Jutel M. - Działanie sedacyjne leków przeciwhistaminowych.pdf - Książki, czasopisma, publikacje - pyrka1984

T E R A P I A

Działanie

sedacyjne leków

przeciwhistaminowych

The sedating effects of antihistamines

Prof. dr hab. n. med.

Marek Jutel

S U M M A R Y

The majority of patients and physicians does not realize the complexity of the sedating drug effects and pay attention

only to drowsiness.. Thus, sedation is also defined by the impairment of higher mental abilities including memory.

The procedural memory is associated with operational abilities like driving of the motorized equipment whereas

declarative memory reflects education. In the consequence. Not all the patients, who develop sedation experience

subjective state of sleepiness or lethargy. On the contrary some patients with sleepiness are able to perform specific

tasks. In the consequence many patients do not realize the sedation and resume risky activities. It is also important

to realize the sedation is not only an adverse effect during treatment but also can also be attributed to sleep

impairment and decreased quality of life caused by allergic rhinoconjuctivits.

...............................

Klinika Chorób

Wewnętrznych i Alergologii

AM we Wrocławiu

Kierownik kliniki

Prof. dr hab. n. med.

Bernard Panaszek

Większość lekarzy i pacjentów nie uświadamia sobie złożoności działania sedacyjnego leków, spro-

wadzając ten problem jedynie do senności. Tymczasem na sedację składają się zarówno zaburze-

nia ilościowe świadomości, jak właśnie senność, czy zmącenie, a także zmiany jakościowe, które

obejmują m.in. np. zaburzenia pamięci deklaratywnej i proceduralnej, czy też zaburzenia percepcji.

Nie wszyscy pacjenci z objawami sedacji odczuwają ilościowe zaburzenia świadomości, czyli

senność. Ponadto nie wszyscy pacjenci z objawami senności mają zaburzenia pamięci i percepcji

w odniesieniu do określonego zadania. W konsekwencji wielu pacjentów nie uświadamia sobie

działania sedacyjnego leków i podejmuje aktywność, która może okazać się niebezpieczna. Należy

także pamiętać, że sedacja może być związana nie tylko z działaniem leku, ale także wpływem cho-

roby na jakość życia i sen, który wpływa na funkcjonowanie centralnego układu nerwowego.

Jutel M.: Działanie sedacyjne leków przeciwhistaminowych. Alergia, 2007, 1: 9-11

Co to jest sedacja?

Poniższy artykuł jest próbą odpowiedzi na pytanie, czy

zastosowanie leków o działaniu sedacyjnym wpływa istot-

nie na procesy fizjologiczne, które decydują o naszych

zdolnościach intelektualnych i osobowości. Czy obok łatwej

do zaobserwowania przez pacjentów senności dochodzi

do zaburzenia takich procesów jak utrzymanie uwagi i kon-

centracji, poprawność psychomotoryczna, pamięć, uczenie,

podejmowanie decyzji? Czy przewlekłe stosowanie leków

przeciwhistaminowych może wpływać na osobowość?

Funkcje poznawcze zależą od możliwości koncentracji

i utrzymania uwagi w stanie czuwania. Te funkcje ulegają

zaburzeniu podczas stosowania leków o działaniu sedacyj-

nym takich jak narkotyki, leki przeciwdepresyjne, leki psy-

chotropowe, czy też leki przeciwhistaminowe.

Należy zdać sobie sprawę jak złożone są poszczegól-

ne procesy poznawcze i wynikające z tego trudności w ich

kształtowaniu. Pamięć, czyli reprezentacja doznań, przeżyć

i elementów środowiska zewnętrznego i wewnętrznego jest

związana z przechowywaniem informacji w formie engra-

mów - śladów pamięciowych. Engram jest to trwała zmiana

w układzie nerwowym wywołana przez chwilowe pobudze-

nie. Uczenie polega na tworzeniu nowych lub przekształ-

caniu starych engramów. Przypominanie to przywoływanie

engramów.

Pamięć kształtuje się w kilku ważnych fazach. Tzw.

pamięć bezpośrednia lub natychmiastowa jest niezauważal-

na, jednak engramy pamięciowe są przechowywane dość

długo i mogą zostać przywołane z podświadomości np.

podczas hipnozy. Pamięć krótkotrwała, zwana także roboczą

pozwala na przechowywanie informacji przez kilka minut lub

godzin. Natomiast pamięć długotrwała lub inaczej skonsoli-

dowana utrzymuje się przez wiele lat.

Słowa kluczowe:

histamina, leki przeciw-

histaminowe, sedacja

Key word:

histamine, antihistami-

nes, sedation

1/2007 9

ALERGIA

T E R A P I A

Procesy uczenia są także bardzo złożone. Wystarczy

wspomnieć o różnych ich typach. Mamy zatem m.in.

• uczenie związane z pamięcią gatunkową, bardzo ważne

dla przetrwania, związane z percepcją,

• uczenie poza świadomością – awersywne,

• czy też zwłaszcza ostatnio bardzo nadużywane wpajanie,

czyli „pranie mózgu”.

Z drugiej strony ma też wpływ na przewlekłe procesy

zapalne w obrębie układu nerwowego, które decydują o roz-

woju takich schorzeń neurologicznych jak choroby neurode-

generacyjne (np. ch. Alzheimera), czy stwardnienie rozsiane

(8). Ocena behawioralna zmutowanych mszy pozbawionych

receptora histaminowego H1 wykazuje spowolnienie rucho-

we i emocjonalne, zanik reakcji obronnych, zmniejszenie

agresji i osłabienie zdolności poznawczych (9). Także skłon-

ność do alkoholizmu może mieć związek ze stanami lękowy-

mi występującymi u osób z obniżonym na skutek polimorfi-

zmu N-methyltransferazy histaminowej (HNMT) stężeniem

histaminy w mózgu.

Wpływ leków przeciwhistaminowych na CUN

Zdolność do przenikania leków przeciwhistaminowych

do CUN przez barierę krew- mózg jest tym większa im wyż-

sza jest ich lipofilność, niższa masa cząsteczkowa i niższe

powinowactwo do tzw. pompy zależnej od glikoproteiny-P,

która jest umiejscowiona w endotelium w obrębie naczyń

centralnego układu nerwowego (11-13). Pozytronowa tomo-

grafia emisyjna (PET) z zastosowaniem radioaktywnej doxe-

piny 11 C wykazała, że leki przeciwhistaminowe pierwszej

generacji blokują 50 to 90 procent receptorów histamino-

wych H1 w obrębie kory czołowej, skroniowej, hypokampa

i mostu (14).

Leki przeciwhistaminowe, zwłaszcza pierwszej

generacji po przejściu przez barierę krew-mózg blo-

kują nie tylko układ histaminergiczny, ale także neuro-

ny serotoninergiczne, cholinergiczne, adrenergiczne

powodując objawy sedacji.

Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji bardziej swo-

iście blokują receptory histaminowe i w znacznie mniejszym

stopniu penetrują do CUN (11-13). Jednak zaznaczają się

wyraźne różnice pomiędzy poszczególnymi przedstawicie-

lami tej grupy.

Rola histaminy w centralnym układzie nerwowym

Zastanawiające jest w jak dużym stopniu złożone funk-

cje mózgu zależą od działania jednego mediatora, jakim jest

histamina.

Histamina jest bardzo ważnym neuromediatorem, który

wywiera swoje działanie poprzez aktywację 3 typów recepto-

rów H1, H2, H3. Neurony histaminergiczne są zlokalizowane

głównie w tylnej części podwzgórza (1). Te neurony mają

połączenia z różnymi częściami mózgu, głównie z podwzgó-

rzem i jądrem migdałowatym (1,2,3). Stwierdzono, że aktyw-

ność neuronów histaminergicznych zwiększa się podczas

fazy czuwania i zmniejsza podczas snu (4, 5).

Stwierdzono, że fexofenadyna nie penetruje do

mózgu i zupełnie nie blokuje receptorów histaminowych

w jego obrębie. Natomiast cetyryzyna blokuje nawet

do 30% receptorów H1 w CUN (15).

Podobnie jak w przypadku innych sedujących leków oraz

etanolu, większość ludzi nie zdaje sobie sprawy z działania

sedacyjnego leków przeciwhistaminowych. Jest to szcze-

gólnie widoczne, kiedy pacjenci są poddani obiektywnym

testom oceniającym sedację. W wielu badaniach randomi-

zowanych z podwójnie ślepą próbą wykazano statystycznie

znamienne różnice w działaniu sedacyjnym pomiędzy lekami

pierwszej i drugiej generacji (15-23).

Z tego względu opracowano wiele testów mających

na celu obiektywną ocenę poszczególnych wyższych funkcji

poznawczych (18-22).

Bardzo często zdarza się, że brak działania sedacyjnego

w jednym teście nie wyklucza stwierdzenia sedacji w innym.

Należy pamiętać, że większość testów jest wykonywana

u zdrowych osób kontrolnych, a nie u pacjentów z alergicz-

nym nieżytem spojówek i nosa, które też wpływają na funk-

cje poznawcze i senność. Ponadto mała masa ciała oraz

Histamina reguluje homeostazę endokrynologiczną

organizmu poprzez wpływ na wydzielanie hormonów

podwzgórzowych, decyduje o stanie świadomości,

cyklach snu, progu bólu, odczuwaniu pragnienia i łak-

nienia, regulacji ciśnienia krwi, napięciu mięśni, motory-

ce, a nawet funkcjach seksualnych (6,7).

ALERGIA 1/2007

T E R A P I A

TABELA

Testy oceniające poprawność psycho-

motoryczną – pamięć proceduralna

TABELA

Testy poznawcze i psychometryczne-

pamięć deklaratywna

• test jazdy po autostradzie – ocena odchylenia od

osi jezdni – (standard deviation of lateral position

SDLP)

• Test zapamiętywania wyrazów

• Test podzielności uwagi

• jazda za samochodem – ocena zdolności do utrzy-

mania równej odległości od poprzedzającego

samochodu

• Test logiczny syntaktyczny

• Ocena mrugającego światła - critical flicker fusion

(CFF)

• test utrzymania pozycji – zdolność do utrzymania

trójkąta w pozycji pionowej za pomocą joysticka

komputerowego

przez cały kolejny dzień (27). Stosunkowo rzadko obserwuje

się pojawianie się klinicznej tolerancji tych objawów w cza-

sie stosowania leków przeciwhistaminowych (28). Ponadto

konieczne są dalsze badania służące ocenie działania seda-

cyjnego leków przeciwhistaminowych u dzieci, osób w wie-

ku podeszłym, z chorobami przewlekłymi oraz, może przede

wszystkim pacjentów z objawami atopii (29,30).

niewydolność wątroby i nerek, stosowanie leków lub spoży-

cie alkoholu mogą zwiększyć ryzyko działań niepożądanych

(16-18).

W wielu badaniach wykazano, że zdolność do prowa-

dzenia pojazdów jest upośledzona w większym stopniu

przez zastosowanie leków pierwszej generacji niż alkoholu

106. Należy zwrócić szczególną uwagę na zastosowanie

leków przeciwhistaminowych u osób starszych oraz pacjen-

tów z zaburzeniami poznawczymi na innym tle (19).

Wykazano także, że leki przeciwhistaminowe w znacz-

nym stopniu mogą odpowiadać za zmniejszenie wydajno-

ści pracy, wypadki przy pracy oraz wypadki komunikacyjne

(24-26). Obecnie jedynie, fexofenadyna, desloratadyna

i loratadyna są dopuszczone do zastosowania przez pilo-

tów komunikacyjnych i wojskowych. Należy pamiętać, że

zastosowanie leków pierwszej generacji wieczorem może

skutkować objawami zmęczenia i bólami głowy i sedacją

W podsumowaniu należy stwierdzić, że jakkolwiek

prawidłowe leczenie alergicznego nieżytu spojówek

i nosa prowadzi do zmniejszenia uczucia zmęczenia

poprzez poprawę snu i jakości życia to należy zwrócić

uwagę na działanie sedacyjne leków przeciwhistamino-

wych. Wykazano znamienne różnice w działaniu seda-

cyjnym nie tylko pomiędzy lekami pierwszej i drugiej

generacji, ale także w obrębie leków drugiej generacji.

Należy uwzględnić działanie sedacyjne zwłaszcza przy

wyższym niż standardowe dawkowaniu. W takich sytu-

acjach wskazane jest stosowanie leków pozbawionych

działania sedacyjnego, nie penetrujących do mózgu.

Pracę otrzymano

28.03.2007

Zaakceptowano

do druku 30.03.2007



Piśmiennictwo:

1. Panula P, Karlstedt K, Sallmen T et al. The histaminergic system in the brain: structural characteristics and changes in hibernation. J Chem Neuroanat 2000;

18:65–74. 2. Steinbusch HW. Distribution of histaminergic neurons and fibers in rat brain. Comparison with noradrenergic and serotonergic innervation of the

vestibular system. Acta Otolaryngol 1991; 479 (Suppl.):12–23. 3. Onodera K, Yamatodani A, Watanabe T, Wada H. Neuropharmacology of the histaminergic

neuron system in the brain and its relationship with behavioral disorders. Prog Neurobiol 1994; 42:685–702. 4. Yamatodani A, Inagaki N, Panula P, Itowi N,

Watanabe T, Wada H. Structure and functions of the histaminergic neurone system. In: 256 E. L. W Born GVR, ed. Handbook of experimental pharmacology.

Berlin: Springer-Verlag, 1991; 243–83. 5. Onoe H, Yamatodani A, Watanabe T et al. Prostaglandin E2 and histamine in the posterior hypothalamus. J Sleep Res

1992; (Suppl 1), 166-175 6. Haas H, Panula P. The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system. Nat Rev Neurosci 2003;4:121-30.

7. Yokoyama H. The role of central histaminergic neuron system as an anticonvulsive mechanism in developing brain. Brain Dev 2001;23:542-7. 8. Jutel M,

Blaser K, Akdis CA Histamine in allergic inflammation and immune modulation. Int Arch Allergy Clin Immunol. 2005, 137, 82-92 9. Yanai K I wsp Behavioural

characterization and amounts of brain monoamines and their metabolites in mice lacking histamine H1 receptors.Neuroscience 1998, 87: 479-88 10. Oroszi G

Alcoholism:The role of the functional Thr105Ile variant of HNMT in the anxiety induction and vulnerability to alcoholism.Clinical & Experimental Research 2005,

35:125-37 11. Timmerman H. Factors involved in the absence of sedative effects by the secondgeneration antihistamines. Allergy 2000;55: Suppl 60:5-10. 12.

Chishty M, Reichel A, Siva J, Abbott NJ, Begley DJ. Affinity for the P-glycoprotein efflux pump at the blood-brain barrier may explain the lack of CNS side-effects

of modern antihistamines. J Drug Target 2001;9:223-8. 13. Chen C, Hanson E, Watson JW, Lee JS. P-glycoprotein limits the brain penetration of nonsedating but

not sedating H1-antagonists. Drug Metab Dispos 2003;31:312-8. 14. Okamura N, Yanai K, Higuchi M, et al. Functional neuroimaging of cognition impaired by

a classical antihistamine, d-chlorpheniramine. Br J Pharmacol 2000;129:115-23. 15. Tashiro M, Mochizuki H, Iwabuchi K, et al. Roles of histamine in regulation

of arousal and cognition: functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain. Life Sci 2002;72:409-14. 16. Shamsi Z, Hindmarch I. Sedation

and antihistamines: a review of inter-drug differences using proportional impairment ratios. Hum Psychopharmacol 2000;15:Suppl 1:S3-S30. 17. Welch MJ,

Meltzer EO, Simons FER. H1- antihistamines and the central nervous system. In: Simons FER, ed. Histamine and H1-antihistamines in allergic disease. 2nd ed.

New York: Marcel Dekker, 2002:337-88. 18. Weiler JM, Bloomfield JR, Woodworth GG, et al. Effects of fexofenadine, diphenhydramine, and alcohol on driving

performance: a randomized, placebo-controlled trial in the Iowa Driving Simulator. Ann Intern Med 2000;132:354-63. 19. Simons FER, Fraser TG, Maher J,

Pillay, N, Simons KJ. Central nervous system effects of H1-receptor antagonists in the elderly. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82:157-60. 21. Nicholson AN,

Handford ADF, Turner C, Stone BM. Studies on performance and sleepiness with the H1-antihistamine, desloratadine. Aviat Space Environ Med 2003; 74:809-

-15. 22. Ridout F, Shamsi Z, Meadows R, Johnson S, Hindmarch I. A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the

effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive

and psychomotor function related to driving a car. Clin Ther 2003;25:1518-38. 23. E. L. Theunissen, A. Vermeeren, A. C. M. van Oers, I. van Maris and J. G.

Ramaekers. A dose-ranging study of the effects of mequitazine on actual driving, memory and psychomotor performance as compared to dexchlorpheniramine,

cetirizine and placebo. Clin Exp Allergy 2004; 34:250–258 24. Cockburn IM, Bailit HL, Berndt ER, Finkelstein SN. Loss of work productivity due to illness and

medical treatment. J Occup Environ Med 1999;41:948-53. 25. Finkle WD, Adams JL, Greenland S, Melmon KL. Increased risk of serious injury following an initial

prescription for diphenhydramine. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:244-50. 26. Soper JW, Chaturvedi AK, Canfield DV. Prevalence of chlorpheniramine

in aviation accident pilot fatalities, 1991-1996. Aviat Space Environ Med 2000;71:1206-9. 27. Kay GG, Plotkin KE, Quig MB, Starbuck VN, Yasuda S. Sedating

effects of AM/PM antihistamine dosing with evening chlorpheniramine and morning terfenadine. Am J Managed Care 1997;3:1843-8. 28.. Kay GG, Berman

B, Mockoviak SH, et al. Initial and steady-state effects of diphenhydramine and loratadine on sedation, cognition, mood, and psychomotor performance. Arch

Intern Med 1997;157: 2350-6. 29. Vuurman EFPM, van Veggel LMA, Uiterwijk MMC, Leutner D, O’Hanlon JF. Seasonal allergic rhinitis and antihistamine effects

on children’s learning. Ann Allergy 1993;71:121-6. 30. Bender BG, McCormick DR, Milgrom H. Children’s school performance is not impaired by short-term

administration of diphenhydramine or loratadine. J Pediatr 2001;138:656-60.

1/2007 11

ALERGIA