LEKI DZIAŁAJĄCE NA PŁYTKĘ MOTORYCZNĄ, MIORELAKSANTY, SPAZMOLITYKI
Przekaźnictwo zachodzi w miejscu stykania się n. ruchowego z kom. mięśnia poprzecznie prążkowanego. Potencjał czynnościowy powoduje uwolnienie ACh. Depolaryzacja umożliwia napływ Ca2+ oraz egzocytozę ACh (ta dyfunduje do receptorów błony postsynaptycznej). ACh jest hydrolizowana przez esterazę. Naprzemienne procesy depolaryzacji i repolaryzacji umożliwiają normalną reaktywność m. szkieletowego.
Leki wpływające na mięśnie szkieletowe należą do 2 grup:
1) używane w anestezjologii – zwiotczenie mięśni i zniesienie stanów spastycznych
2) miorelaksujące, stosowane w schorzeniach neurologicznych
MIORELAKSANTY
§ stany spastyczne w stwardnieniu rozsianym, udarach, porażeniach mózgu
§ stosowane leki mogą modulować aktywność synaps zarówno pobudzających jak i hamujących
§ obecnie stosuje się leki zmniejszające napięcie mięśni poprz. prążkowanych przez spotęgowanie aktywności hamujących neuronów wstawkowych
Ø benzodiazepiny – nasilają aktywność GABA w OUN; mogą być stosowane u chorych ze spastycznością mięśni różnego pochodzenia; wywołują działanie nasenne; i.m. lub i.v.
Ø glicyna – występujący w organizmie neuroprzekaźnik hamujący, zwiększa przepuszczalność błon dla Cl-; duże jej stężenia → substancja szara rdzenia kręgowego; podana doustnie łatwo przechodzi do OUN
Ø progabid – agonista receptorów GABA-A i GABA-B
Ø idrocilamid, tiazanidina
Ø baklofen – działa agonistycznie na GABA-B, pobudzenie tych receptorów w OUN wywołuje hiperpolaryzację ze zwiększeniem przewodności kanałów K+, zmniejszeniem napływu Ca2+ i hamowaniem presynaptycznym
- działanie p/bólowe przy bolesnych przykurczach mięśni, hamując uwalnianie substancji P w rdzeniu kręgowym
- szybko się wchłania po i.v.
- działania niepożądane – senność (stopniowo maleje), nie powinno się stosować przy padaczce (potęguje wyładowania drgawkowe)
Ø dantrolen – pochodna hydantoiny; hamuje uwalnianie Ca2+ z siateczki sarkoplazmatycznej
- lek z wyboru w „gorączce złośliwej” (genet. mutacja receptora ryanodynowego)
- powoduje znaczne osłabienie siły mięśniowej, senność, zawroty głowy, biegunki, zapalenie wątroby
LEKI ZWIOTCZAJĄCE
§ Leki działające presynaptycznie
- potencjał czynnościowy jest blokowany przez wysokie stężenia leków miejscowo znieczulających oraz przez tetrodotoksynę i batrachotoksynę, które mogą mieć dostęp do zmielinizowanych neuronów przez węzły mieliny
- toksyna botulinowa – hamuje uwalnianie ACh z pęcherzyków synaptycznych (podobny efekt → 4-aminopirydyna, niedobór Ca2+, wzrost Mg w surowicy) stosowana w stanach spastycznych
- siarczan magnezu – zahamowanie skurczów macicy, podaje się dożylnie lub doustnie
§ Leki działające postsynaptycznie
- Leki niedepolaryzujące złącza nerwowo – mięśniowego
o Tubokuraryna
Ø z kurary
Ø antagonista receptorów nikotynowych Nm w złączu nerwowo-mięśniowym
Ø podawana dożylnie jako chlorowodorek, po jednorazowym wstrzyknięciu, po 3-5 minutach wywołuje porażenie utrzymujące się 25-90 minut
Ø zwiększenie ACh prowadzi do odwrócenia bloku
Ø początkowo ulegają zwiotczeniu mięśnie okołoruchowe oka (podwójne widzenie, opadnięcie powiek) oraz mm. twarzy i gardła
Ø następnie – mm. kończyn i powłok brzusznych, przepona i mm. międzyżebrowe
Ø powrót czynności mięśniowej w odwrotnej kolejności
Ø tubokuraryna jest silnie zjonizowana, nie przechodzi do OUN i łożyska
Ø mała obj. dystrybucji, rozmieszczona w płynie pozakomórkowym
Ø wydalana w postaci niezmienionej przez nerki
Ø lek uzupełniający znieczulenie wziewnymi środkami znieczulającymi, synergizm z eterem, halotanem, metoksyfluranem, enfluranem, izofluranem
Ø działania niepożądane – niewydolność oddechowa, obniżenie ciśnienia, skórne alergie; powoduje uwalnianie histaminy, skurcz oskrzeli, nadmierne wydzielanie śliny i gruczołów oskrzelowych
Ø słabo blokuje receptory Nn w zwojach wegetatywnych i rdzeniu nadnerczy – obniżenie ciśnienia
Ø interakcje – anatagonistycznie działają inhibitory AChE (neostigmina, pirydostigmina, edrofonium) – stosowane przy przedawkowaniu tubokuraryny; antybiotyki (aminoglikozydy, tetracykliny, kolistyna, polimyksyna B, linkozamidy) potęgują działanie środków zwiotczających
Ø przeciwwskazania – ch. alergiczne, astma oskrzelowa, niewydolność oddechowa, niewydolność nerek, miastenia
o Atrakurium
Ø działanie niedepolaryzujące
Ø eliminacja Hofmanna – nieenzymatyczny rozpad – do czwartorzędowego kwasu i laudanozyny (długi okres eliminacji; może wywoływać drgawki)
Ø w niewielkim stopniu uwalnia histaminę, nie działa na zwoje, nie blokuje receptorów M
o długo działające środki niedepolaryzujące zwiotczające – doksakurium, pankuronium, pipekuronium – usuwane przez nerki
o środki krótkodziałające (rokuronium, wekuronium) – eliminacja przez wątrobę
o rokuronium – najsłabszy efekt zwiotczający, intubacja
o miwakurium – u chorych z niewydolnością nerek powoduje dłużej trwające porażenie przekaźnictwa
- Leki depolaryzujące złącze nerwowo – mięśniowe
o wiążą się z receptorem Nm
o przedłużona depolaryzacja prowadzi do szybkiego zablokowania przekaźnictwa
o drżenia włókienkowe utrzymują się krótko, powodują bóle mięśni pooperacyjne
o mm. gałki ocznej ulegają skurczowi z podniesieniem ciśnienia śródgałkowego
o mogą wystąpić wymioty i aspiracja treści żołądkowej – bo rośnie ciśnienie śródżołądkowe
o po podaniu suksametonium, potas jest uwalniany z tkanek do surowicy
o suksametonium
Ø podany dożylnie działa po kilkunastu sekundach, krótkotrwałe zwiotczenie mięśni poprzedzone drżeniami włókienkowymi
Ø hydrolizowany przez nieswoiste cholinoesterazy surowicy krwi (przedłużenie procesu – genetyczne niedobory enzymu, ciąża, zatrucia insektycydami, hipotermia, ch. nowotworowe, niewydolność nerek, ludzie starzy)
Ø blok drugiej fazy – przejście bloku depolaryzującego w niedepolaryzujący; można go częściowo odwrócić inhibitorami cholinoesterazy
Ø tachykardia, po wielokrotnym podaniu pojawia się bradykardia zależna od pobudzenia n. X i receptorów M w węźle zatokowo-przedsionkowym
Ø wskazania – krótkotrwałe zwiotczenie mięśni konieczne do przeprowadzenia krótkich zabiegów., endoskopii, ułatwienie intubacji, śr. pomocniczy w elektrowstrząsach, w tężcu, w drgawkach wywołanych np. znieczuleniem miejscowym
Ø przeciwwskazanie – hiperkaliemia, rozległe uszkodzenie tkanek, zmniejszona aktywność esteraz osoczowych, zabiegi okulistyczne
SPAZMOLITYKI
§ leki rozkurczające mm. gładkie = leki spazmolityczne
§ mechanizm działania jest złożony, działanie może być pośrednie (poprzez określone receptory błonowe) lub bezpośrednie (poprzez cykliczne nukleotydy, metabolity fosfatydyloinozytolu, jony wapniowe)
§ mechanizmy komórkowe związane z działaniem leków spazmolitycznych
- skurcz mm. gładkich jest ściśle uzależniony od napływu Ca2+ do wnętrza komórki
- połączenie Ca z kalmoduliną uruchamia skurcz mięśnia, kalmodulina aktywuje kinazę łańcuchów lekkich miozyny, uaktywnia się ATPaza miozyny, dostarczająca energii
- zwiększenie Ca w mięśniach gładkich – skurcz, zmniejszenie – rozkurcz
- przekaźniki II rzędu – cAMP, cGMP etc.
- aktywacja cyklazy adenylanowej (aktywacja receptorów β i dopaminergicznych) i akumulacja cAMP w komórce prowadzi do rozkurczu
- w mm. gładkich oskrzeli aktywacja cyklazy guanylanowej i cGMP – skurcz w wyniku zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego Ca
- naczynia akumulacja cGMP-rozkurcz
§ KWAS NIKOTYNOWY I JEGO POCHODNE
- rozkurczają naczynia krwionośne, zwłaszcza skórne
- charakterystyczne zaczerwienienie skóry i uczucie gorąca
- zalecany w chromaniu przestankowym, chorobie Raynauda, zaburzeniach krążenia mózgowego
- winian nikotynolu
- nikotynian ksantynolu (teofiliny)
- nikametat
- azotany i azotyny działają głównie na naczynia żylne i duże naczynia tętnicze, mm. gładkie dróg oddechowych
§ METYLOKSANTYNY
- kofeina, teofilina, teobromina działają rozkurczowo na mięśnie gładkie różnego typu (oskrzela i naczynia krwionośne)
- hamują fosfodiesterazę i działanie adenozyny
- na oskrzela – teofilina, na naczynia – teobromina
- w lecznictwie stosuje się aminofilinę (uwaga na podawanie dożylne, gwałtowny spadek ciśnienia)
- penoksyfilina – rozszerza naczynia krwionośne, zmniejsza lepkość krwi, w chorobach naczyń obwodowych
- theopaverin – 300mg teobrominy i 40mg papaweryny
§ POCHODNE PIPERAZYNY
- blokowanie komórkowych procesów wapniowych, szczególnie kanałów wapniowych
- cinnarizyna – w zaburzeniach ukrwienia błędnika, OUN, ch. obwodowych naczyń; hamuje działanie serotoniny i kinin
- flunarizyna – w zaburzeniach ukrwienia mózgu i błędnika
- lidoflazyna, medibazyna – rozszerzanie naczyń wieńcowych
§ POCHODNE IZOCHINOLINY
- hamowanie fosfodiesterazy
- papweryna – alkaloid izochinolinowy opium; działa na mięśnie gładkie p. pok. i układu moczowego; stosowana w stanach skurczowych jelit, dróg żółciowych i moczowych; w większych dawkach może wywołać zaburzenia przewodzenia w sercu
- drotaweryna (No-Spa)
- eupaweryna
§ INNE
- cyklandelat – silnie rozkurcza naczynia tętnicze przedwłośniczkowe (arteriole); antagonista wapnia; stosowany w stanach skurczowych naczyń
- naftidrofuryl – działa rozkurczowo na naczynia obwodowe
LEKI WPŁYWAJĄCE KURCZĄCO NA MIĘŚNIE GŁADKIE
§ 2 podgrupy 1) o działaniu pośrednim przez układ receptorów błonowych i 2) leki o działaniu bezpośrednim
§ kurcząco na mięśnie gładkie naczyń działają α-adrenomimetyki, serotonina, endogenne peptydy (angiotensyna II, wazopresyna)
§ na mięśnie gładkie p. pok. kurcząco i pobudzająco na czynność perystaltyczną – ACh, serotonina, histamina
§ kurczą oskrzela – histamina, ACh, kininy, peptydy, prostaglandyny, leukotrieny
§ Leki kurczące miesień maciczny (leki oksytotyczne)
- alkaloidy sporyszu – mają działanie dopaminomimetyczne i α-adrenolityczne
- wrażliwość macicy zwiększa się w czasie ciąży
- ergometryna, metylergometryna – w celu zahamowania krwawień po poronieniach, po porodzie i w celu przyspieszenia wydalenia łożyska
- peptydy tylnego płata przysadki i ich pochodne – oksytocyna podawana dożylnie
5
edvin