151304.pdf

Slajd 1

Ukþad odpornoĻciowy

a przeszczepy komrek i tkanek

Barbara Zamorska

Slajd 2 Mechanizm allorozpoznania, aktywacja komrek T biorcy

1.aktywacja T przez komrki APC

dawcy, np.. komrki pasaŇerskie, limf.

CD8 2. Aktywacja T poprzez

prezentacjħ na wþasnych APC

(infiltrujĢce

przeszczep) peptydw dawcy ze

szczeglnym uprzywilejowaniem

peptydw z czĢsteczek MHC

dawcy.AllorektywnoĻę T moŇe

dotyczyę rwnieŇ innych peptydw i

maþych antygenw HLA - mHAgs

BezpoĻrednia prezentacja antygenu

APC dawcy,

MHC

biaþko

dawcy

T biorcy

peptyd

PoĻrednia prezentacja antygenu

APC biorcy

MHC

biaþko

biorcy

T biorcy

Peptyd dawcy

(fragment

biaþek MHC

dawcy)

Slajd 3

ĺcieŇka stymulacji przez rŇne antygeny i ich epitopy jest poza ingerencjĢ antygenowo swoistĢ, natomiast drugi sygnaþÎkostymulacja

moŇe byę obiektem immunomodulacji.

Optymalna i caþkowita aktywacja

komrek T przez CD28 i dwa ligandy

B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) promuje

max produkcjħ cytokin i proliferacjħ T

chroniĢc je od anergii i Ļmierci,

szczeglnie naiwne T.CD40 na APC

wchodzi w interakcje z CD40L na

CD4 i CD8 i indukuje produkcjħ

cytokin przez DCs i uruchamiajĢ B i

CD28 stymulacjħ T.

Slajd 4

Apop toza i nekroza w odrzucaniu przeszczepu. ĺmierę komrek przeszczepu jest nekrotyczna w naturze, komrki immunologiczne efektoro we

ulegajĢ apoptozie a mechanizm tej apoptozy kontroluje wielkoĻę i naturħ odpowiedzi alloreaktywnej komrek T.

Nekroza uwalnia cytoplazmatyczne

biaþka np..hsp z 5% rosnĢ do15% i

wiĢŇĢ siħ z CD91 na APC, ktry to

kompleks jest prezentowany dalej CD4

i CD8, a poza tym DC dojrzewajĢ

wypuszczajĢc cytokiny i chemokiny.

Apoptoza, aktywacja indukujĢca

Ļmierę komrki AICD i powstanie

komrek pamiħci.

E. Chiffoleau, P.T.Walsh, L.Turka

Slajd 5

Apoptoza indukuje immunoregulacjħ

¤Komrki umierajĢce w procesie apoptozy lub fagocytoza takich komrek uwalnia IL-10 i

TGF-Ȳ.

¤Obie te cytokiny uþatwiajĢ rŇnicowanie i ekspansjħ komrek regulatorowych.

¤Obie cytokiny hamujĢ dojrzewanie DCs w typ prozapalny blokujĢc expresjħ czĢsteczek

kostymulujĢcych i produkcjħ IL-12.

¤Strategia utrzymania komrek DC w stanie nieaktywnym poprzez blokowanie NF-ȸȗ

hamuje regulacjħ przez MHC II i czĢsteczki kostymulacyjne.

Slajd 6

Wynik Transplantacji

Dobry:

Badanie aktywnoĻci procesw biologicznych

prowadzĢcych do tolerancji u biorcy.

KoniecznoĻę wprowadzenia nowych testw

indukujĢcych immunologicznĢ tolerancjħ na swoiste antygeny

dawcy, pozwalajĢcych na zredukowanie lub wycofanie siħ z

immunosupresji.

Slajd 7

Fenotyp tolerancji

Mechanizm tolerancji:

a) tolerowanie áswegoÑ

b) tolerowanie transplantu

Immunologiczna tolerancja:

-delecja grasicza Î tolerancja centralna

-delecja na obwodzie Î anergia lub supresja

Slajd 8

Tolerancja centralna- zarodek, noworodek

Delecja

klonalna

Sekwestracja lub ignorancja

Delecja klonalna

Anergia

Limfocyty supresorowe-aktywna supresja,

przeciwciaþa antyidiotypowe

obwd

grasica

Limfocyt

autoreaktywny

Slajd 9 Mechanizm tolerancji

Mechanizm tolerancji transplantu

transplantu (centralny)

(centralny)

NIMA non inherited maternal HLA

antigen, IPA inherited paternal HLA

antigens Po porodzie komrki matki i

DNA jej sa dþugo obecne we krwi i

organach limfoidalnych W mleku sĢ

rozpuszczalne antygeny matki

Chimery szpikowe Î APC dawcy po przejĻciu do grasicy wpþywajĢ

na negatywnĢ selekcjħ limfocytw T biorcy.

Mikrochimeryzm Î

Przeszczep maþej iloĻci komrek dawcy

WaŇne jest anatomiczne miejsce tego mikrochimeryzmu i sposb

jego wykrycia.

Mikrochimeryzm hematopoetyczny pþodu / matki -komrki NIMA,

matki / pþodu Î komrki IPA

Tolerancja z mikrochimeryzmem zaleŇy od dojrzaþoĻci ukþadu

immunologicznego i stopnia antygenowoĻci przeszczepu, ale nie

zapobiega odrzutowi.

Slajd 10

NK majĢ dwa typy receptorw-kiler

immunoglobulin KIR i ligandy dla

MHC kl I. Pojawiaja siħ najszybciej po

przeszczepie i przewazaja przez trzy

miesiĢce sĢ cytotoksyczne i wydzielajĢ

cytokiny, wzmagajĢ efekt anty

leukemia. Ich geny dla KIR sĢ na

chromosomie 19 i mogĢ siħ inaczej

dziedziczyę niŇ HLA. MogĢ niszczyę

tkanki biorcy. MogĢ mieę efekt

cytotoksyczny nie poddajĢcy siħ

restrykcji MHC. Ale reagujĢ na

dimorfizm asp/lis HLACw sĢ rwnieŇ

w szpiku i tkankach dawcy.

Komrki B

Komrki B-majĢ rwnieŇ znaczenie dla tolerancji

¤ulegajĢ klonalnej delecji lub anergii w zaleŇnoĻci od

powinowactwa receptora antygenu komrki B i natury tego

antygenu, tracĢ receptory dla chemokin.

¤w szpiku roĻnie iloĻę B1 CD5+ ktre wytwarzajĢ przeciwciaþa o

maþym powinowactwie ale wielospecyficzne.

¤zmniejsza siħ iloĻę receptorw biorĢcych udziaþ w kostymulacji

z komrkami T.

Komrki NK alloreaktywne

NKG2D ligandy Î duŇa ich iloĻę oraz polimorfizm

Rodzina genw MIC- zwiĢzanych z obszarem MHC

Slajd 11

Populacje komrek regulatorowych

fenotyp

nazwa

funkcja

mechanizm dziaþania

CD4+CD25+

Naturalne

komrki

regulatorowe,

Trn

Homeostaza, ochrona przed

autoimmunizacjĢ

i nadwraŇliwoĻciĢ.

BezpoĻredni kontakt

CD4+

Th1*

Regulacja kom.Th2

IFN-ȳ

CD4+

Th2*

Regulacja kom.Th1

Il-4

CD4+

TH3 inaczej TR2

Tolerancja pokarmowa i nosowa,

przeciw autoimmunizacji

TGF-beta

CD4+

TR1

Chroni wþasne tkanki przed

atakiem limfocytw TH

Il-10

CD8+

TR1 lub TR2

indukcja tolerancji pokarmowej?

Il-10/TGF-beta

CD8+CD25+

Podobnie jak Trn

BezpoĻredni kontakt

TGF-Ȳ

CD8+CD28-

Wyciszanie odpowiedzi

immunol. Modulacja DC

Interakcja z ligandem

na DC

CD4-CD8-

TCRŋȲ

Hamowanie limfocytw CD8+,

zapobieganie odrzucaniu przesz.

Fas-FasL

TCRŋȲ+NK1.1+

NKT

Tolerancja obwodowa, dziaþanie

cytotoksyczne-przeciwnowotw.

Il-4, IFN-ȳ, TGF-Ȳ

TCRȳŌ

Supresja odpowiedzi przeciw-

nowotworowej i zakaŅnej

Il-10,TGF-Ȳ

Slajd 12

CiĢŇa

Komrki T regulatorowe w þoŇysku ludzkim

¤fenotyp CD4+CD25+ (14%),

¤wewnĢtrz komrki duŇĢ zawartoĻę CTLA-4

¤majĢ zdolnoĻę hamowania produkcji IL2 i proliferacji T CD4+,

CD8+

¤majĢ rwnieŇ marker Î GITR- indukowany przez

glukokortykoidy receptor TNF

IloĻę tych komrek roĻnie w krwi obwodowej kobiet podczas

pierwszego i drugiego kwartaþu ciĢŇy.

Ekspansja Trn w ciĢŇy nie jest antygenowo swoista i jest

prawdopodobnie zwiĢzana ze zmianami hormonalnymi.

CiĢŇa

Slajd 13 CiĢŇa

Komrki CD14+ - makrofagi z fenotypem immunoinhibitora,

produkujĢ spontanicznie IL-10, majĢ ekspresjħ HLA DR, lecz za

niski poziom czĢsteczek kostymulujĢcych CD80/CD86,

W þoŇysku jest teŇ pewna iloĻę niedojrzaþych komrek DCs

blokujĢcych proliferacjħ T komrek.

Inne bþony wyĻcielajĢce : pþuca, jelito z DCs uwalniajĢcymi IL-10 i

TGF-¦ wpþywajĢ na rŇnicowanie Treg?

Strategia kreowania tolerancji

Czy tolerancja jest permanentna, w jakim czasie powinna siħ

pojawię?

Badania ustalajĢce á stan tolerancjiÑ

1. In vitro Î badanie poĻredniej i bezpoĻredniej alloreaktywnoĻci T:

ELISpot ÎTh1,Th2,Tr-1, Treg?

2. Analiza cytokin komrek T: real Îtime PCR

3. Badanie anergii, apoptozy , obecnoĻci komrek regulujĢcych

4. Badanie odpowiedzi humoralnej: potransplantacyjne

monitorowanie anty HLA Ab : ELISA lub cytometr

5. Badanie immunohistochemiczne i morfologiczne przeszczepu:

biopsja.

6. Intragraft: profil badania krwi i moczu, DNA dawcy w ostrym

odrzucaniu, mRNA biaþek perforyn i granzymu?

7. Polimorfizm genw regulujĢcych produkcjħ cytokin

i mediatorw T limfocytw.

8. ObecnoĻę ágenw tolerancjiÑ :gene chip microarrays

9. Badanie biaþek?

Slajd 15 Strategia tolerancji u czþowieka

Eliminuje siħ immunosupresjħ w przeszczepie organw wykonujĢc

wczeĻniej przeszczep szpiku od tego samego dawcy.

Kreuje siħ chimerħ ktra uþatwia tolerancjħ transplantu w

mechanizmie zbliŇonym do centralnej tolerancji.

Nowe protokoþy dla chimer zawierajĢ uŇycie lekw : sterydw,

cytostatykw , immunosupresji, immunomodulatorw, przeciwciaþ

monoklonalnych, naĻwietlaı grasicy , caþego ukþadu limfoidalnego,

komrek CD34+, transfuzji komrek krwiotwrczych krwi.

Blokuje siħ kostymulacjħ limfocytw T,

Doprowadza siħ do deplecji komrek na obwodzie.

CiĢŇa

Slajd 14 Strategia kreowania tolerancji

Strategia tolerancji u czþowieka-

Historycznie Î utrzymano przeszczep- 5-12 lat bez immunosupresji

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: