rekomendacjaprogesteron.pdf

Stanowisko Zespołu Ekspertów

Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego

w sprawie miejsca progesteronu we współczesnej ginekologii i

położnictwie .

Stanowisko zostało przygotowane przez Zespół Ekspertów, który obradował dnia 5.11.2004 w

składzie:

Przewodniczący:

Prof. dr hab. Tomasz Paszkowski (Lublin)

Członkowie:

Prof. dr hab. Krzysztof Czajkowski (Warszawa)

Prof. dr hab. Leszek Pawelczyk (Poznań)

Prof. dr hab. Tomasz Pertyński (Łódź)

Prof. dr hab. Marek Spaczyński (Poznań)

Prof. dr hab. Alina Warnik-Szymankiewicz (Poznań)

Progesteron wykazuje wielokierunkowe działania zarówno ogólnoustrojowe jak i lokalne.

Na poziomie ogólnoustrojowym hormon ten zwiększa diurezę, wzmaga katabolizm tkanek,

pobudza oddychanie, zmniejsza napięcie mięśni gładkich, zwiększa wydalanie wapnia i fosforu,

podwyższa temperaturę ciała, obniża nastrój, działa anestetycznie i analgetycznie, wzmacnia pamięć

wzrokową, pobudza proliferację i różnicowanie osteoblastów oraz działa immunosupresyjnie

(19,24,32,36,39).

Najważniejsze kierunki działań progesteronu wykorzystywane w medycynie dotyczą jego

oddziaływań w obrębie żeńskiego układu rozrodczego, gdzie wywołuje on przemianę wydzielniczą

w endometrium , wzmaga przekrwienie myometrium , znosi działanie estrogenów na gruczoły szyjki

macicy, indukuje przerost warstw pośrednich w nabłonku pochwy, zwiększa czynność wydzielniczą

endosalpinx i zwalnia perystaltykę jajowodów, powoduje wzrost pęcherzyków gruczołowych i

nabłonka przewodów w obrębie sutka (24).

Podstawowym kierunkiem działania progesteronu (zgodnym z nazwą tego steroidu) jest jego

działanie prociążowe. Składają się na nie takie właściwości progesteronu jak: ułatwianie

zagnieżdżenia, działanie placentotropowe, działanie relaksujące na myometrium poprzez

zwiększenie liczby receptorów beta-adrenergicznych oraz zmniejszenie wrażliwości myometrium na

działanie oksytocyny, działanie kurczące na okolicę ujścia wewnetrznego szyjki, zmniejszanie

syntezy prostaglandyn, poprawa ukrwienia i rozpulchnienia macicy oraz działanie

immunosupresyjne (7).

Szczególnie ten ostatni kierunek działania prociążowego progesteronu jest w ostatnich latach

przedmiotem wielu analiz naukowych (7,19,24). Okazuje się, że progesteron ma tu działanie

dwukierunkowe. Powoduje on bezpośrednie hamowanie „pro-poronnej” odpowiedzi komórkowej

typu Th1 poprzez indukcję syntezy PIBF (progesterone-induced blocking factor) we krwi krążącej i

na poziomie trofoblastu, supresję cytokin „antyciążowych” a także na drodze blokowania

aktywności i proliferacji cytotoksycznych komórek T i komórek naturalnych zabójców. Poza

działaniem bezpośrednim, progesteron odpowiedzialny jest również za pośrednie hamowanie

odpowiedzi komórkowej typu Th1.

Coraz więcej doniesień z ostatnich lat wskazuje na dobrą tolerancję długoterminowego

leczenia mikronizowanym progesteronem w porównaniu z syntetycznymi progestagenami (9,19).

Literatura przedmiotu zawiera ponadto coraz więcej dowodów na to, że korzystną drogą podawania

progesteronu jest droga przezpochwowa.

Podawany doustnie krystaliczny progesteron charakteryzuje się bardzo niską

biodostępnością (<10%) z powodu natychmiastowego jego metabolizowania w jelitach i wątrobie

(24,36). Niski poziom progesteronemii po podaniu doustnym progesteronu w formie krystalicznej

wiąże się jednocześnie z relatywnie wysokim stężeniem w surowicy produktów redukcji tego

steroidu w pozycji 5-alfa, które odpowiedzialne są za neuropsychologiczne działania niepożądane

progestagenoterapii (2). Podanie progesteronu domięśniowo wiąże się ze znacznym dyskomfortem

tej drogi podania ze względu na bolesność wstrzyknięć olejowej postaci tego leku.

Dopochwowe podawanie mikronizowanego progesteronu ma przewagę nad drogą doustną

czy domięśniową ze względu na korzystniejszy profil bezpieczeństwa i tolerancji. Dzięki unikalnej

charakterystyce farmakodynamicznej terapia progesteronem w tabletkach dopochwowych możliwa

jest w oparciu o dwie dawki na dobę (3,4,5,6,8,15,20,33).

Podanie dopochwowe progesteronu w tabletce skutkuje ponad 10-krotnie wyższym

stężeniem P w endometrium przy 7-krotnie niższym stężeniu w surowicy w porównaniu z podaniem

domięśniowym (21). Jest to możliwe dzięki mechanizmowi opisywanemu w literaturze jako

„pochwowo-maciczny układ wrotny” (4,5,6). W rezultacie tego mechanizmu progesteronoterapia

dopochwowa wiąże się z minimalnym, w porównaniu z innymi drogami podawania, obciążeniem

ogólnoustrojowym tym hormonem i jego metabolitami (30).

Długotrwałe stosowanie progesteronu w tabletkach dopochwowych nie wpływa na

parametry funkcji wątroby i profil lipidowy surowicy krwi ani też na poziomy FSH, LH, kortyzolu i

aldosteronu (15,16).

Uzyskanie zadowalającego klinicznie efektu przy relatywnie niskiej ekspozycji tkanek poza

narządami płciowymi na działanie progestagenu jest korzyścią bardzo istotną klinicznie,

szczególnie w świetle doniesień z ostatnich miesięcy dotyczących ogólnoustrojowych konsekwencji

przewlekłej progestagenoterapii (13,36).

Literatura przedmiotu zawiera szereg doniesień wykazujących skuteczność progesteronu w

takich sytuacjach klinicznych jak:

Niedomoga lutealna po zapłodnieniu pozaustrojowym.

Skuteczne stosowanie progesteronu jako wsparcia lutealnego ciąży powstałej w wyniku technik

wspomaganego rozrodu posiada bardzo bogatą bibliografię (7,11,12,14,16, 18,26,29,31,35,37). W

opublikowanej w roku 2002 pracy na temat wsparcia fazy lutealnej cyklu i wczesnej ciaży po IVF-

ET, Penzias (26) podsumował dostępną literaturę przedmiotu konkludując, że droga dopochwowa

podawania progesteronu jest skuteczniejsza aniżeli doustna i równie skuteczna jak domięśniowa,

przy czym terapia dopochwowa jest preferowana przez pacjentki.

W niedawno opracowanych rekomendacjach Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa

Ginekologicznego w zakresie wybranych patologii wczesnej ciąży oraz postępowania w ciąży po

zapłodnieniu in vitro (28) zaleca się by opieka położnicza nad ciężarnymi po programach

zapłodnienia pozaustrojowego obejmowała suplementację do 11-12 tygodnia ciąży w postaci

dobowej dawki 200 mg mikronizowanego progesteronu dopochwowo lub 30 mg dydrogesteronu

doustnie.

Poronienie nawracające/nawykowe

Niewydolność ciałka żółtego i defekt fazy lutealnej dotyczy od 23 do 50% kobiet z

poronieniami nawracającymi. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne rekomenduje by w kolejnej

ciąży u pacjentek z niedomogą lutealną jako prawdopodobną przyczyną straty poprzedniej ciąży

zastosować zapobiegawczo substytucję progesteronem lub jego pochodnymi natychmiast po zajściu

w następną ciążę (28).

Poronienie zagrażające .

Nie ma wątpliwości, że niewydolność ciałka żółtego i mała produkcja progesteronu może

uniemożliwić implantację lub zaburzyć wczesny rozwój ciąży.

W myśl zaleceń PTG, w przypadkach ciąży zagrożonej poronieniem, gdzie podejrzewa się

niedomogę lutealną, można rozważyć zastosowanie naturalnego progesteronu lub jego pochodnych

przynajmniej do 12 tygodnia ciąży (28). Nie ma dowodów na szkodliwość stosowanych w dawkach

terapeutycznych progestagenów a szczególnie naturalnego progesteronu, dla zarodka/płodu (7).

Zapobieganie i leczenie porodu przedwczesnego.

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce i wspomaganiu leczenia przedwczesnej czynności

skurczowej mięśnia macicy jest szczególnie powszechne w Stanach Zjednoczonych. W niedawno

opublikowanych wynikach randomizowanych badań z użyciem placebo i podwójnie ślepą próbą

wykazano, że zastosowanie między 24 a 34 tygodniem ciąży progesteronu drogą dopochwową w

dawce 100 mg prowadzi do obniżenia ryzyka porodu przedwczesnego (10). Wydaje się jednak, iż za

wcześnie na rozstrzygające konkluzje kliniczne w tym zakresie.

Niezłośliwe rozrosty endometrium.

U ponad 90% pacjentek otrzymujących progesteron dopochwowo obserwuje się regresję zmian

hiperplastycznych endometrium. Nawrót przerostu śluzówki macicy obserwowano jedynie u 1,7%

pacjentek po upływie 3 miesięcy od zaprzestania takiej kuracji (1,17) co było wynikiem lepszym

aniżeli uzyskany przy użyciu innych progestagenów.

Hormonalna terapia zastępcza.

Doniesienia z ostatnich lat wskazują na zalety przezpochwowego podawania progesteronu w

ramach hormonalnej terapii zastępczej (22,23,25,34,40). Dotyczy do zarówno skuteczności

protekcji endometrium jak i dobrej tolerancji takiego typu hormonosubstytucji. Dane autorów

zagranicznych potwierdzają wyniki badań wykonanych w naszym kraju (22,23,25,34) co do

wysokiej skuteczności złożonej ciągłej HTZ opartej o estradiol przezskórny i progesteron w

tabletkach dopochwowych a także bardzo korzystnego profilu krwawień u tych pacjentek. Okazuje

się, że progesteron mikronizowany podawany drogą dopochwową skutecznie zabezpiecza błonę

śluzową macicy przed przerostami. Długotrwałe stosowanie progesteronu dopochwowego u kobiet

pomenopauzalnych nie wykazuje ujemnego wpływu na gospodarkę węglowodanową, metabolizm

lipidów i parametry układu krzepnięcia (22,34). Wyniki badań eksperymentalnych sugerują brak

proliferacyjnego potencjału progesteronu w odniesieniu do estrogenozależnych linii komórkowych

raka sutka (27).

Podsumowując przegląd dostępnego piśmiennictwa na temat miejsca progesteronu we

współczesnym armamentarium położniczo-ginekologicznym wydaje się, iż po 60 latach historii

stosowania tego hormonu ma on przed sobą dzięki nowej drodze podawania, jaką jest droga

przezpochwowa przyszłość kliniczną. Lek ten znajduje zastosowanie w wielu sytuacjach

klinicznych, w których cechuje się wysoką skutecznością i korzystnym profilem bezpieczeństwa i

tolerancji.

Bibliografia

1. Affinito P, Di Carlo C, Di Mauro P, et al. Endometrial hyperplasia: efficacy of a new

treatment with a vaginal cream containing natural micronized progesterone. Maturitas

1995; 20: 191-8.

2. Arafat ES, Hargrove JT, Maxon WS, et al. Sedative and hypnotic effects of oral

administration of micronized progesterone may be mediated through its metabolites. Am J

Obstet Gynecol 1988; 159: 1203-9.

3. Bulletti C, de Ziegler D, Flamigni C, et al. Targeted drug delivery in gynaecology: the first

uterine pass effect. Hum Reprod 1997; 12: 1073-9.

4. Cicinelli E, de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional ’portal

system’ flowing from the vagina to the uterus. Hum Reprod Update 1999; 5: 365-72.

5. Cicinelli E, de Ziegler D, Bulletti C, et al. Direct transport of progesterone from vagina to

uterus. Obstet Gynecol 2000; 95:403-6.

6. Cicinelli E, Schonauer LM, Galantino P, et al. Mechanisms of uterine specificity of vaginal

progesterone. Human Reprod 2000; 15(suppl 1): 159-65.

7. Czajkowski K. Progesteron i progestageny w ciąży. W: Patologia Wczesnej Ciąży (p.red.

T.Paszkowskiego). Wydawnictwo IZT, Lublin 2004: 193-212.

8. Fanchin R, de Ziegler D, Bergeron C, et al. Transvaginal administration of progesterone.

Obstet Gynecol 1997; 90: 396-401.

9. Fitzpatrick LA, Pace C, Wiita B. Comparison of regimens containing oral micronized

progesterone or medroxyprogesterone acetate on quality of life in postmenopausal women:

a cross-sectional study. J Women’s Health Gender-based Med 2000; 9: 381-7.

10. Da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of

progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth

in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J

Obstet Gynecol 2003; 188: 419-24.

11. Friedler S, Raziel A, Schachter M, et al. Luteal support with micronized progesterone

following in-vitro fertilization using a down-regulation protocol with gonadotropin-

releasing hormone agonist: a comparative study between vaginal and oral administration.

Human Reprod 1999; 14: 1944-8.

12. Gibbson WE, Toner JP, Hamacher P, Kolm P. Experience with a novel vaginal preparation

in a donor oocyte program. Fertil Steril 1998; 69: 96-101.

13. Herkert O, Kuhl H, Sandow J et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase

vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression.

Circulation 2001; 104: 2826-2831.

14. Jobanputra K, Toner JP, Denoncourt R, Gibbson WE. Crinone 8% (90 mg) given once

daily for progesterone replacement therapy in donor egg cycles. Fertil Steril 1999; 72: 980-

15. Levy T, Gurevitch S, Bar-Hava I, et al. Pharmacokinetics of natural progesterone

administered in the form of a vaginal tablet. Hum Reprod 1999; 14: 606-10.

16. Levy T, Yairi Y, Bar-Hava I, et al. Pharmacokinetics of the progesterone-containing

vaginal tablet and its use in assisted reproduction. Steroids 2000; 65: 645-9.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: