plàsawicy.

Wed∏ug innej hipotezy, okreÊlanej jako „nabycie przez bia∏-

ko nowej funkcji”, mutacja odpowiedzialna za wystàpienie

plàsawicy powoduje powstanie toksycznej formy huntingty-

ny. D∏ugi ∏aƒcuch poliglutaminowy zmienia konformacj´ czà-

steczki tego bia∏ka, umo˝liwiajàc mu wiàzanie si´ z kilkoma

innymi bia∏kami, zw∏aszcza z prawid∏owà huntingtynà, co

powoduje upoÊledzenie jej funkcji. T∏umaczy∏oby to, dlacze-

go plàsawic´ Huntingtona dziedziczy si´ w sposób dominu-

jàcy. Max F. Perutz z Medical Research Council’s Laboratory

of Molecular Biology w Cambridge w Wielkiej Brytanii i jego

wspó∏pracownicy stwierdzili, ˝e reszta poliglutaminowa zmu-

towanej czàsteczki huntingtyny tworzy struktur´ o konfor-

macji β-fa∏dowej, która dzia∏a jak klej ∏àczàcy poszczególne

bia∏ka. Erich F. Wanker z Max Delbrück Center for Molecu-

lar Medicine w Berlinie, Gillian P. Bates z Guy’s Hospital

w Londynie oraz Marian DiFiglia z Massachusetts General

Hospital i ich wspó∏pracownicy wykryli z∏ogi zmutowanej

huntingtyny w mózgach myszy ze zwierz´cym modelem plà-

sawicy Huntingtona oraz w prà˝kowiu i korze mózgowej osób

zmar∏ych wskutek tej choroby.

Jednak wcià˝ nie wyjaÊniono, w jaki sposób neurony uszka-

dzane sà przez z∏ogi zmutowanego bia∏ka. Wed∏ug jednej z hi-

potez, proteasomy (struktury komórkowe odpowiedzialne za

˚yciodajny czynnik

CHC Ñ C ROZWIK ¸ A å t´ zagadk´, badaliÊmy wraz z innymi na-

ukowcami, m.in. ze Scottem Zeitlinem z Columbia Universi-

ty, rol´ prawid∏owej huntingtyny. Na poczàtku ocenialiÊmy

skutek wstawienia dodatkowej kopii prawid∏owego lub zmu-

towanego genu huntingtyna do komórek nerwowych hodo-

wanych w kulturze tkankowej. W 2000 roku wykazaliÊmy, ˝e

komórki wytwarzajàce dostatecznie du˝o prawid∏owej hun-

tingtyny mogà przetrwaç mimo braku czynnika wzrostu lub

w innych warunkach, w których zazwyczaj dosz∏oby do ich ob-

umarcia. Co wi´cej, utrzymywa∏a ona neurony przy ˝yciu,

hamujàc kaskad´ procesów komórkowych prowadzàcych do

apoptozy, czyli zaprogramowanej Êmierci komórki. Wysun´-

liÊmy zatem hipotez´, ˝e prawid∏owa huntingtyna jest bia∏-

kiem przed∏u˝ajàcym ˝ycie komórek nerwowych.

Badania Zeitlina i jego wspó∏pracowników potwierdzi∏y t´

hipotez´. Wyhodowali oni taki szczep myszy, ˝e obie kopie

genu huntingtyna mog∏y byç u osobników doros∏ych wy∏à-

czane. Jego inaktywacja blokowa∏a wytwarzanie huntingtyny,

ELENA CATTANEO, DOROTEA RIGAMONTI I CHIARA ZUCCATO

pracujà na Wydziale Farmakologii oraz w Centrum Chorób Neuro-

degeneracyjnych w Universita degli Studi di Milano we W∏oszech.

Cattaneo, profesor biotechnologii farmaceutycznej, zajmuje si´ wy-

korzystaniem komórek macierzystych w leczeniu chorób zwyrod-

nieniowych uk∏adu nerwowego, takich jak plàsawica Huntingtona.

Od 1995 roku wspó∏pracuje z Coalition for the Cure, mi´dzynaro-

dowym konsorcjum badawczym powsta∏ym z inicjatywy Hunting-

ton’s Disease Society of America oraz z Cure HD Initiative, sponso-

rowanym przez Hereditary Disease Foundation. Od 1996 roku

uczestniczy tak˝e w badaniach prowadzonych przez w∏oskà Tele-

thon Fondazione. Otrzyma∏a zaszczytne nagrody, m.in. medal od

prezydenta W∏och, Carlo Azeglio Ciampi, za prace nad komórkami

macierzystymi i chorobà Huntingtona. Rigamonti i Zuccato sà

adiunktami w pracowni Cattaneo. Obie uzyska∏y tytu∏ doktora

w 1988 roku – Rigamonti w Universita degli Studi di Milano, a

Zuccato w Universita degli Studi dell’Insubria w Varese.

LUTY 2003 ÂWIAT NAUKI 45

powodujàc w nast´pstwie ci´˝kie uszkodzenie mózgu. Za-

przestanie produkcji tego bia∏ka w ró˝nych okresach ˝ycia

myszy prowadzi∏o do Êmierci neuronów wskutek apoptozy.

Badacze wykazali ponadto, ˝e gryzonie pozbawione hunting-

tyny mia∏y podobne objawy neurologiczne jak osobniki wytwa-

rzajàce nieprawid∏owà postaç tego bia∏ka. Wynika∏oby z tego,

˝e przyczynà choroby jest zarówno brak prawid∏owej hun-

tingtyny, jak i obecnoÊç w mózgu jej zmutowanej formy.

Wyniki badaƒ na myszach nie t∏umaczà jednak, dlaczego

w plàsawicy Huntingtona dochodzi wybiórczo do uszkodze-

nia neuronów prà˝kowia. By to wyjaÊniç, zacz´to badaç zwià-

zek mi´dzy huntingtynà a mózgopochodnym czynnikiem neu-

rotroficznym (BDNF – brain-derived neurotrophic factor),

który jest g∏ównym czynnikiem wzrostu odpowiedzialnym za

rozwój i funkcjonowanie komórek nerwowych tej struktury

mózgu. BDNF jest wytwarzany w cz´Êci przyjàdrowej (cie-

MOLEKULARNE POD¸O˚E PLÑSAWICY

WIELE TEORII próbuje t∏umaczyç powstawanie tej choroby.

Gen za nià odpowiedzialny, huntingtyna , zlokalizowany jest

na koƒcowym odcinku chromosomu 4. Prawid∏owy zawiera 9–35

powtarzajàcych si´ sekwencji cytozyna-adenina-guanina (CAG).

U osób z plàsawicà Huntingtona liczba tych powtórzeƒ

wzrasta do 40–60. Kiedy gen huntingtyna ulega ekspresji,

jego sekwencja przepisywana jest na informacyjny RNA (mRNA),

który warunkuje rozpocz´cie dalszych etapów powstawania

bia∏ka: uruchomienie transportowego RNA (tRNA)

i rybosomów do syntezy huntingtyny na drodze kolejnego

przy∏àczania do powstajàcej czàsteczki odpowiednich

aminokwasów. Poniewa˝ sekwencja CAG koduje

aminokwas glutamin´, zmieniona wskutek mutacji

huntingtyna zawiera d∏ugi odcinek poliglutaminowy.

Mo˝e on spowodowaç chorob´ wskutek uszkodzenia

tego bia∏ka (teoria utraty funkcji) albo zwiàzania

i inaktywacji jego prawid∏owej postaci lub innych protein

(teoria nabycia nowej funkcji). Tworzàce si´ z∏ogi bia∏ek

sà toksyczne dla mózgu. Niewykluczone, ˝e przyczynà

plàsawicy sà oba te procesy.

DNA

Gen

huntingtyna

Zmutowane

bia∏ko

huntingtyna

¸aƒcuch

poliglutaminowy (Q)

Sekwencja

CAG

Rybosom

tRNA

Chromosom 4

PRZYCZYNY CHOROBY

mRNA

UTRATA FUNKCJI

Toksyczne z∏ogi

NABYCIE NOWEJ

FUNKCJI

Prawid∏owa

czàsteczka

huntingtyny

Uszkodzona

komórka mózgu

Nieaktywna, zmutowana

czàsteczka huntingtyny

Nieprawid∏owa huntingtyna wià˝e si´ z prawid∏owà

huntingtynà oraz innymi bia∏kami, inaktywujàc je

46 ÂWIAT NAUKI LUTY 2003

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: