Leki przeciwgrzybicze.doc

LEKI P/GRZYBICZE

              Grzybice - wywoływane są przez różnego rodzaju grzyby niższe, zwłaszcza przez grzyby niedoskonałe: jednokomórkowce - drożdżaki oraz wielokomórkowce - pleś­­­nia­ki. Zakażenia grzybicze można podzielić na:

              - grzybice powierzchniowe - wywoływane przez dermatofity tj.: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton;

              - grzybice głębokie (układowe, jednonarządowe i wielonarządowe) - są one wywoływane przez takie grzyby jak: Candida albicans, Aspergillus sp.;

              - grzybice uogólnione;

              Do grup podwyższonego ryzyka zachorowania należą: chorzy na cukrzycę i nowotwory, osoby z defektami immunologicznymi (np. z AIDS) oraz pacjenci leczący się cytostatykami, lekami immunosupresyjnymi, glikokortykosteroidami oraz anty­bio­ty­kami o szerokim spektrum działania.

PODZIAŁ LEKÓW P/GRZYBICZYCH

I. Antybiotyki p/grzybicze:

              1. Makrolidowe antybiotyki polienowe;

              2. Antybiotyki spiranowe;

II. Środki syntetyczne:

              1. Środki nowej generacji;

              2. Leki tradycyjne, stosowane miejscowo w grzybicach powierzchniowych;

ad. I. Antybiotyki p/grzybicze:

              ad. 1. Makrolidowe antybiotyki polienowe:

              Makrolidowe antybiotyki polienowe zostały wyodrębnione z hodowli Strepto­myces (promieniowce); zawierają one w swojej budowie kilkudziesięcioczłonowy układ laktonowy z fragmentem polienowym. Poszczególne związki różnią się:

              · wielkością pierścienia makrolidowego:

                            - małe polieny (25 - 27 atomów węgla);

                            - duże polieny (35 - 37 atomów węgla);

              · liczbą sprzężonych wiązań podwójnych:

                            - tetraeny - Nystatyna, Natamycyna;

                            - pentaeny - Fungiochromina;

                            - heksaeny - Kroptocydyna;

                            - heptaeny - Amfoterycyna B;

              · liczbą i umiejscowieniem grup hydrofilowych;

              · obecnością lub brakiem glikozydowo związanego aminocukru - 3,6-dideoksy-3-amino-D-mannozy;

OGÓLNY SCHEMAT BUDOWY

MAKROLIDOWYCH ANTYBIOTYKÓW POLIENOWYCH

              Wszystkie makrolidowe antybiotyki polienowe posiadają ten sam mechanizm dzia­ła­nia. Tworzą one ze sterolami błon komórkowych grzybów kompleksy, w wyniku czego wzrasta przepuszczalność dla wody i następuje utrata jonów. W wyniku działania antybiotyków zmienia się wzajemne ułożenie steroli i fosfolipidów błonowych. Powstają pory, co prowadzi do zachwiania równowagi osmotycznej komórki, a w rezultacie jej śmierć. Antybiotyki makrolidowe wykazują większe powinowactwo do grzybiczego ergosterolu niż do błonowego cholesterolu ludzkiego.

Amphotericinum B                            (synonim: Amfoterycyna B, Fungizon)

· jest 37 węglowym makrolidoheptaenem, wyizolowanym z hodowli Streptomyces nodosus, o bardzo szerokim spektrum działania i bardzo wysokiej toksyczności;

· jest jedynym antybiotykiem z tej grupy stosowanym w grzybicach narządów wewnętrznych; działa na wszystkie grzyby patogenne człowieka (oporność pierwotna występuje bardzo rzadko);

· leczenie Fungizonem odbywa się pod ścisłą kontrolą, ponieważ uszkadza on nerki, wątrobę, powoduje niedokrwistość i neurotoksyczność;

· lek bardzo słabo wchłania się z przewodu pokarmowego i jest wolno wydalany z moczem, przez co może się kumulować w organiźmie; biologiczny okres półtrwania wynosi 20 godzin;

Nystatinum                            (synonim: Nystatyna, Mycostatin, Fungicinid)

· jest to 37 węglowy makrolidotetraen wyizolowany ze szczepów Streptomyces noursei, charakteryzujący się szczególnie dużą aktywnością wobec Candida albicans;

· Nystatyna jest stosowana w grzybicach narządów płciowych, jamy ustnej i przewodu po­karmowego (może być stosowana zewnętrznie w postaci zasypek, pędzlowań, itp.);

· lek jest bardzo słabo rozpuszczalny, nie wchłania się z pokarmem; jest wrażliwy na działanie czynników utleniających;

· Nystatyna daje bardzo rzadko objawy uboczne;

· preparat złożony - MACMINOR - Nystatyna z Nitrofuratelem;

Natamycinum              (synonim: Pimarycyna)

· jest to 25 węglowy tetraen, związany O-glikozydowo z mikozaminą; został wy­izo­lo­wany ze szczepów Streptomyces natalensis;

· lek jest stosowany miejscowo w grzybicach pochwy, skóry, paznokci, oczu, płuc, itd.;

· Natamycyna prawie nie wchłania się z pokarmem, jest zaś odporna na działanie wysokiej temperatury;

· preparat złożony - PIMAFUCORT - Natamycyna z Hydrokorytzonem;

              ad. 2. Antybiotyki spiranowe - leki te charakteryzują się obecnością struktury spiranowej (dwa pierścienie posiadają jeden wspólny atom węgla):

Griseofulvinum              (synonim: Griseofulvin forte, Gricin, Likuden)

7-chloro-2`,4,6-trimetoksy-6`-metylo-spiro-

-(3 H-benzofurano-2-1`-cykloheksen-2`)-3,4`-dion

· mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy chityny w ścianach ko­mór­ko­wych grzybów oraz na hamowaniu syntezy białek poprzez wiązanie guaniny w RNA;

· jest to antybiotyk otrzymywany ze szczepów Penicillium sp.;

· jest grzybostatykiem działającym tylko na dermatofity; Griseofulvina jest stosowana w dermatomikozach skóry, włosów, paznokci (gromadzi się ona w unaczynionych, nowych warstwach skóry, chroniąc ją przed ponownym zakażeniem);

· lek daje liczne, ale mało groźne efekty uboczne: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, odczyny alergiczne, a także genotoksyczność (przez pół roku po odstawieniu antybiotyku nie można poddawać się reprodukcji);

ad. II. Środki syntetyczne:

p o c h o d n e   f l u o r o p i r y m i d y n y

Flucitosinum                            (synonim: Ancotil)

4-amino-5-fluoro-2-hydroksy-pirymidyna

· po wniknięciu do cytoplazmy pod wpływem dezaminazy cytozynowej powstaje 5- flu­oro­uracyl, który zostaje przekształcony w fluorourydynę i deoksyfluorourydynę. Związki te jako fałszywe nukleotydy zaburzają syntezę kwasów nukleinowych w komórkach grzybów;

· zakres działania ograniczony jest do drożdżaków - Candida sp., Cryptoccocus sp.;

· Ancotil jest stosowany w uogólnionych zakażeniach drożdżakami;

· lek dobrze przenika do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego, jest mało toksyczny; dość częsta jest natomiast oporność na ten lek;

z w i ą z k i   a z o w e

              Są to związki skuteczne i stosunkowo bezpieczne. Wszystkie działają grzybostatycznie, a jedynie Tioconazol wykazuje działanie grzybobójcze. Związki azowe posiadają szerokie spektrum działania (w tym także na bakterie i pierwotniaki). Szczepy oporne pojawiają się stosunkowo rzadko.

              Mechanizm działania tych leków polega na zaburzaniu przepuszczalności błon komórkowych grzybów. Wbudowują się one prawdopodobnie, poprzez pierścieniowy atom azotu w grzybiczy cytochrom P 450, co prowadzi do hamowania biosyntezy błonowego ergosterolu.

I generacja związków azowych

Clotrimazolum              (synonim: Fungizid, Proftin T)

1-(o-chloro-a,a-difenylobenzylo)-imidazol

· jest najstarszym lekiem z tej grupy;

· stosowany jest wyłącznie miejscowo;

· działa na dermatofity, pleśniaki, drożdżaki a także wykazuje działanie p/rzęsistkowe;

Bifonazolum

1-a-(p-difenylobenzylo)-imidazol

· działa na drożdżaki i pleśniaki;

· jest stosowany miejscowo w zakażeniach skóry i w leczeniu grzybic paznokci;

· preparat złożony - MYCOSPOR ONYDOSET - maść z mocznikiem;

Miconazoli nitras              (synonim: Daktarin, Gyno-Daktarin)

azotan 1-{2,4-dichloro-b-[(2,4-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

· lek źle wchłania się z przewodu pokarmowego (ok. 25 %), dlatego często jest podawany dożylnie;

· dobrze przenika do tkanek i do ośrodkowego układu nerwowego;

· jest stosowany w grzybicach powierzchniowych i układowych;

· preparat złożony - DEKTACORT - Daktarin z Hydrokortyzonem;

Econazoli nitras              (synonim: Gyno-Pevaryl, Mitekol)

azotan 1-{2,4-dichloro-b-[(4-chlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

Isoconazoli acetas                            (synonim: Travogen)

Isoconazoli nitras                            (synonim: Gyno-Travogen)

octan 1-{2,4-dichloro-b-[(2,6-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

azotan 1-{2,4-dichloro-b-[(2,6-dichlorobenzylo)-oksy]-fenetylo}-imidazolu

· trzy wymienione wyżej związki (Gyno-Pevaryl, Travogen i Gyno-Travogen) są sto­so­wane w grzybicach skóry, paznokci i odbytu;

II generacja związków azowych

leki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (najlepiej po posiłku)

Ketoconazolum              (synonim: Nizoral, Oronazol)

cis-1-acetylo-4-{p-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(imidazolilo-1-metylo)-

-1,3-dioksolan-4-ylo-metoksy]-fenylo}-piperazyna

· Nizoral jest lekiem dobrze tolerowanym przez organizm, dającym mało skutków ubocznych; wykazuje hepatotoksyczność, ale tylko w przypadku dysfunkcji wątroby;

· jest stosowany w leczeniu grzybic powierzchniowych i układowych;

Tioconazolum              (synonim: Gyno-Trosyd)

1-{2,4-dichloro-b-[(2-chloro-3-tenylo)-oksy]-fenetylo}-imidazol

· działa grzybobójczo na drożdżaki;

· ponadto działa rzęsistkobójczo i bakteriobójczo na niektóre bakterie Gram (+);

· znalazł zastosowanie jak inne leki z tej grupy, ale szczególnie korzystne efekty uzyskuje się w jednorazowym leczeniu drożdżycy pochwy;

III generacja związków azowych

              Modyfikacja struktury tych leków doprowadziła do zwiększenia siły działania poprzez zwiększenie powinowactwa do cytochromu P 450. Wykazują one także większą wybiórczość działania, a tym samym wykazują mniej działań ubocznych.

Fluconazolum              (synonim: Diflucan)

2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-propanol

· dobrze wchłania się z pokarmem; dobrze przenika do tkanek i ośrodkowego układu nerwowego; jest wydalany w formie niezmienionej; jest mało toksyczny; T1/2 = 30 h;

· jest stosowany w profilaktyce powierzchniowych zakażeń grzybiczych w AIDS;

Terconazolum

1-izopropylo-4-{p-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(imidazolilo-1-metylo)-

-1,3-dioksolan-4-ylo-metoksy]-fenylo}-piperazyna

z w i ą z k i   h e t e r o c y k l i c z n e

s t o s o w a n e   w   z a k a ż e n i a c h   m i e j s c o w y c h

Chlormidazoli hydrochloridum                            (synonim: Polfungicid, Myco-Polycid)

chlorowodorek 2-metylo-1-(4`-chlorobenzylo)-benzimidazol

Dimazoli dihydrochloridum              (synonim: Mycotol)

dwuchlorowodorek 2-dimetyloamino-6-(dietyloaminoetoksy)-benzotiazol

              Polfungicid i Mycotol bardzo silnie hamują rozwój grzybów. Działają już przy bardzo niskich stężeniach, są jednak toksyczne. Dlatego stosuje się je wyłącznie miejscowo (najczęściej w postaci maści) w grzybicach skóry.

Chlorquinaldolum                            (synonim: Chlorchinaldol)

2-metylo-5,7-dichloro-8-hydroksy-chinolina

Clioquinolum              (synonim: Viosept)

5-chloro-7-jodo-8-hydroksy-chinolina

              Pochodne chinoliny - Chlorchinaldol i Viosept - są stosowane w grzybicach po­wierz­chniowych (głównie skóry), w kandydiozach, łupieżu pstrym i w zakażeniach przewodu pokarmowego.

l e k i   i n n e

Amolorfini hydrochloridum              (synonim: Loceryl)

chlorowodorek 2,6-dimetylo-4-[2-metylo-3-(p-tertpentylofenylo)-

-propylo]-morfoliny

· lek zaburza syntezę steroli w błonie komórkowej grzybów;

· Loceryl wykazuje szeroki zakres działania (dermatofity, dożdżaki, pleśniaki);

...