WYKŁAD 1
„Dosis facit venenum” (Paracelsus)
„Co jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną.
Tylko dawka czyni, że coś jest trucizną”
1) Toksykologia- wielodyscyplinarna dziedzina nauki, której zadaniem jest badanie jakościowe i ilościowe skutków działania związków chemicznych na organizmy żywe
2) Toksykologia
a) Teoretyczna
- ogólna: badanie mechanizmu toksycznego działania związków chemicznych; badanie losów związków w ustroju
- szczegółowa: badanie toksycznego działania określonych grup związków chemicznych
- doświadczalna: konstruowanie układów eksperymentalnych na zwierzętach/ tkankach, które pozwalają poznać mechanizmy i zależności działania związków
b) Praktyczna
- kliniczna: dziedzina lekarska; wykrywanie, diagnozowanie i leczenie zatruć u ludzi
- sądowo- lekarska: najstarsza
- analityka toksykologiczna: dział chemii analitycznej; wymaga możliwości wykrycia bardzo małych ilości związku toksycznego lub jego metabolitu w bardzo złożonym materiale biologicznym
3) Subdyscypliny specjalistyczne:
a) Toksykologia środowiska: obecność związków chemicznych w środowisku, ich przemieszczenia w ekosystemach, wyznaczanie norm
b) Toksykologia przemysłowa: trucizny, na które narażony jest człowiek w pracy zawodowej, ustalanie norm
c) Toksykologia żywności
4) Ksenobiotyk- każdy związek chemiczny, który jest obcy dla ustroju, nie jest endogenny (konserwant, zanieczyszczenie powietrza wdychanego, lek)
5) Typy działania toksycznego ksenobiotyków
a) Odwracalne: zaburzenie funkcji, struktur wywołane przez Ksenobiotyk ustępuje w momencie zaprzestania narażania na jego działanie
Nieodwracalne: pomimo zaprzestania kontaktu z ksenobiotykiem, efekty nie ustępują, ale się nasilają
Charakter działania zależy od tego, czy dana tkanka/ narząd posiada zdolność do regeneracji (+wątroba, - układ nerwowy)
b) Miejscowe: efekt szkodliwego działania występuje tylko w miejscu kontaktu
Systemowe: działanie dopiero po przedostaniu się do krwioobiegu i przetransportowaniu do narządu/ tkanki docelowej (krytycznej), gdzie wywierany jest efekt toksyczny
Tkanka docelowa to nie zawsze taka, gdzie jest największe stężenie substancji chemicznej, np. ołów w kościach, ale nie są one dla Pb tkanką krytyczną. Jest nią krew (^ syntezy hemu).
O celowości decyduje efekt, a nie stężenie!
6) Trucizna to substancja, która po wprowadzeniu do organizmu wywołuje w nim uszkodzenia, zaburzenia czynności fizjologicznych i śmierć.
7) Rodzaje zatruć:
a) -ostre: pod wpływem pojedynczej, dość wysokiej dawki, objawy bardzo gwałtowne, najczęściej śmierć w ciągu 24 h
- podostre: pod wpływem kilku dawek Ksenobiotyk, objawy pojawiają się z pewnym opóźnieniem, są bardziej łagodne, zazwyczaj nie kończy się śmiercią
- przewlekłe: powstają na skutek długotrwałego wchłaniania do ustroju małych dawek substancji toksycznych, objawy pojawiają się po bardzo długim okresie czasu, są mało charakterystyczne, wywoływane przez substancje posiadające możliwość kumulacji w ustroju
b) - rozmyślne: zbrodnicze, samobójcze
- przypadkowe: nieświadome spożycie substancji toksycznej
8) Przyczyny zatruć:
a) Trucizny przemysłowe
b) Trucizny środowiskowe
c) Żywność (nawozy sztuczne)
d) Leki i środki odurzające (w tym alkohol)
e) Tlenek węgla
f) Artykuły gospodarstwa domowego
Należy kontrolować zawartość związków chemicznych w środowisku, ustalać normy; produkcję, magazynowanie i dystrybucję środków chemicznych!
9) Bezpieczeństwo chemiczne to stan, w którym narażenie na związek chemiczny powoduje znane, określone ryzyko wystąpienia ujemnych skutków zdrowotnych, które nie powinno przekroczyć poziomu akceptowanego przez społeczeństwo.
10) Czynniki warunkujące toksyczność:
a) Właściwości fizykochemiczne substancji (zewnątrzustrojowe)
Ø Rozpuszczalność: żeby ksenobiotyk mógł się wchłonąć i dotrzeć do tkanki krytycznej, musi być rozpuszczalny w wodzie i lipidach; rozpuszczalność związków najlepiej charakteryzuje współczynnik podziału R
Współczynnik podziału R to iloraz stężeń substancji w dwóch nie mieszających się fazach w chwili ustalenia się stanu równowagi (olej- woda, woda- powietrze, olej- powietrze). Na jego podstawie możemy przewidywać czy i jakimi drogami wchłonie się substancja w ustroju. O- W: w lipidach. W-P: przez płuca. O-P: w postaci par przez skórę, np. anilina
Ø Zdolność dysocjacji: równanie Arrheniusa
K- stała dysocjacji; pKa- ujemny logarytm K
Stopień dysocjacji elektrolitu w roztworze wodnym zależy od pH roztworu.
pH> pKa à kwasy zdysocjowane, zasady niezdysocjowane, środowisko alkaliczne
pH< pKa à kwasy niezdysocjowane, zasady zdysocjowane, środowisko kwasowe
Tylko niezdysocjowane cząsteczki ksenobiotyków mogą przechodzić przez barierę lipidową.
Ø Temperatura wrzenia i parowania: lotność substancji, łatwo parujące są bardziej niebezpieczne od substancji parujących w temperaturach wyższych; benzen> toluen> ksylen
Ø Wielkość cząstek: szkodliwość aerozoli; stopień dyspersji; im większa dyspersja i mniejsza wielkość cząstek, tym łatwiejsze dostanie się do płuc. Większe cząstki są zatrzymywane i usuwane przez nabłonek oskrzeli; największe znaczenie- frakcja respirabilna; np. tlenki metali (Zn) bardzo łatwo tworzą aerozole w wysokiej temperaturze, łatwo wchłaniają się do płuc i wywołują gorączkę odlewników
Ø Budowa chemiczna
a) Wiązania nienasycone
CH3- CH3 CH2= CH2 CH@ CH
Wzrost działania narkotycznego
b) Długość łańcucha alifatycznego
I reguła Richardsona
Wzrost siły działania narkotycznego wraz ze wzrostem liczby atomów C w cząsteczce do C10, potem spadek działania
II reguła Richardsona
Wzrost siły działania narkotycznego wraz ze wzrostem rozgałęzienia łańcucha (związek ze wzrostem lipofilności)
III reguła Richardsona
Wzrost siły działania narkotycznego wraz z wydłużaniem łańcucha (dla związków o takiej samej ilości atomów C)
c) Izomeria
Konstytucyjna
para > meta> orto
Stereoizomeria
- izomery optyczne
L- adrenalina 15x> D- adrenalina
L- nikotyna 2x> D- nikotyna
L- hyoscyamina 18x> D- hyoscyamina
Aminokwasy w organizmie człowieka występują w formie L i łatwiej reagują ze związkami w tej samej konfiguracji.
Bakterie- D
- diastereoizomery
Trans (kwas fumarowy) > cis (kwas maleinowy)
d) Podstawniki
Zmniejszające toksyczność
Zwiększające toksyczność
- OH (związki alifatyczne)
- OH (związki aromatyczne)
-COOH
- NH2
-SO3H
-NO2, NO (zwiększają utlenianie Fe w hemoglobinie, powodują niedokrwienie)
-SH
-CN
-OCH3, -OC2H5
-CH3
-N=N
Fluorowce F>Cl>I>Br;
np. benzen<dichlorobenzen<trichlorobenzen
e) Morfina i pochodne
Morfina < heroina
Kodeina- osłabione działanie narkotyczne
N- allilonormorfina- antagonista morfiny
b) Czynniki biologiczne (związane ze strukturą komórek, tkanek i narządów oraz aktywnością biologiczną związku= wewnątrzustrojowe)
Ø Płeć: głównie dlatego, ponieważ enzymy detoksykacyjne są pod wpływem hormonów; występuje zwiększona wrażliwość kobiet na środki psychotropowe i pestycydy; w okresie laktacji organizm wydala część związków lipofilnych z mlekiem (trucie dziecka)
Ø Wiek: wiek skrajny- niemowlak i starzec; występuje niedorozwój układów enzymatycznych u noworodka, inna budowa nabłonka przewodu pokarmowego (nastawiony na max wchłanianie), zwiększone wchłanianie substancji o charakterze neurotoksycznym; u osób starszych: systemy enzymatyczne nie są w pełni sprawne, występuje zwiększony depozyt substancji toksycznych, które mogą zostać uwolnione np. w niesprzyjających warunkach lub na skutek urazu
Ø Choroby: wątroby/ nerek
Ø Uwarunkowania genetyczne (izoniazyd, dikumarol, suksametonium, me hemoglobinemia, fawizm (niszczenie błon erytrocytów, niedokrwienie, hemoliza)
Ø dieta
WYKŁAD 2
1) W wątrobie ma miejsce synteza albumin, które wiążą się ze związkami
2) Methemoglobinemia- zmniejszona aktywność reduktazy methemoglobiny
3) Dieta: wpływ składników pokarmu na losy ksenobiotyków w ustroju
ü Zmiana szybkości wchłaniania; np. błonnik osłania nabłonek przewodu pokarmowego i utrudnia wchłanianie
ü Wiązanie z ksenobiotykami; np. błonnik adsorbuje i nie dopuszcza do wchłaniania wielu substancji toksycznych
ü Współzawodnictwo w wiązaniu z białkami surowicy
ü Wpływ na procesy biotransformacji I i II fazy; hamowanie przemian do nieaktywnych metabolitów, wzrost toksyczności
4) Składniki odżywcze
białka
tłuszcze
węglowodany
Dieta wysokobiałkowa ma korzystny wpływ na enzymy mikrosomalne, które metabolizują toksyny
Niezbędne dla pr...
gladzio666