199611_jak_powstaje_rak.pdf

PODSTAWOWE MECHANIZMY

Jak powstaje rak?

mieszczania si« z miejsca, gdzie powsta-

¸y, czyli do inwazji na pobliskie tkanki,

i tworzenia guzw w odleg¸ych miej-

scach organizmu. Guzy z¸oýone z takich

z¸oæliwych komrek staj si« w miar«

up¸ywu czasu coraz agresywniejsze i

gdy niszcz tkanki i narzdy niezb«dne

dla egzystencji organizmu jako ca¸oæci,

prowadz do jego æmierci.

To nic nowego. Jednak w cigu ostat-

nich 20 lat naukowcy odkryli podstawo-

we prawa, ktre rzdz rozwojem raka.

Obecnie wiemy, ýe komrki guza po-

chodz od wsplnego komrkowego

przodka, ktry w pewnym momencie Ð

zwykle dziesitki lat przedtem, nim guz

sta¸ si« wyczuwalny Ð zapocztkowa¸

program nieprawid¸owego namnaýania.

Nast«pnie transformacja z¸oæliwa takiej

komrki zachodzi poprzez akumulacj«

mutacji w specjalnych klasach jej genw.

Geny te s kluczem do zrozumienia pro-

cesw powstawania ludzkiego raka.

Noænikiem genw s czsteczki chro-

mosomalnego DNA w jdrze komrko-

wym. Gen wyznacza sekwencj« amino-

kwasw, ktre musz si« po¸czy, by

powsta¸ okreælony rodzaj bia¸ka. A za-

tem bia¸ko wykonuje funkcj« zapro-

gramowan w genie. Gdy gen jest w¸-

czony, komrka syntetyzuje kodowane

przez niego bia¸ko. Mutacje w genie mo-

g zaburzy biologi« komrki przez

zmian« iloæci lub aktywnoæci produktu

bia¸kowego.

Dwie klasy genw, ktre ¸cznie sta-

nowi tylko ma¸ cz«æ pe¸nego ich ze-

stawu, odgrywaj g¸wn rol« w zapo-

cztkowaniu nowotworu. Normalnie

programuj one cykl ýyciowy komrki Ð

z¸oýon sekwencj« zdarzeÄ, dzi«ki kt-

Naukowcy poznali juý molekularne mechanizmy

powstawania nowotworw, co umoýliwia

zastosowanie nowych metod leczniczych

Robert A. Weinberg

wstaje rak. W czasie ostatnich

dwch dziesi«cioleci dokona-

no zdumiewajcego post«pu w pozna-

niu najg¸«bszych podstaw procesu no-

wotworzenia, czyli identyfikacji zjawisk

zachodzcych na poziomie molekular-

nym. S to odkrycia o niepodwaýalnym

znaczeniu; sprostaj egzaminowi u

przysz¸ych pokoleÄ naukowcw i stan

si« fundamentem nowych rewolucyj-

nych podejæ leczniczych. Nie sposb

przewidzie, kiedy terapie ukierunko-

wane na molekularne zmiany w komr-

kach rakowych znajd powszechne za-

stosowanie, gdyý prze¸oýenie nowej

wiedzy na praktyk« kliniczn jest pro-

blemem z¸oýonym, powolnym i kosz-

townym. Ale podj«to juý wysi¸ki w tym

kierunku.

W istocie termin ãrakÓ 1 odnosi si« do

ponad 100 postaci choroby. Nieomal

kaýda tkanka w organizmie moýe ulec

z¸oæliwej transformacji (zez¸oæliwieniu),

z niektrych rozwijaj si« liczne typy

nowotworw. Co wi«cej, kaýdy nowo-

twr z¸oæliwy ma unikalne cechy. Jed-

nak podstawowe procesy, warunkujce

powstawanie rýnorodnych nowotwo-

rw, wydaj si« ca¸kiem podobne. Z te-

go powodu w tym artykule b«d« uýy-

wa¸ terminu ãrakÓ w sensie oglnym,

przedstawiajc wybrany jego rodzaj, aby

zilustrowa oglne zasady.

Trzydzieæci bilionw komrek nor-

malnego, zdrowego organizmu ýyje

w z¸oýonej wsplnocie, wzajemnie re-

gulujc swoje podzia¸y. Normalne ko-

mrki namnaýaj si« (proliferuj) tylko

wtedy, gdy dostan sygna¸ od innych

komrek z ssiedztwa. Dzi«ki takiemu

nieustannemu wsp¸dzia¸aniu kaýda

tkanka utrzymuje w¸aæciwe rozmiary

i odpowiedni budow«, stosownie do

potrzeb organizmu. Komrki rakowe

natomiast wy¸amuj si« z tego sche-

matu; ignoruj systemy kontrolne pro-

liferacji i realizuj swj w¸asny program

reprodukcji. Maj nawet bardziej zdra-

dzieck w¸aæciwoæ Ð s zdolne do prze-

Rozwj nowotworu

przechodzi rýne stadia

b¸onkowej. Nowotwory nab¸onkowe s najcz«stszymi nowotworami z¸oæliwymi

i nazywamy je nab¸oniakami (rakami, carcinoma). Masa komrek przedstawiona na

schemacie powstaje w wyniku mutacji w czterech genach, ale liczba genw zaan-

gaýowanych w rozwj rzeczywistych nowotworw moýe by zmienna.

KOMîRKA ZMIENIONA GENETYCZNIE

HIPERPLAZJA

DYSPLAZJA

1 Rozwj nowotworu zaczyna si« od genetycznej

mutacji niektrych komrek (pomaraÄczowy)

w obr«bie populacji normalnej (beýowy) ;

mutacja zwi«ksza sk¸onnoæ komrek

do namnaýania si«, podczas gdy normalnie

pozosta¸yby one w stanie spoczynku.

2 Zmieniona komrka i jej komrki potomne

nadal wygldaj prawid¸owo, ale dziel si«

nadmiernie Ð wykazuj hiperplazj« (nadmierny

rozrost). Po latach jedna na milion tych komrek

(rýowy) ulega innej mutacji, ktra rozlunia

kontrol« wzrostu komrkowego.

3 Oprcz nadmiernej proliferacji potomstwo tej komrki odbiega

pod wzgl«dem kszta¸tu i orientacji od normalnych komrek,

czyli wykazuje dysplazj«. Po pewnym czasie zachodzi ponownie

rzadka mutacja, ktra zmienia zachowanie komrek (fioletowy) .

32 å WIAT N AUKI Listopad 1996

N ie jest juý tajemnic, jak po-

P oniýej pokazano schematycznie rozwj nowotworu z¸oæliwego w tkance na-

rym komrka powi«ksza si« i dzieli.

Protoonkogeny stymuluj taki wzrost,

podczas gdy geny supresorowe go ha-

muj. ücznie obie klasy genw odpo-

wiadaj za wi«kszoæ zachodzcych

w ludzkich nowotworach nie kontrolo-

wanych proliferacji komrek.

Gdy protoonkogeny ulegn mutacji,

staj si« rakotwrczymi (kancerogenny-

mi) onkogenami, ktre nap«dzaj nad-

mierne namnaýanie si« komrek. Mu-

tacje w protoonkogenie mog powo-

dowa, ýe produkuje on zbyt duýo ko-

dowanego przez siebie bia¸ka, ktre sty-

muluje wzrost, lub nadmiernie aktywne

jego odmiany. Natomiast geny supre-

sorowe (supresory nowotworw) przy-

czyniaj si« do nowotworzenia, gdy

wskutek mutacji zostan zinaktywo-

wane. Wynikajca z tego utrata funk-

cjonalnych bia¸ek supresorowych po-

zbawia komrk« g¸wnych hamul-

cw, ktre zapobiegaj niew¸aæciwemu

wzrostowi.

Aby nastpi¸ rozwj nowotworu, mu-

sz zajæ mutacje w kilku genach kon-

trolujcych wzrost komrek. W zapo-

cztkowaniu procesu nowotworowego

mog rwnieý bra udzia¸ zmienione

postacie jeszcze innych klas genw,

umoýliwiajc proliferujcej komrce in-

wazyjnoæ lub rozprzestrzenianie si«

(dawanie przerzutw) w organizmie.

odpowiedniki tych genw. Po prawie

dwch dziesi«cioleciach wysi¸kw uczo-

nych funkcje genetyczne tych genw

znamy obecnie niezwykle szczeg¸owo.

Wiele protoonkogenw koduje bia¸-

ka szlakw molekularnych, na ktrych

zewn«trzne sygna¸y stymulujce wzrost

przekazywane s do wn«trza komrki.

Wzrost komrki zostaje rozregulowa-

ny, gdy mutacja w jednym z jej proto-

onkogenw pobudza podstawowy szlak

stymulujcy wzrost, utrzymujc go

w cig¸ej aktywnoæci, podczas gdy po-

winien by on nieczynny.

Te szlaki wewntrz komrki otrzy-

muj i przetwarzaj sygna¸y stymulu-

jce wzrost wysy¸ane przez inne komr-

ki w tkance. Proces przekazywania syg-

na¸w z komrki do komrki zaczyna

si« zwykle wtedy, gdy jedna z nich

uwalnia czynniki wzrostowe. Bia¸ka te

przemieszczaj si« nast«pnie w prze-

strzeniach mi«dzy komrkami i wiý

ze swoistymi receptorami (czsteczkami

pe¸nicymi funkcj« anten) na powierzch-

ni innych pobliskich komrek. Recep-

tory w zewn«trznej b¸onie komrek do-

celowych tkwi jednym koÄcem w

przestrzeni pozakomrkowej, a drugim

Ð we wn«trzu komrki, w jej cytopla-

zmie. Gdy czynnik stymulujcy wzrost

wiýe si« z receptorem, ten z kolei prze-

kazuje sygna¸ proliferacyjny do bia¸ek

w cytoplazmie. One wysy¸aj nast«pnie

sygna¸y stymulujce jeszcze innym bia¸-

kom szlaku sygna¸owego, ktry koÄczy

si« w sercu komrki, tj. w jej jdrze. W

jdrze bia¸ka zwane czynnikami trans-

Czynniki te dzia¸aj zwykle na pobli-

skie komrki, ale co waýniejsze, mog

one takýe zawraca i trafia z powrotem

do tej samej komrki, ktra je produku-

je, i nap«dza jej proliferacj«.

Zidentyfikowano takýe onkogenne

wersje genw receptorw. Nieprawi-

d¸owe receptory kodowane przez takie

onkogeny wysy¸aj cig sygna¸w pro-

liferacyjnych do cytoplazmy komrki

nawet wwczas, gdy brak jest czynni-

kw wzrostowych naglcych do replika-

cji. Na przyk¸ad komrki raka piersi cz«-

sto maj na swej powierzchni czsteczki

receptora Erb-B2, ktre zachowuj si«

w ten w¸aænie sposb.

Jeszcze inne onkogeny w nowotwo-

rach ludzkich zak¸caj te stopnie ka-

skady sygna¸owej, ktre znajduj si«

Zak¸cenie sygnalizacji

Podstawowy trop w wyjaænieniu,

w jaki sposb protoonkogeny i geny su-

presorowe bior udzia¸ w kancerogene-

zie, nasun«¸y wyniki badaÄ nad rol, ja-

k w komrce odgrywaj normalne

RAK INWAZYJNY

RAK PRZEDINWAZYJNY

4 Komrki dotkni«te mutacjami s coraz bardziej

nieprawid¸owe pod wzgl«dem wzrostu i wygldu.

Jeæli nowotwr nie naruszy¸ jeszcze granic

mi«dzy tkankami, mwimy, ýe jest to rak in situ

(rak przedinwazyjny). Nowotwr ten moýe

pozosta w takim stanie bardzo d¸ugo,

ale w niektrych komrkach czasami zachodz

dodatkowe mutacje (niebieski) .

5 Gdy zmiany genetyczne umoýliwi nowotworowi

rozpocz«cie inwazji na tkank« znajdujc si«

poniýej i rozsiewanie komrek do krwi lub limfy,

nowotwr jest w pe¸ni z¸oæliwy. Zdradzieckie komrki

mog doprowadza do powstawania w organizmie

nowych guzw (przerzutw); a przerzuty te

prowadzi do æmierci wskutek zniszczenia

narzdw waýnych dla ýycia.

NACZYNIE WüOSOWATE

å WIAT N AUKI Listopad 1996 33

krypcyjnymi odpowiadaj na sygna¸ ak-

tywacj zespo¸w genw, ktre prowa-

dz komrk« przez jej cykl ýyciowy.

Niektre onkogeny zmuszaj komr-

ki do nadprodukcji czynnikw wzro-

stowych. Mi«saki i glejaki (nowotwory

z¸oæliwe odpowiednio tkanki ¸cznej

i komrek glejowych, czyli nienerwo-

wych podporowych komrek mzgu)

uwalniaj nadmierne iloæci p¸ytkopo-

chodnego czynnika wzrostowego (pla-

telet-derived growth factor Ð PDGF).

Liczne inne rodzaje nowotworw wy-

dzielaj nadmiar transformujcego

czynnika wzrostowego typu alfa (trans-

forming growth factor alfa Ð TGF

PODSTAWOWE MECHANIZMY

SZLAK

STYMULUJCY

Prawid¸owa komrka

SZLAK

HAMUJCY

Czynnik wzrostowy

(sygna¸ ãstart")

Czynnik hamujcy

(sygna¸ ãstopÓ )

Ssiednie komrki

wydzielaj czynniki

stymulujce wzrost

Receptory

na powierzchni komrki

Ssiednie komrki

wydzielaj czynniki

hamujce wzrost

Czynnik wzrostowy

nie wiýe si«

z receptorem

Przekanikowe bia¸ka

cytoplazmatyczne

Receptor

Czynniki

transkrypcyjne

Jdro

Brak

przekanikowej

czsteczki

w cytoplazmie

Przerwanie

sygnalizacji

Receptor

mimo to

si« aktywuje

DNA

Komrka si« dzieli,

mimo ýe nie jest

stymulowana

czynnikami

wzrostowymi

z zewntrz

Bia¸ka

uruchamiajce

podzia¸

komrkowy

Zegar

cyklu komrkowego

decyduje, czy komrka

ma si« podzieli

Bia¸ka

hamujce

podzia¸

komrkowy

Komrka si« dzieli,

poniewaý sygna¸y

hamujce nie mog

dotrze do jdra

PRZYKüAD NIEPRAWIDüOWOåCI

OBSERWOWANEJ W NOWOTWORACH

NA SZLAKU STYMULUJCYM

PRZYKüAD

NIEPRAWIDüOWOåCI

NA SZLAKU HAMUJCYM

SZLAKI SYGNALIZACYJNE W PRAWIDüOWEJ KOMîRCE przenosz informacje kontrolujce wzrost z zewn«trznej powierzchni

komrki do wn«trza jdra. Mieæci si« tam aparat molekularny zwany zegarem cyklu komrkowego, ktry zbiera informacje i decyduje,

czy komrka powinna si« podzieli. Komrki rakowe cz«sto namnaýaj si« nadmiernie, poniewaý z powodu mutacji genetycznych szla-

ki stymulujce (zielony) wysy¸aj zbyt duýo sygna¸w ãstartÓ, albo szlaki hamujce (czerwony) nie mog przekazywa sygna¸w ãstopÓ.

Szlak stymulujcy staje si« hiperaktywny, gdy wskutek mutacji jakiegokolwiek jego komponentu, na przyk¸ad receptora czynnika wzro-

stowego (ramka z lewej) , autonomicznie wysy¸a informacje stymulujce, nie czekajc na komend« ãstartÓ od swoich poprzednikw na

szlaku. Odwrotnie, szlaki hamujce zostaj zamkni«te, gdy jakiæ komponent, na przyk¸ad przekanik cytoplazmatyczny, wypada

(ramka z prawej) , przez co ¸aÄcuch sygnalizacyjny p«ka.

w cytoplazmie. Najlepiej poznane on-

kogeny tego rodzaju naleý do rodziny

ras . Bia¸ka kodowane przez prawid¸o-

we geny ras przekazuj sygna¸y stymu-

lujce od receptorw czynnika wzrosto-

wego do innych bia¸ek w d¸ szlaku.

Jednakýe bia¸ka kodowane przez zmu-

towane wersje tych genw stale na-

p«dzaj podzia¸y, nawet gdy nie s

przynaglane przez receptory czynnika

wzrostowego. Nadmiernie aktywne

bia¸ka Ras znaleziono w oko¸o 1 / 4 no-

wotworw ludzkich z rakiem jelita gru-

bego, trzustki i p¸uca w¸cznie. (Raki s

najcz«stsz postaci nowotworw; wy-

wodz si« z komrek nab¸onkowych,

ktre wyæcie¸aj jamy cia¸a i tworz ze-

wn«trzn warstw« skry.)

Poznano takýe takie onkogeny, na

przyk¸ad z rodziny myc , ktre zmienia-

j aktywnoæ czynnikw transkrypcyj-

nych w jdrze. Normalnie komrki wy-

twarzaj czynniki transkrypcyjne Myc

wy¸cznie po stymulacji czynnikami

wzrostowymi Ð stykajcymi si« z po-

wierzchni komrki. Bia¸ka Myc akty-

wuj geny, ktre zmuszaj komrk« do

wzrostu. Jednakýe w wielu typach no-

wotworw, zw¸aszcza nowotworw

tkanki krwiotwrczej, iloæ bia¸ka Myc

utrzymuje si« stale na wysokim pozio-

mie, nawet wtedy gdy nie ma czynni-

kw wzrostowych.

Odkrycie mapy szlakw, ktre prze-

nosz sygna¸y proliferacji z powierzch-

ni komrki do jej jdra, to nie tylko

satysfakcja intelektualna. Poniewaý

szlaki te pobudzaj namnaýanie kom-

rek z¸oæliwych, stanowi atrakcyjny

obiekt dla naukowcw poszukujcych

nowych typw lekw przeciwno-

wotworowych. W wyniku tych ekscytu-

jcych odkry kilka firm farmaceutycz-

nych pracuje juý nad lekami, majcymi

wy¸cza receptory czynnikw wzro-

stowych stale nadajce sygna¸y. Przy-

najmniej trzy inne firmy zmierzaj do

opracowania zwizkw, ktre bloko-

wa¸yby syntez« wadliwych bia¸ek Ras.

Obie grupy zwizkw wstrzymuj nad-

mierne wysy¸anie sygna¸w w komr-

kach nowotworowych w hodowli, ale

ich przydatnoæci w zahamowaniu

wzrostu guzw u zwierzt i ludzi jesz-

cze nie wykazano.

Hamowanie genw supresorowych

Nadmierna stymulacja maszynerii

odpowiedzialnej za wzrost nie wystar-

cza, aby komrki prawid¸owe sta¸y si«

z¸oæliwe. Musz one takýe znale

sposb unikni«cia albo zignorowa-

nia sygna¸w hamujcych, wysy¸anych

przez normalne komrki z ssiednich

tkanek. Informacje hamujce odbierane

przez normaln komrk« docieraj do

jdra (podobnie jak sygna¸y stymuluj-

ce) przez szlaki molekularne. W komr-

34 å WIAT N AUKI Listopad 1996

kach nowotworowych szlaki te mog

by zniszczone, umoýliwiajc komrce

zignorowanie silnych zazwyczaj sy-

gna¸w hamujcych docierajcych do

powierzchni komrki. W wielu rodza-

jach komrek rakowych najwaýniejsze

komponenty tych szlakw (czyli bia¸ka

Ð przyp. t¸um.) kodowane przez geny

supresory s nieobecne albo nieaktywne.

Wzrost rýnych rodzajw komrek

prawid¸owych zatrzymuje czynnik se-

krecyjny, zwany transformujcym czyn-

nikiem wzrostowym typu beta (trans-

forming growth factor beta Ð TGF-

towane postacie tych genw (zwanych wwczas onkogenami) daj bia¸ka o

zwi«kszonej aktywnoæci, w wyniku czego komrki nadmiernie proliferuj. Geny supreso-

rowe nowotworw koduj bia¸ka, ktre hamuj podzia¸ komrek. Mutacje genw supre-

sorowych powoduj, ýe ich bia¸ka s nieaktywne, co pozbawia komrki niezb«dnych

ograniczeÄ w proliferacji. Badacze nadal usi¸uj wyjaæni swoiste funkcje wielu genw su-

presorowych nowotworw.

Niektre komrki raka jelita grubego

staj si« niewraýliwe na TGF-

}

ONKOGENY

Geny czynnikw wzrostowych i ich receptorw

PDGF Koduje czynnik wzrostowy p¸ytek krwi. Bierze udzia¸ w powstawaniu gleja-

kw (rodzaj nowotworw mzgu)

erb-B Koduje receptor naskrkowego czynnika wzrostowego. Bierze udzia¸ w po-

wstawaniu glejakw zarodziowych (nowotwr mzgu) i raka piersi

erb-B2 Zwany takýe HER-2 lub neu . Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bie-

rze udzia¸ w powstawaniu rakw piersi, ælinianek, jajnika

RET Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bierze udzia¸ w powstawaniu raka

tarczycy

Geny przekanikw cytoplazmatycznych na stymulujcych szlakach sygnalizacyjnych

Ki-ras Bierze udzia¸ w powstawaniu rakw p¸uca, jajnika, jelita grubego, trzustki

N-ras Bierze udzia¸ w powstawaniu bia¸aczek

Geny czynnikw transkrypcyjnych aktywujcych geny pobudzajce wzrost

c-myc Bierze udzia¸ w powstawaniu bia¸aczek i rakw piersi, ýo¸dka, p¸uca

N-myc Bierze udzia¸ w powstawaniu nerwiakw zarodziowych (nowotwr komrek

nerwowych) i glejakw zarodziowych

L-myc Bierze udzia¸ w powstawaniu raka p¸uca

Geny kodujce inne rodzaje czsteczek

Bcl-2 Koduje bia¸ko, ktre w warunkach prawid¸owych zapobiega apoptozie ko-

mrek. Bierze udzia¸ w powstawaniu folikularnej postaci ch¸oniaka typu B

Bcl-1 Zwany takýe PRAD1 . Koduje cyklin« D1, stymulujcy komponent zegara

cyklu komrkowego. Bierze udzia¸ w powstawaniu rakw piersi oraz g¸owy

i szyi

MDM2 Koduje bia¸ko antagonist« bia¸ka supresorowego p53. Bierze udzia¸ w po-

wstawaniu mi«sakw (nowotworw tkanki ¸cznej) i innych nowotworw

GENY SUPRESOROWE NOWOTWORîW

Geny bia¸ek cytoplazmatycznych

APC Bierze udzia¸ w powstawaniu rakw jelita grubego i ýo¸dka

DPC4 Koduje czsteczk« przekanika na szlaku sygnalizacyjnym hamujcym

podzia¸ komrkowy. Bierze udzia¸ w powstawaniu raka trzustki

NF-1 Koduje bia¸ko, ktre hamuje aktywnoæ bia¸ka stymulujcego Ras. Bierze

udzia¸ w powstawaniu nerwiako-w¸kniakw i feochromocytoma (nowotwory

obwodowego systemu nerwowego) oraz bia¸aczki szpikowej

NF-2 Bierze udzia¸ w powstawaniu oponiakw i ependymoma (nowotwory m-

zgu) oraz schwannoma (nowotwory wywodzce si« z komrek os¸aniaj-

cych nerwy obwodowe)

Geny bia¸ek jdrowych

MTS1 Koduje bia¸ko p16, komponent hamujcy zegar cyklu komrkowego. Bierze

udzia¸ w powstawaniu wielu rýnych rodzajw nowotworw

RB Koduje bia¸ko pRB, g¸wny hamulec cyklu komrkowego. Bierze udzia¸

w powstawaniu siatkwczakw oraz nowotworw koæci, rakw p«cherza

moczowego, piersi i drobnokomrkowego raka p¸uca

p53 Koduje bia¸ko p53, ktre moýe zatrzyma podzia¸ komrkowy i indukowa

samobjcz æmier komrek nieprawid¸owych. Bierze udzia¸ w powstawaniu

wielu rýnych rodzajw nowotworw

WT1 Bierze udzia¸ w powstawaniu guza Wilmsa w nerkach

Geny bia¸ek o nie znanej jeszcze lokalizacji komrkowej

BRCA1 Bierze udzia¸ w powstawaniu rakw piersi i jajnika

BRCA2 Bierze udzia¸ w powstawaniu rakw piersi

VHL

wskutek

inaktywacji genu, ktry koduje receptor

powierzchniowy dla tego czynnika.

W niektrych rakach trzustki inakty-

wacji ulega gen DPC4 , ktrego produkt

bia¸kowy dzia¸a na szlaku poniýej recep-

tora czynnika wzrostowego. Liczne in-

ne nowotwory s pozbawione genu p15

kodujcego bia¸ko, ktre w odpowiedzi

na sygna¸ TGF-

}

wy¸cza mechanizm

prowadzcy komrk« poprzez cykl

ýyciowy.

Bia¸ka supresorowe mog ogranicza

proliferacj« komrki takýe w inny spo-

sb. Niektre blokuj na przyk¸ad prze-

p¸yw sygna¸w przez szlaki stymuluj-

ce wzrost. Jedno z takich bia¸ek jest

produktem genu NF-1 . Ta czsteczka,

znajdujca si« w cytoplazmie, przechwy-

tuje bia¸ko Ras, zanim wyda ono instruk-

cje decydujce o wzroæcie komrki. A

zatem komrki, ktrym brak genu NF-1 ,

s pozbawione istotnej przeciwwagi dla

bia¸ka Ras i naraýone na nie kontrolo-

wan proliferacj«.

Rýne badania wykaza¸y, ýe wprowa-

dzenie genu supresorowego do kom-

rek nowotworowych (ktre go nie ma-

j) moýe im przywraca w pewnym

stopniu ãnormalnoæÓ. Tego typu odpo-

wied nasuwa pomys¸ zwalczania raka

przez wyposaýenie komrek nowotwo-

rowych w nietkni«te wersje genw su-

presorowych, ktre komrki te utraci¸y

podczas rozwoju nowotworu. Na dro-

dze stoj jednak przeszkody techniczne

wciý utrudniajce terapi« genow wie-

lu chorb. Obecne metody nie pozwala-

j na dostarczenie genw do duýej cz«-

æci komrek guza. Dopki nie pokona

si« tych problemw, zastosowanie tera-

pii genowej do leczenia raka pozostanie

bardzo pocigajc, ale nierealn ide.

Poraýony zegar

W cigu ostatnich 5 lat dzi«ki przeko-

nujcym dowodom ustalono miejsca

przeznaczenia wszystkich stymuluj-

Bierze udzia¸ w powstawaniu raka nerki

å WIAT N AUKI Listopad 1996 35

Niektre geny warunkujce podatnoæ na raka

G eny zwane protoonkogenami koduj bia¸ka, ktre stymuluj podzia¸ komrek: zmu-

}

PODSTAWOWE MECHANIZMY

cych i hamujcych szlakw w komrce.

Zbiegaj si« one w molekularnym apa-

racie jdra komrkowego, ktry cz«sto

jest okreælany jako zegar cyklu komr-

kowego. Regulacyjny zegar podejmuje

decyzje oraz nadzoruje ich wykonanie

i najwyraniej dostaje ob¸«du we

wszystkich rodzajach ludzkich nowo-

tworw z¸oæliwych. W komrce prawi-

d¸owej integruje on otrzymywane przez

ni sygna¸y regulujce wzrost, a nast«p-

nie decyduje, czy powinna ona przejæ

przez swj cykl ýyciowy. Jeæli odpo-

wied jest pozytywna, zegar kieruje tym

procesem.

Zegar cyklu komrkowego i rak

nie tylko z powodu zaburzeÄ na szlakach sygnalizacyjnych

w komrkach, lecz takýe wskutek rozregulowania tzw. zegara cy-

klu komrkowego. Zegar Ð na ktry sk¸adaj si« wsp¸dzia¸ajce

ze sob bia¸ka obecne w jdrze komrkowym Ð normalnie inte-

gruje informacje docierajce ze szlaku stymulujcego i hamujce-

go. Jeæli przewaýaj pierwsze z nich, zegar programuje przejæcie

komrki przez cykl wzrostu i podzia¸u. Przejæcie przez cztery fa-

zy cyklu komrkowego (a) jest nap«dzane w duýej mierze podnie-

sieniem poziomu bia¸ek zwanych cyklinami: najpierw cykliny typu

D, nast«pnie E, A i w koÄcu B.

Kluczowym momentem cyklu jest tzw. punkt restrykcyjny (R)

pnej fazy G 1 : wwczas zapada decyzja, czy komrka ukierunku-

je si« na ukoÄczenie cyklu. Aby komrka mog¸a przejæ przez

punkt R i wejæ w faz« S, molekularny prze¸cznik musi by prze-

stawiony z pozycji ãwy¸czonyÓ na pozycj« ãw¸czonyÓ. Prze¸cznik

pracuje w nast«pujcy sposb (b) : Gdy wzrasta poziom cykliny

D i pniej cykliny E, bia¸ka te ¸cz si« z cyklinozaleýnymi kina-

FAZY CYKLU KOMîRKOWEGO

ZEGAR CYKLU KOMîRKOWEGO W AKCJI

Komrka

dzieli si«

(mitoza)

Pocztek

cyklu

Sygna¸y

z ssiednich

komrek

stymulujce

wzrost

Komrka powi«ksza si«

i produkuje nowe bia¸ka

Komrka

przygotowuje si«

do mitozy

G 2

G 1

Faza

spoczynkowa

G 0

Komrka

replikuje

swj DNA

Punkt restrykcyjny:

komrka decyduje,

czy nadal odpoczywa,

czy wejæ w cykl

Sygna¸y

z ssiednich

komrek

hamujce

wzrost

p27

Nieaktywne

bia¸ko

pRB

MOLEKULARNY PRZEüCZNIK

Cyklina D*

Kompleks

cykliny D

z CDK4/6

Aktywne pRB

(hamulec

g¸wny)

Aktywny

czynnik

transkrypcyjny

Nieaktywny

czynnik

transkrypcyjny

Cyklinozaleýne

kinazy 4* lub 6

(CDK4/6)

p15*

ATP

Cyklina D lub E

Reszta

fosforanowa

Gen

Bia¸ka

potrzebne

do przejæcia

przez cykl

komrkowy

Transformujcy

czynnik

wzrostowy beta

(inhibitor)

Kompleks

aktywny

Cyklinozaleýna

kinaza

Wczesna G 1

FAZY CYKLU KOMîRKOWEGO

Nieaktywne pRB

36 å WIAT N AUKI Listopad 1996

W i«kszoæ, a by moýe wszystkie ludzkie nowotwory rosn

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: