Choroba Parkinsona.pdf

Katarzyna Korzeniewska

Choroba Parkinsona

Streszczenie:

Choroba Parkinsona jest jedną z najpowszechniej występujących chorób

neurodegeneracyjnych. Związana jest ona z postępującym uszkodzeniem komórek

pigmentowych istoty czarnej śródmózgowia. Komórki te w warunkach fizjologicznych są

odpowiedzialne za syntezę dopaminy, którą wykorzystują jako neuroprzekaźnik. Celem

pracy jest przedstawienie procesów biochemicznych odpowiedzialnych za powstawanie

choroby Parkinsona, przybliżenie zwierzęcego modelu choroby Parkinsona, jak również

wpływu LDOPA, na poziom DA i jej metabolitów (DOPAC i HVA) w płynie

mózgowordzeniowym u szczurów.

Wstęp

Choroba Parkinsona, która została opisana po raz pierwszy przez Jamesa Parkinsona

w 1817 roku, jest jedną z najpowszechniej występujących chorób neurodegeneracyjnych

dotyka ona 12% całej populacji ludzkiej. W typowych przypadkach pierwsze objawy

choroby pojawiają się między 50. a 60. rokiem życia. Choroba ta charakteryzuje się

sztywnością mięśniową oraz zubożeniem ruchowym określanymi medycznymi terminami:

bradykineza – spowolnienie ruchowe, akineza – bezruch, drżenia – tremor. Do tych

pierwotnych objawów dołącza szereg objawów wtórnych: niestabilność postawy ciała,

zaburzenia chodu, spowolnienie przełykania, maskowata twarz [1].

Główną cechą patologiczną choroby Parkinsona jest degeneracja pigmentowych

komórek nerwowych w istocie czarnej śródmózgowia. W warunkach fizjologicznych

komórki te syntezują dopaminę i wykorzystują ją jako neurotransmiter. Dlatego komórki te

nazywane są komórkami dopaminergicznymi .

Szlaki dopaminergiczne w mózgu.

W mózgu istnieje kilka szlaków wstępujących utworzonych przez włókna osiowe

neuronów, których ciała komórek mieszczą się w istocie czarnej (szlak czarnoprążkowiowy

czyli nigrostriatalny) oraz w brzusznej części nakrywki (VTA), obszarze określanym jako

A10. Z obszaru tego włókna osiowe docierają do kory mózgowej oraz struktury układu

limbicznego, skąd wywodzi się nazwa układu DA śródmózgowiowokorowolimbicznego

(mezokortykolimbicznego), podzielonego na dwa odrębne podukłady (lub szlaki):

mezolimbiczny i mezokortykalny. Szlak nigrostriatalny związany jest głównie z regulacją

funkcji ruchowych, zaś mezokortykolimbiczny czynności emocjonalnych i motywacyjnych,

jakkolwiek aktywacja neuronów DA tego układu powoduje w konsekwencji także aktywację

ruchową, przynajmniej u zwierząt laboratoryjnych. Inne neurony dopaminergiczne

zlokalizowane są w podwzgórzu (układ podwzgórzowoprzysadkowy) regulując wydzielanie

hormonów, szczególnie prolaktyny. [2]

Receptory dopaminergiczne.

Dopamina (DA) czyli 3,4dihydroksyfenyloalanina, należy do amin katecholowych

i jest prekursorem w biosyntezie noradrnaliny (NA) i adrenaliny. Jest ona również

samodzielnym neuroprzekaźnikiem związanym głównie z funkcjonowaniem mózgu, ale

także odgrywa rolę w czynnościach obwodowego układu nerwowego. Na podstawie

podobieństwa w budowie molekularnej i przemianach wtórnych przekaźników, receptory

dopaminergiczne podzielono na dwie klasy: klasa receptorów D 1 (D 1 like) i klasa receptorów

D 2 (D 2 like) [5]. Receptor D 1 jest receptorem pobudzającym, a jego stymulacja prowadzi do

aktywacji cyklazy adenylanowej i produkcji cyklicznego AMP (cAMP). Receptor D 2 jest

receptorem hamującym. W wyniku jego stymulacji dochodzi do zahamowania cyklazy

adenylanowej i obniżenia poziomu cAMP. Do pierwszej klasy zalicza się receptory D 1 i D 5 ,

a do klasy drugiej receptory D 2 , D 3 , D 4 . W prążkowiu najwięcej jest receptorów D 1 i D 2 .

Sposób działania wewnątrzkomórkowego oraz sprzężenia receptorów

dopaminergicznych z wtórnymi przekaźnikami komórkowymi, a więc układy efektorowe

receptorów, przedstawione zostały w tabeli I.

Tabela I. Działania wewnątrzkomórkowe receptorów dopaminergicznych.

D 1

D 2

D 3

D 4

D 5

cyklaza

adenylanowa

—

fosfolipaza C

(IP 3 , DAG)

kanały wapniowe L

—

kanały potasowe

Dopamina jako neurotransmiter.

Proces, w którym dopamina bierze udział jako neurotransmiter można podzielić na

6 etapów [5]:

1. SYNTEZA dopaminy rozpoczyna się od tyrozyny. Obejmuje ona kilka reakcji

enzymatycznych. Reakcją ograniczającą szybkość syntezy jest reakcja katalizowana

przez hydroksylazę tyrozynową (TH). Schemat syntezy dopaminy przedstawiono na

rysunku 1.

L–Tyrozyna L–Dopa Dopamina

Rysunek 1. Synteza dopaminy.

TH – hydroksylaza tyrozyny

DAA – dekarboksylaza aromatycznych aminokwasów

2. MAGAZYNOWANIE dopaminy w pęcherzykach synaptycznych jest następnym etapem

procesu. Wnikanie dopaminy do pęcherzyków jest napędzane przez gradient pH

powstały w wyniku obecności białka występującego w błonie pęcherzyka, które

pompuje protony do jego wnętrza kosztem energii uzyskiwanej z ATP.

3. UWALNIANIE dopaminy jest związane z egzocytozą. W procesie tym następuje fuzja

pęcherzyka synaptycznego z błoną presynaptyczną.

4. WIĄZANIE dopaminy do receptorów postsynaptycznych to następny etap omawianego

procesu. Amina dochodzi do receptora dyfundując przez szczelinę synaptyczną. Zależnie

od tego, z którym z receptorów zwiąże się DA, powoduje on albo pobudzenie, albo

zahamowanie cyklazy adenylanowej.

5. WYCHWYT ZWROTNY dopaminy zachodzi w wyniku działania transportera o

wysokiej aktywności współdziałającego z ATP, zawartego w błonie presynaptycznej.

Odzyskana dopamina może być ponownie magazynowana w pęcherzykach

synaptycznych, a także użyta jako neurotransmiter.

6. ROZKŁAD dopaminy może zachodzić albo w szczelinie synaptycznej, albo po

wychwycie zwrotnym, wewnątrz zakończenia presynaptycznego. Metabolizm dopaminy

przedstawiono na rysunku 2.

Rysunek 2. Metabolizm dopaminy.

MAO – monoaminooksydaza

COMT – katecholoOmetylotransferaza

3MT – 3metoksytyramina

DOPAC – kwas 3,4 – dihydroksyfenylooctowy

HVA – kwas homowanilinowy

Reakcje oksydacji i metylacji mogą zachodzić w dowolnej kolejności.

COMT, enzym cytozolowy występujący w wielu tkankach, katalizuje reakcję

przyłączenia grupy metylowej do jednej z grup hydroksylowych pierścienia benzenowego,

zwykle w pozycję 3 (meta). Do reakcji potrzebne są kationy II wartościowe oraz

adenozynometionina jako donor grupy metylowej.

MAO czyli oksydoreduktaza, katalizuje reakcję deaminacji monoamin. Istnieją dwa

izoenzymy oksydoreduktazy: MAOA i MAOB różniące się swoistością substratową oraz

wrażliwością na różne inhibitory. Dopamina jest substratem dla obu form molekularnych

MAO. W mózgu izoenzymy te występują: MAOA w komórkach nerwowych, natomiast

MAOB w komórkach glejowych. Monoaminooksydaza występuje również w tkankach

obwodowych, największe jej stężenie jest w wątrobie, żołądku, nerkach i jelitach.

Uszkodzenie komórek neuronów dopaminergicznych w obrębie istoty czarnej

prowadzi do deficytu dopaminy, co w konsekwencji powoduje zaburzenia równowagi

między systemami neuroprzekaźnikowymi nie tylko w zwojach podstawy, ale również w

całym systemie neuronalnym kierującym funkcjami ruchowymi.

Równowaga dopaminowoglutaminianergiczna.

Neuronalne i wewnątrzkomórkowe interakcje glutaminianu i dopaminy.

Dopamina i kwas glutaminowy działają antagonistycznie przynajmniej w niektórych

strukturach mózgu np. w prążkowiu. Glutaminian należy do aminokwasów pobudzających.

Aminokwas działa na kilka typów receptorów, z których najlepiej poznanym pod względem

funkcji i interakcji z innymi systemami neuroprzekaźnikowymi jest receptor NMDA

wiążący m.in. kwas NmetyloDasparaginowy. Należy on do receptorów jonotropowych i

związany jest z kanałem jonowym: Ca 2+ przepuszczalnym. Do innych receptorów

glutaminianergicznych należą receptory AMPA, wiążące kwas amino3hydroksy5

metylo4izooksazolopropionowy, oraz receptory kainowe.

Interakcje glutaminianu i DA zachodzą już na poziomie subkomórkowym. Dopamina

działając na receptor D 1 aktywuje białko DARP32, podczas gdy glutaminian wywiera

poprzez receptor NMDA efekt przeciwny. Wynika stąd, że zablokowanie receptora NMDA

nasila działanie DA związane z receptorem D 1 . Istnieje też możliwość interakcji pośredniej.

Pobudzenie receptora NMDA prowadzi do aktywacji interneuronu cholinergicznego w

prążkowiu, który działa na neurony GABAergiczne antagonistyczne do neuronów DA,

związanych z receptorem D 1.

Równowaga dopaminowoglutaminianergiczna w chorobie Parkinsona.

Zaburzenia równowagi dopaminowoglutaminianergicznej pojawiają się w zwojach

podstawy i powiązanych z nimi strukturach mózgu. U podłoża objawów parkinsonicznych

leży obok hypofunkcji dopaminergicznej również hyperfunkcja glutaminianergiczna czyli

zwiększone oddziaływanie kwasu glutaminowego na receptory NMDA. Kwas glutaminowy

oprócz swej fizjologicznej roli jako neuroprzekaźnik może w pewnych warunkach

powodować uszkodzenie neuronów. Nadmierna aktywacja pobudzającej transmisji

glutaminianergicznej powoduje napływ olbrzymiej ilości jonów Ca 2+ do cytoplazmy, co

prowadzi do śmierci komórki nerwowej w procesie zwanym ekscytotoksycznością.

Ekscytotoksyczność prowadzi między innymi do zmian zwyrodnieniowych obserwowanych

w chorobie Parkinsona czy też w innych schorzeniach ośrodkowego układu nerwowego.

Na rysunku 3 zostały schematycznie zilustrowane procesy neuroprzekaźnictwa związane z

regulacja funkcji układu pozapiramidowego. Receptory D 1 i D 2 wpływają odmiennie na

fukcje wyjściowych neuronów GABAergicznych. W podpunkcie a) przedstawiono stan

prawidłowy , natomiast podpunkt b) prezentuje sytuację obserwowaną w chorobie

Parkinsona. W wyniku uszkodzenia neuronów DA wychodzących z SNc dochodzi do

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: