FARMAKOLOGIA wykład 16 (8 IV 02) LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE
1. hamujące wchłanianie lipidów w jelitach (ale też i witamin ADEK)
o żywice jonowymienne
o inhibitory lipazy trzustkowej
2. hamujące syntezę cholesterolu w wątrobie (cholesterol produkowany jest też przez nadnercza, jądra i jajniki)
o statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA
3. zwiększające katabolizm triglicerydów – frakcji VLDL i LDL
o pochodne kwasu fibrynowego
4. hamujące uwalnianie kwasów tłuszczowych z adipocytów
o kwas nikotynowy
5. inne
o probukol
o D-tyroksyna (L-tyroksyna ma wpływ na przemiany metaboliczne i czynność wielu komórek
o leki roślinne D-tyroksyna ma wpływ tylko na przemiany lipidowe)
§ Cynareks, pyłki kwiatowe, kit pszczeli, fosfolipidy (EPL), wyciąg z czosnku
Postępowanie: 1. DIETA! 2. Leki odpowiednie do typu dyslipidemii
· cholestyramina (preparat Questran, Cholybar)
· kolestipol (preparat Colestid)
· mechanizm działania: wiązanie kwasów żółciowych w niewchłanialne z jelita kompleksy
· objawy działania:
o ↓ CH we krwi, zwłaszcza LDL
o ↑ liczby receptorów LDL na hepatocytach
o ↑ aktywności reduktazy HMG-CoA, syntezy wątrobowego cholesterolu
· działania niepożądane:
o zaburzenia gastryczne, zaparcia, stolce tłuszczowe
o zaburzenia wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i lipofilnych leków
· dawkowanie: u dorosłych 2-3 razy dziennie 5-20 g p.o.
ORLISTAT preparat XENICAL
· mechanizm działania: hamowanie lipazy trzustkowej i innych lipaz
o ograniczenie wchłaniania tłuszczów z pokarmu
o obniżenie stężenia CH całkowitego i CH-LDL
o ↓ wskaźnika masy tłuszczowej
o ↑ częstości defekacji
o luźne stolce, stolce tłuszczowe
o bóle brzucha
· wskazania: (tylko dorośli):
o leczenie otyłości z dyslipidemią
o leczenie nadwagi z wysokim WHR (wskaźnikiem talia / biodra)
· dawkowanie:
o dorośli: 3 x 120 mg (1 tabletka) w czasie posiłków
o dawki można po 1-3 miesiącach leczenia obniżyć do 3 x 60 mg
· naturalne: mewastatyna, lowastatyna (proleki → aktywowane przez esterazy jelitowe, działają już w enterocytach)
· półsyntetyczne: simwastatyna
· syntetyczne (łączą się z enzymem reduktazą): fluwastatyna, atorwastatyna, ceriwastatyna
· mechanizm działania: hamowanie reduktazy HMG-CoA
o ↓ komórkowego stężenia cholesterolu
o ↑ liczby receptorów LDL i ↑ wychwytu CH z krwi
o ↓ CH całkowitego i CH-LDL
o okresowe bóle głowy
o bezsenność, zmęczenie
o zaburzenia czynności jelit
o zaburzenia czynności wątroby, ↑ transaminaz
o miopatia i mioliza, ↑CPK
o wysypki skórne
· przeciwwskazania:
o nadwrażliwość
o aktywna choroba wątroby, zaburzenia wydzielania żółci
o kobiety w wieku rozrodczym nie stosujące antykoncepcji, w ciąży i okresie karmienia
o osoby nadużywające alkoholu
Ceriwastatyna (Lipobay) skreślona z lekospisu – powodowała rhabdomiozę (uszkodzenie mięśni poprzecznie prążkowanych).
Fluwastatyna i atorwastatyna mają charakter hydrofilny, wymagają glikoprotein do transportu przez enterocyty.
Statyny naturalne i półsyntetyczne podawać tylko wieczorem.
Statyny syntetyczne – nie ma znaczenia, czy rano czy wieczorem, czy po posiłku czy bez posiłku; wydalane przez nerki!
Polimorfizm działania leku:
· hamuje syntezę związków białkowych mających wpływ na czynności proliferacyjne komórek
· zaburza więc niekorzystną przebudowę naczyń, proliferację kolagenu itp.
· dlatego stosujemy też w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych
Interakcje statyn: farmakokinetyczne na poziomie biotransformacji:
· z inhibitorami CYP 3A4
o erytromycyna, klarytromycyna, azolowe związki przeciwgrzybicze (ketokonazol)
o cyklosporyna A, antagoniści kanałów wapniowych
o hormony sterydowe, fluoksetyna (lek przeciwdepresyjny)
o flawonoidy naringeniny z soku grejpfrutowego
· induktory CYP 3A4: rifampicyna
· wchłanianie z przewodu pokarmowego 30% - większe przy podawaniu z posiłkiem – lipofilna
· metabolizowana w jelicie i wątrobie
· 5-7% przenika do krążenia ogólnego (działania niepożądane)
· 95% wiązanie z białkami osocza
· 70% wydalane z żółcią, 30% z moczem
SIMWASTATYNA – Zocor (prolek)
· wchłanianie z przewodu pokarmowego 60-85%, znaczny efekt pierwszego przejścia, biodostępność < 10%
· aktywne metabolity, wolna eliminacja
· lipofilność ułatwia przenikanie do OUN
· 95-98% wiązanie z białkami osocza
· wydalana głównie z żółcią
PRAWASTATYNA – Lipostat, Pravactol (aktywny lek)
· wchłaniana szybko z przewodu pokarmowego, posiłek zmniejsza biodostępność
· dobrze rozpuszczalna w wodzie, transport przenośnikowy (są pacjenci z genetycznymi zaburzeniami glikoprotein, źle reagują na lek!), nie przenika do OUN
· metabolizowana w wątrobie CYP 3A4
· 70% z żółcią, 20% z moczem
FLUWASTATYNA – Lescol
· wchłanianie z przewodu pokarmowego 98%, bardzo znaczny efekt pierwszego przejścia, biodostępność 20-30% niezależnie od posiłku, nie przenika do OUN
· wydalana z żółcią w 95%
· nie kumuluje się w organizmie
ATORWASTATYNA – Sortis
· obniża TG i CH
· wchłanianie jelitowe i bardzo znaczny efekt pierwszego przejścia, biodostępność ok. 12%
· wiązanie z białkami 98%
· metabolizowana w wątrobie, wolniej u starszych
CERIWASTATYNA – Lipobay (skreślona z listy leków)
POCHODNE KWASU FIBRYNOWEGO = FIBRATY nie klofibrat! klofibrat to historia!
· mechanizm działania:
o ↑ aktywność lipazy lipoproteinowej
o stymulują geny odpowiedzialne za syntezę receptorów na komórkach tłuszczowych, mięśniowych i wątrobowych (odkrycie Spigelmana – terapia genowa)
o ↑ katabolizmu TG, VLDL, LDL
o hamowanie syntezy i wydzielania VLDL
o ↑ stężenia HDL
o zaburzenia gastryczne
o rzadko rumień skóry, wyłysienie
o utrata masy ciała, zaburzenia wzrostu (nie stosować w okresie dojrzewania!)
o leukopenia, niedokrwistość
o zapalenie mięśni szkieletowych, ↑CPK (jak po statynach; CPK = kinaza fosfokreatyninowa)
· preparaty:
o GEMFIBROZIL – Gevilon kapsułki 0,3 i 0,6 g; 2 razy dziennie 30 minut przed posiłkiem
o FENOFIBRAT – Lipanthyl kapsułki 0,1 i 0,2 g; mikronizowany o przedłużonym działaniu
o BEZAMIDIN – Bezalip tabletki powlekane, 3 x 0,2 g
o ETOFIBRAT – Lipo-Merz kapsułki 0,3 i 0,5 g; 3 razy dziennie
KWAS NIKOTYNOWY = WITAMINA PP
o hamowanie lipolizy w tkance tłuszczowej
o ↓ estryfikacji TG w wątrobie
o ↑ aktywność lipazy lipoproteinowej LPL
· objawy działania: ↓ syntezy VLDL → hamowanie produkcji LDL
o zaczerwienienie i świąd skóry twarzy i tułowia (rozszerzenie łożyska naczyniowego skórnego)
o zaburzenia żołądkowo-jelitowe
o hiperpigmentacja skóry, ciemne rogowacenie, suchość skóry
o po dużych dawkach zaburzenia wątroby, żółtaczka, ↑ aktywności transaminaz
o ↓ tolerancji glukozy lub hiperglikemia (nie można podać w zespole polimetabolicznym X)
o ↓ RR, hipotonia ortostatyczna
o KWAS NIKOTYNOWY Niacin tabletki 0,1 i 0,2 g; 2-6 g dziennie w dawkach wzrastających
o ACIPIMOKS Olbetam kapsułki 0,25 g 2-3 razy dziennie
2
edvin