immuny3.pdf

Ćwiczenie 3

Immunologia skóry i błon śluzowych

Mechanizmy odporności

przeciwzakaźnej

Mechanizmy nieswoiste w skórze

Nieswoiste reakcje odpornościowe stanowią pierwsza linię obrony, rozwijając się pod

wpływem obcego antygenu bardzo szybko. Do tego układu należą: komórki żerne

makrofagów i granulocytów, układ dopełniacza, lizozym, interferon, działanie spontaniczne

komórek cytotoksycznych. Stwierdzono, że antygeny ściany komórkowej dermatofitów i

drożdżaków mają zdolność aktywacji układu dopełniacza, co działa chemotaktycznie na

granulocyty obojętnochłonne i powoduje ich nagromadzenie w miejscu infekcji. Zjawisko to

obserwuje się zwłaszcza w przebiegu geo- i zoodrmatofitoz przebiegających z dużym

odczynem zapalnym. Aktywowane składowe układu dopełniacza opsonizują grzybnię, co

hamuje jej dalszy rozwój, ułatwia jej złuszczenie z warstwą rogową i przeciwdziała

wzrastaniu nici do głębszych warstw skóry.

W przypadku gatunków Aspergillus zauważono, że bardziej zjadliwe, jak A.

fumigatus i A. flavis mają mniejsze możliwości wiązania składnika C3, a co za tym idzie

gorszą opsonizację. niż mniej zjadliwe, jak A niger i A. Nidulans. Podstawą tych porównań,

była liczba związanego cząsteczek C3 przypadająca na jednostkę powierzchni zarodnika.

W surowicy krążą ponadto białka o nazwie kolektyn. Jednym z nich jest białko

wiążące mannan (MBP - Mannan binding protein), które zmniejsza działanie hamujące

mannanu na CMI gospodarza przez grzyby, poprzez łączenie się ze strukturami

węglowodanowymi na powierzchni grzybów i aktywację układu dopełniacza.

Ponadto granulocyty wytwarzają polipeptydowe antybiotyki, tzw defensyny, które

powodują rozpad błony komórkowej grzybów doprowadzając do ich śmierci.

Czynniki przeciwdziałające zakażeniu

W patogenezie chorób skóry, ich przebiegu i rokowaniu istotną rolę odgrywa stan

czynnościowy barier anatomicznych oraz zdolność właściwej odpowiedzi ze strony ustroju.

Zakażeniu przeciwdziałają warunki fizyczne jakie panują na powierzchni skóry oraz

właściwości naskórka. Powierzchnia zdrowej skóry jest sucha, zasiedlona przez naturalną

florę bakteryjną, miejsca odkryte są poddane działaniu promieniowania ultrafioletowego.

Bardzo ważną cecha naskórka jest jego ciągłe złuszczanie i odnowa jego wierzchnich

warstw, co pozwala szybko usuwać przylegające zarodniki patogennyeh grzybów, zanim

dojdzie do kiełkowania i rozwoju grzybni.

Z czynników chemicznych znajdujących się na powierzchni skóry istotną rolę w

zapobieganiu inwazji grzybiczych spełniają kwasy tłuszczowe o łańcuchach zawierających

od 7 do 11 atomów węgla, wchodzące w skład wydzielanego łoju. Wykazano, że sfingozyna

i sfinganina w warstwie rogowej naskórka posiada działanie przeciwgrzybicze i

przeciwbakteryjne. Czynnikiem osoczowym hamującym wzrost patogennych grzybów jest

niewysycona transferyna, która chelatując żelazo, niezbędne do dalszego wzrostu

patogennych grzybni hamuje ich rozwój. Transferyna wraz z osoczem dociera do przestrzeni

międzykomórkowych żywych warstw naskórka, co zapobiega infekcjom głębszych struktur

naskórka. Niektóre hormony, a zwłaszcza progesteron hamują wzrost dermatofitów in vitro.

Prawdopodobnie spowodowane to jest zastąpieniem przez progesteron, endogennego

grzybiczego hormonu regulującego wzrost dermatofitów.

Również niski potencjał oksydoredukcyjny żywych tkanek, w tym keratynocytów

stanowią niespecyficzną barierę odpornościową.

W grzybicy, pobudzone keratynocyty ponadto produkują IFN-α i β oraz następujące

czynniki wzrostu: TGF-α i β, FGF. PDGF. Uwalniane cytokiny nasilają miejscowy proces

zapalny oraz indukują aktywację limfocytów T - poprzez produkcję transferazy

dezoksynukleotydów terminalnych będącej markerem wczesnych etapów dojrzewania

limfocytów T w grasicy - i innych komórek immunologicznych naciekających naskórek i skórę

właściwą.

UKŁAD IMMUNOLOGICZNY SKÓRY

(SKIN IMMUNE SYSTEM, SKIN ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE- SIS/SALT)

ó ra jako narz

ą d immunologiczny:

Skóra to największy narząd człowieka, jego podstawowa funkcja to integracja organizmu z

otaczającym środowiskiem i ochrona przed jego szkodliwym wpływem.

Znaczenie kluczowe maja :

• warstwa zrogowaciała naskórka

ochrona przed cz. chemicznymi i

fizycznymi.

• tkanka łączna skóry właściwej

ochrona przed urazami mechanicznymi,

• naczynia krwionośne i gruczoły

termoregulacja.

Do obrony s

• proste mechanizmy nieswoiste.

• wyspecjalizowana tkanka limfatyczna skóry /układ immunologiczny skóry, SIS/.

ł u żą

Rola skóry w nadzorze immunologicznym polega głównie na inicjowaniu i wspomaganiu

mieiscowei odpowiedzi immunologicznej i zapalnej na wnikające przez nią antygeny.

Autorem poglądu że skóra stanów narząd immunologicznie czynny był już w latach 20.

tych XX wieku Sulzberger

W skład układu immunologicznego skóry (SIS) wchodzą: komórki naskórka i skóry

właściwej, które zbiorczo określa się jako tkankę limfatyczna związaną ze skórą (SALT).

ó rki uk

ł adu immunologicznego sk

ó ry:

• keratynocyty,

• komórki denrytyczne /DC/.

• limfocyty T,

• komórki śródbłonka naczyń,

• melanocyty,

• makrofagi.

• neutrofile,

• komórki tuczne.

Kom

Najbardziej istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej w skórze pełnią keratynocyty i

komórki denrytyczne. W odniesieniu do skóry tożsamym określeniem będzie komórki

Langerhansa /KL/, które odnosi się do komórek układu APC, prezentujących Ag limfocytom

• zamiana kwasu urokainowego z formy trans w cis w naskórku i hamowanie procesu

prezentacji Ag przez komórki Langerhansa,

• ↑ syntezy IL-10. SIL-1ra.

Przyjmuje się również założenie, ze zaburzenie funkcji KL wiąże się z uszkodzeniem

DNA pod wpływem UV. Również limfocyty Tγδ mogą ulegać supresji pod wpływem UV.

Obserwacje powyższe znalazły praktyczne zastosowanie w leczeniu chłonniaka

skóry metodą fotochemoterapii zewnątrzustrojowej. Istnieją dane eksperymentalne o

immunosupresyjnym wpływie UV na reakcję transplantacyjną:

• hamowanie MLR.

• zmniejszanie populacji limfocytów Tc,

• wydłużenie czasu przeżycia przeszczepu wysp trzustkowych u szczura,

• zmniejszenie syntezy IL-2 u myszy w reakcji allogenicznej.

UV A NOWOTWORY SKÓRY

Funkcjonują 2, z pozoru różne teorie:

1. UV uszkadza DNA, np. powodując mutacje genu p53,

2. UV głownie UVB działa immunosupresyjnie

Należy brać pod uwagę fenotyp „UV-wrażliwy” i związek z ekspresją niektórych antygenów

układu MHC.

ŚWIĄD SKÓRY

Świąd skóry jest częstą przyczyną wizyt u dermatologa, jednak wiąże się nie tylko z

chorobami skóry, ale nader często towarzyszy schorzeniom narządów wewnętrznych lub

ma charakter idiopatyczny. Nierzadko uporczywe swędzenie skóry stanowi pierwszy objaw

poważnych zaburzeń ogólnoustrojowych. Ze względu na różnorodność przyczyn, świąd

stanowi ważny problem diagnostyczny, często jest diagnostycznym i terapeutycznym

wyzwaniem dla lekarza. Ważna zatem jest znajomość patogenezy świądu, przyczyn

świądu i związanych z tym możliwości terapeutycznych.

PATOMECHANIZM ŚWIĄDU

W środowisku zewnętrznym i wewnętrznym organizmu stale zachodzą zmiany, które

stanowią bodźce odbierane przez ustrój. Bodźce te w postaci energii mechanicznej,

świetlnej, cieplnej oraz chemicznej są przetwarzane przez receptory na impulsy nerwowe.

Ze względu na rodzaj przetwarzanej energii, receptory dzielimy na fotoreceptory,

mechanoreceptory, termoreceptory oraz chemoreceptory. Receptory pobudzane przez

różne bodźce uszkadzające tkanki nazywamy nocyreceptorami . Pod wpływem impulsu

powstaje w receptorze potencjał generujący, dochodzi do depolaryzacji zakończenia

nerwowego i wyładowania impulsów nerwowych. Receptory dostarczają zatem do

ośrodkowego układu nerwowego informacji o środowisku wewnętrznym i zewnętrznym

organizmu. Ośrodkowy układ nerwowy odbiera te impulsy, przetwarza je, zapamiętuje i

wysyła do narządów wykonawczych czyli efektorów - mięśni poprzecznie prążkowanych i

gruczołów.

Uczucie świądu może być wywołane przez bodźce:

• mechaniczne,

• termiczne,

• elektryczne,

• przede wszystkim chemiczne.

Zarówno ból jak i świąd mogą być wyzwalane przez te same bodźce, choć o różnym

natężeniu, są przewodzone z wolnych zakończeń nerwowych włókien C do ośrodkowego

układu nerwowego poprzez boczne części tylnych korzeni rdzeniowych oraz nerwy

czaszkowe.

MEDIATORY ŚWIĄDU

Za mediatory świądu, w szerokim rozumieniu, możemy uznać większość mediatorów

zapalnych, które bezpośrednio lub w sposób pośredni, stanowią bodźce dla skórnych

receptorów nerwowych.

Za klasyczne mediatory świądu uważane są:

• histamina,

• serotonina,

• pochodne kinin,

• prostaglandyny,

• neuropeptydy.

Skóra, narząd immunologicznie aktywny, bogata jest w komórki układu SIS/SALT

wydzielające te mediatory. Prezentująca antygen komórka wydziela interleukinę 1 (IL-1),

która aktywuje populację limfocytów T pomocniczych (T helper). Pobudzone limfocyty Th

wydzielają IL-2, która zwrotnie nasila ich proliferację oraz, zależnie od typu reakcji zapalnej

czy alergicznej (komórkowej lub humoralnej), różnicują się w Th1 lub Th2. Limfocyty Th1,

aktywowane podczas odpowiedzi komórkowej, są źródłem przede wszystkim IL-2, IFN alfa

oraz TNF alfa, zaś Th2 wydzielają głównie IL-4, IL-10 i IL-13, czyli cytokiny, które hamują

reakcje komórkowe i pobudzają limfocyty B do produkcji przeciwciał. Syntezowana przez

Th2-IL-5, pobudza proliferację i dojrzewanie eozynofilów i bazofilów zaś IL-8 jest chemokiną

odpowiedzialną za chemotaksję neutrofilów do ogniska zapalnego oraz wydzielanie przez nie enzymów

proteolitycznych, wolnych rodników tlenowych i pochodnych kwasu arachidonowego. Bazofile oraz

komórki tuczne są z kolei bogate w klasyczne mediatory świądu - histaminę oraz produkty przemian

kwasu arachidonowego. Wyzwalaczami histaminy z komórek tucznych, oprócz kontaktu antygenu z

przeciwciałami IgE, opłaszczonymi na mastocytach, są również aktywne składowe dopełniacza

czyli anafilatoksyny (C3a i C5a).

Ważnym mediatorem bólu i świądu są kininy - bradykinina i kalidyna . Uraz tkanek

wywołuje uruchomienie poprzez czynniki kontaktu, procesów krzepnięcia i kininogenezy. a także

aktywację dopełniacza na drodze alternatywnej. Układ dopełniacza, poprzez aktywację neutrofilów

i makrofagów. a następnie działanie enzymów proteolitycznych kolagenazy. elastazy, proteazy). jest

odpowiedzialny za pobudzenie kininogenezy, krzepnięcia oraz za degradację substancji

międzykomórkowej śródbłonka naczyń. Aktywacja zatem jednej z grup mediatorów, prowadzi w

konsekwencji do uruchomienia

szeregu innych przemian.

Ważną rolę w odczuwaniu świądu odgrywają neuropeptydy . Neuropeptydy obecne są w

różnych tkankach i narządach. Produkowane są nie tylko przez komórki układu nerwowego, ale

również przez eozynofile, komórki tuczne, makrofagi i granulocyty. Neuropeptydy odgrywają ważną

rolę w patogenezie świądu. U chorych z alergicznym nieżytem nosa i spojówek wykryto w tkankach

objętych alergią, podwyższone stężenie takich neuropeptydów jak: VIP. CGRP, SP oraz NKA. W

patogenezie pokrzywki alergicznej podnosi się udział SP, CGRP i VIP, zaś bodźce fizyczne

wywołujące pokrzywkę (zimno, ciepło, ucisk, wysiłek) poprzez pobudzenie nerwów czuciowych i

wywołanie lokalnego odruchu aksonalnego, prowadzą również do uwalniania SP, CGRP i VIP .

Można by mnożyć zależności pomiędzy różnymi grupami mediatorów

zapalnych : komórkowych - preformowanych (histamina, serotonina, enzymy proteolityczne)

i generowanych (produkty kaskady kwasu arachidonowego, wolne rodniki tlenowe

cytokiny) oraz mediatorów osoczowych (układ dopełniacza, układ krzepnięcia i fibrynolizy. układ

kinin, białka ostrej fazy). Zatem w przebiegu każdego procesu zapalnego dochodzi do

pobudzenia mediatorów, których działanie polega między innymi na wywoływaniu uczucia

świądu, lub też na stymulacji wydzielania innych substancji biologicznie aktywnych, które

docelowo działają na zakończenia nerwowe w skórze.

UKŁAD ODPORNOŚCIOWY BŁON ŚLUZOWYCH

ś luzowe przewodu pokarmow

ó g oddechowych to /wraz ze sk

ó r ą /

• główne miejsce kontaktu ustroju ze środowiskiem zewnętrznym.

• wrota wnikania czynników infekcyjnych i szkodliwych,

• miejsce działania bardzo sprawnych mechanizmów obronnych.

W jego skład wchodzi tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi ( mucosa-

associated lymphoid tissue, MALT) i pojedyncze limfocyty.

W skład MALT wchodzi :

• GALT /gut-associated lymphoid tissue/, w przewodzie pokarmowym, głównie jelita,

• BALT /bronchus-associated lymphoid tissue/, w obrębie oskrzeli,

• NALT /nose-associated lymphoid tissue/, w obrębie nosa i gardła.

• oraz tkanka limfatyczna gruczołów sutkowych, łzowych, ślinianek i gruczołów

związanych z układem moczowo-płciowym.

wg koncepcji wspólnego układu odpornościowego błon śluzowych opublikowanej przez

Bienenstocka i wsp. Dowodem na utworzenie wspólnego układu może być obserwacja, że

kontakt z Ag, np w przewodzie pokarmowym, warunkuje stan odporności w obrębie błon

śluzowych innych narządów.

POWIERZCHNIA SORPCYJNA JELITA CIENKIEGO WYNOSI ~ 100 m 2 !!!

Stąd potrzeba funkcjonowania sprawnego mechanizmu obronnego, zarówno swoistego jaki

nieswoistego na tym poziomie.

Ustrój wykształcił następujące bariery ochronne, mikrośrodowiskowe i humoralne:

• bariera nabłonkowa,

• fizjologiczna flora bakteryjna.

• niskie pH soku żołądkowego.

• enzymy proteolityczne.

• lizozym.

• laktoferryna

• defensyny

• śluz

B ł ony

ego i dr

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: