Biochemia kliniczna- Wykład 5 16.03.2011r.
Temat: Choroby mitochondrialne
Mitochondria dostarczają komórkom życiodajnej energii, decydują o ich (i naszym) być albo nie być
1962 r.- Rolf Luft i Lars Ernster opisują pierwszy przypadek choroby mitochondrialnej
Mitochondria zajmują w komórce ciała człowieka od 6 do 15% ich objętości. Same dzielą się niezależnie od podziału komórki macierzystej. Posiadają własny DNA mitochondrialny- mtDNA (jak odkryto w 1963 roku). Każde z mitochondriów zawierać może od 2 do 10 cząsteczek mtDNA , zbudowanego z 16 569 par nukleotydów tworzących 2 komplementarne łańcuchy: lekki (L) oraz ciężki (H). Jest koliście zamkniętą cząsteczką DNA.
Duża ilość mitochondriów występuje w : hepatocytach, aktywnych limfocytachMała ilość mitochondriów występuje w: komórkach nowotworowych, uśpionych limfocytach, plemnikach
mtDNA to kolista cząsteczka zawierająca 37 genów:2 kodujące rRNA22 kodujące tRNA do syntezy białek uczestniczących w produkcji energii13 kodujących mRNA
↓
Pozostałych 66 białek jest syntetyzowanych w genomie jądrowym
Białka kodowane przez mtDNA to część mitochondrialnych białek łańcucha oddechowego, jednak większość białek wchodzących w jego skład jest kodowana przez genom jądrowy.
35-50 tysięcy genów w genomie
· Genom mitochondrialny jest słabiej chroniony i bardziej narażony większe na działania różnych czynników narażenie na
· Nie zawiera intronów i jest bardziej podatny na uszkodzenia uszkodzenia
· System naprawy (choć działa w mitochondriom) to nie jest tak wydajny-zachodzą mutacje
Genom mitochondrialny człowieka:
Produktem ubocznym pracy mitochondriów są wolne rodniki tlenowe. Będąc bardzo reaktywnymi WRT mogą uszkadzać komórkowy DNA, w tym mitochondrialny. Uszkodzenia DNA mogą być przyczyną zarówno starzenia się, jak i zmian chorobowych.Mitochondria dziedziczymy prawie wyłącznie po matce, podobnie zatem mutacje mtDNA i wywołane nimi choroby. W jajeczkach znajduje się ok. 100 tys. Mitochondriów, a plemnik posiada ich około 100. W rezultacie tylko 0,01% mtDNA naszych komórek pochodzi od ojca. Mitochondria ojcowskie są naznaczone ubikwityną i w ten sposób są rozpoznawane i usuwane → dlatego jest ich mało.
1988r.- Douglas C. Wallace i współ.- po raz pierwszy powiązano mutacje modna z chorobą człowieka. LHON → dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera; ujawnia się zwykle ok. 20 roku życia u mężczyzn. Polega na utracie wzroku w centrum pola widzenia na skutek obumarcia osiowej części nerwu wzrokowego.Przeważają uszkodzone cząsteczki DNA nad prawidłowymi → heteroplazja, mutacja jedynie w 3 genach
Inne choroby mitochondrialne:I grupa- miopatie (choroby mięśni)
· Mioklonalna padaczka z RRF (kosmate czerwone włókna- MERRF- padaczka miokloniczna z nieprawidłowymi czerwonymi włóknami mięśniowymi)
· Zespół Kearns-Sagre’a (KSS)
· Zespół MELAS- encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami podobnymi do udaru mózgu ( miopatia + encefalopatia + udar)
II grupa- miopatie bez zmian barwnikowych:neuropatia obwodowa z ataksją i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki (NARP)
III grupa- dysfunkcje mitochondriów:
· cukrzyca dorosłych typu II
· Choroby neurodegeneracyjne
· Choroba Huntingtona
· Procesy starzenia
Uszkodzenia mitochondriów mogą prowadzić do dysfunkcji, a nawet śmierci komórki.Nawet 15% mitochondriów u osób młodych wystarczy do prawidłowego funkcjonowania.
Najbardziej wrażliwe na obniżenie produkcji energii w komórkach są:
· tkanka mózgu i rdzenia kręgowego
· serce
· mięśnie szkieletowe
· nerki
· gruczoły wytwarzające hormony
Częstość występowania chorób mitochondrialnych: 6-17/ 100 tys. Osób80% rozpoznań klinicznych już u dzieci
Terapie stosowane w chorobach mitochondrialnych:
· Antyoksydanty
· Koenzym Q
· Witamina K
· Bursztynian
· Witamina C
· Ryboflawina
1
agawachow