21.02.2013, SPECJALNIE dla Medycyny Praktycznej – Chirurgii prof. dr hab. med. Anetta Undas, Instytut Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie, Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II, Skróty: APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; GFR – szacunkowe przesączanie kłębuszkowe; rFVIIa – rekombinowany aktywowany czynnik VII
Od początku 2012 roku dostępne są w Polsce 2 nowe leki przeciwkrzepliwe, to jest dabigatran, bezpośredni inhibitor trombiny (Pradaxa), i rywaroksaban, bezpośredni inhibitor aktywnego czynnika X (Xarelto), we wskazaniach innych niż profilaktyka zakrzepicy w związku z aloplastyką stawu biodrowego i kolanowego. Zgodnie z rejestracją dabigatran można stosować w Europie od 2011 roku u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków w dawce 2 × 150 mg w przypadku małego ryzyka krwawienia (0–2 pkt w skali HAS-BLED) lub 2 × 110 mg przy dużym ryzyku krwawienia (≥3 pkt w skali HAS-BLED, p. tab. 1). Rywaroksaban zarejestrowano w Europie z końcem 2011 roku jako lek służący zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości obwodowej w przebiegu niezastawkowego migotania przedsionków (podobnie jak dabigatran), oraz dodatkowo w leczeniu zakrzepicy żył głębokich powikłanej lub niepowikłanej zatorowością płucną. Rywaroksaban stosuje się w dawce 20 mg raz dziennie przy zadowalającej czynności nerek wyrażonej szacunkową wartością przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate - GFR) ponad 50 ml/min oraz 15 mg raz dziennie, gdy GFR 30-50 ml/min; w pierwszych 3 tygodniach leczenia zakrzepicy żył głębokich przy dobrej czynności nerek zaleca się dawkowanie 2 × 15 mg, a w kolejnych tygodniach – 1 × 20 mg (szacowaną wartość przesączania kłębuszkowego wylicza się ze wzoru Cockrofta i Gaulta lub ze skróconego wzoru określanego akronimem MDRD [Modification of Diet in Renal Disease Study], potrzebna jest znajomość wieku, masy ciała i płci; wiele laboratoriów podaje rutynowo GFR przy oznaczeniu kreatyniny – przyp. red.). Żaden z nowych leków przeciwkrzepliwych nie został dotychczas zarejestrowany w Europie do stosowania u chorych ze sztuczną zastawką serca lub izolowanym zatorem tętnicy płucnej.
Tabela 1. Skala HAS-BLED do oceny ryzyka krwawienia u chorych z migotaniem przedsionków#2
Czynnik
Punkty
nadciśnienie tętniczea (hypertension)
1
nieprawidłowa czynność nerekb lub wątrobyc (abnormal renal and liver function)
1 lub 2*
udar mózgu (stroke)
krwawienied (bleeding)
niestabilne wartości INRe (labile INRs)
podeszły wiek, tzn. >65 lat (elderly)
lekif lub alkohol (drugs or alcohol)
interpretacja: ≥3 pkt – duże ryzyko# na podstawie: Postępowanie w migotaniu przedsionków. Podsumowanie wytycznych European Society of Cardiology 2010. Med. Prakt., 2010; 10: 15–43a ciśnienie tętnicze skurczowe >160 mm Hgb długotrwała dializoterapia, stan po przeszczepieniu nerki lub stężenie kreatyniny w osoczu >200 µmol/lc przewlekła choroba wątroby (np. marskość) lub cechy biochemiczne istotnego uszkodzenia wątroby (np. bilirubina >2 × górna granica normy + aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza asparaginianowa / fosfataza zasadowa >3 × górna granica normy)d krwawienie w wywiadzie lub predyspozycja do krwawień (np. skaza krwotoczna, niedokrwistość itd.) e wahające się duże wartości lub często poza przedziałem terapeutycznym (np. >40% oznaczeń)f jednoczesne przyjmowanie leków przeciwpłytkowych lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych* jeżeli stwierdza się zaburzenie czynności zarówno wątroby jak i nerek u tego samego pacjenta lub pacjent przyjmuje wymienione powyżej leki oraz jednocześnie nadużywa alkoholu, przyznaje się 2 pkt
Te zalety sprawiają, że nowe leki wypierają powoli antywitaminy K z leczenia chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Zainteresowanych podstawową porównawczą charakterystyką tych leków odsyłam do innych publikacji.1
Zalety nowych leków przeciwkrzepliwych obejmują:
· szybki początek działania (pełne działanie po upływie śr. 1-2 h)
· krótki okres półtrwania w osoczu (przy dobrej czynności nerek: dabigatran - do 17 h, a rywaroksaban - do 11 h)
· mała zmienność międzyosobnicza efektu antykoagulacyjnego
· szerokie okno terapeutyczne
· brak interakcji z dietą i niewiele z lekami
· brak konieczności monitorowania laboratoryjnego efektu antykoagulacyjnego.
Planowy zabieg chirurgiczny
Decyzję o zaprzestaniu podawania nowych leków przeciwkrzepliwych przed planową operacją warunkują 2 czynniki:
· ryzyko krwawienia związanego z zabiegiem inwazyjnym (duże lub małe)
· czynność nerek oceniana na podstawie aktualnego wyniku pomiaru GFR (3 kategorie: <30 ml/min, 30-50 ml/min lub >50 ml/min).
Małe ryzyko krwawienia dotyczy między innymi większości zabiegów stomatologicznych, okulistycznych i usuwania znamion lub niewielkich nowotworów skóry oraz angiografii. Małym ryzykiem krwawienia jest obciążona większość zabiegów endoskopowych (w przypadku kolonoskopii – bez usuwania dużych polipów) lub laparoskopowych, podobnie operacje przepukliny brzusznej. Zabiegi dużego ryzyka to operacje w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy, operacje ortopedyczne, a zwłaszcza neurochirurgiczne. Duże ryzyko krwawienia (krwiak w loży) obciąża także wszczepienie rozrusznika serca lub kardiowertera-defibrylatora.3Zawsze to jednak chirurg, radiolog inwazyjny lub inny lekarz wykonujący zabieg podejmuje decyzję w oparciu o ocenę, jak duże jest ryzyko krwawienia u danego pacjenta; praktyka kliniczna pokazuje, że w 30% przypadków kwalifikuje się chorych poddawanych zabiegom uważanym za obarczone małym ryzykiem krwawienia do grupy dużego ryzyka krwawienia ze względu na dodatkowe obciążenia związane z wiekiem i chorobami współistniejącymi na czele.3
Rywaroksaban, podobnie jak dabigatran może się gromadzić w ustroju w przypadku upośledzonej czynności nerek - wymienione leki są wydalane przez narząd odpowiednio w 66% i 80%.1 Ten aspekt różni wyraźnie antywitaminy K od dabigatranu lub rywaroksabanu, bowiem czas działania warfaryny lub acenokumarolu nie zależy od funkcji nerek. Należy opierać się na wyniku GFR nie starszym niż sprzed tygodnia, jeśli stan pacjenta kwalifikowanego do zabiegu jest stabilny. W przypadku rywaroksabanu trzeba oznaczyć również parametry czynności wątroby, aby wykluczyć poważne uszkodzenie narządu, definiowane jako aktywność aminotransferazy alaninowej przekraczające ponad 3 razy górną granicę wartości prawidłowych. Znaczne uszkodzenie wątroby może spowolnić eliminację rywaroksabanu, ale w praktyce wpływ tego czynnika w kontekście zabiegu operacyjnego jest znikomy.3
Nie ma badań dotyczących czasu (terminu), kiedy to powinna nastąpić rezygnacja z podawania nowych leków przed zabiegami, zatem wskazówkę może stanowić tylko opinia ekspertów wraz ze zwiększającym się doświadczeniem oraz obserwacje poczynione w czasie dużych badań klinicznych. Za najlepsze uważa się tymczasem zalecenia Shulmana i Cowthera opublikowane w marcu 2012 roku w "Blood".3
Podstawową zasadą jest zaprzestanie przyjmowania rywaroksabanu lub dabigatranu na 24 godziny przed zabiegiem obciążonym małym ryzykiem krwawienia, gdyGFR wynosi ponad 50 ml/min. Jeśli ryzyko krwawienia ocenia się jako duże, jak w przypadku operacji kardio-, torako- oraz neurochirurgicznych, ortopedycznych, naczyniowych i w obrębie jamy brzusznej, należy zrezygnować ze stosowania dabigatranu i rywaroksabanu na 48 godzin przed zabiegiem, o ile czynność nerek jest prawidłowa. Dla rywaroksabanu zaleca się taki sam czas, gdy GFR mieści się w przedziale 30-50 ml/min. U osób leczonych dabigatranem zaleca się natomiast dłuższy czas przerwy w przyjmowaniu leku przez zabiegiem, przy GFR wynoszącym 30-50 ml/min – odpowiednio do 2 dni przy małym ryzyku krwawienia oraz do 4 dni – przy dużym (tab. 2).3 Kiedy jednak GFR wynosi mniej niż 30 ml/min (np. wskutek odwodnienia, gdy przejściowo czynność nerek się pogarsza), zaleca się wydłużenie przerwy w leczeniu od przyjęcia ostatniej dawki leku do zabiegu inwazyjnego: u leczonych rywaroksabanem - do 2 dni przy zabiegach małego ryzyka krwawienia oraz do 4 dni – przy dużym; u leczonych dabigatranem - do 4 dni przy zabiegach małego ryzyka krwawienia oraz do 6 dni – przy dużym. Należy także unikać przed operacją niesteroidowych leków przeciwzapalnych (z wyjątkiem paracetamolu) hamujących czynność płytek.
W odróżnieniu od chorych leczonych warfaryną lub acenokumarolem z dużym lub umiarkowanym ryzykiem zakrzepowym, u których zaleca się stosowanie terapii pomostowej za pomocą najczęściej heparyny drobnocząsteczkowej, pacjenci leczeni nowymi lekami przeciwkrzepliwymi nie wymagają takiego postępowania.4,5Niemniej jednak w "Wytycznych postępowania w nagłych i planowych sytuacjach klinicznych mogących zaistnieć u chorych leczonych doustnymi, bezpośrednimi inhibitorami aktywnego czynnika X oraz aktywnego czynnika II" opracowanych przez prof. W. Tomkowskiego i wsp., a opublikowanych w styczniowym numerze "Acta Angiologica" (dostępne na www.angiologia.pl), pojawia się zalecenie stosowania heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach terapeutycznych identycznie jak w przypadku warfaryny. Zgodnie jednak z opiniami ekspertów, w tym z McMaster University, opublikowanymi w marcu 2012 roku w "Blood",3 takie postępowanie nie jest zalecane i może nasilać ryzyko krwawienia w czasie zabiegu i krótko po nim. Nie ma danych wspierających taką strategię postępowania u większości chorych, a brak konieczności terapii pomostowej stanowi o przewadze nowych leków nad dotychczas stosowanymi w prewencji udaru mózgu u osób z migotaniem przedsionków.6
Tabela 2. Zaprzestanie podawania rywaroksabanu i dabigatranu przed planowymi zabiegami chirurgicznymi – zalecenia ekspertów3
Ryzyko krwawienia wskutek zabiegu
GFR
Rywaroksaban
Dabigatran
małe
>50 ml/min
24 h
30–50 ml/min
2 dni
<30 ml/min
Kotija