Nowotwór złośliwy może być obecnie określany jako wynik błędów genetycznych w komórce prawidłowej, która przestaje podlegać normalnym mechanizmom kontrolującym wzrost i różnicowanie komórki, geny odpowiadające za adhezje komórek, geny odpowiedzialne za neoagniogeneze, geny dla immunoglobin, geny dla HLA, geny NN23 – zapobiegają przerzutą nowotworowym.
W chorobie nowotworowej uszkodzenia DNA takie jak delecje, translokacje, amplifikacje, insercje czy mutacje punktowe dotyczą genów zaangażowanych w kontrole wzrostu i/lub różnicowania komórkowego.
Kancerogeneza jest procesem wieloetapowym, który poprzedza inicjacja transformacyjna na poziomie pojedynczej komórki, zaś efektem końcowym jest pełne rozregulowanie aparatu genetycznego, mechanizmów homeostazy, a w konsekwencji zniszczenie (?)
Przyjmując wieloetapowość kancerogenezy pojedyncze protoonkogeny nie wystarczają do transformacji nowotworowej.
Podstawowe znaczenie w transformacji nowotworowej komórki ma inaktywacja genów supresorowych i aktywacja onkogenów.
Protoonkogeny – geny ulegające ekspresji w komórkach prawidłowych i spełniające podstawowe role w regulacji procesów wzrostu, różnicowania, dojrzewania komórek, stają się onkogenami na skutek przynajmniej punktowej mutacji sekwencji DNA.
Komórkowe onkogeny mają stałą lokalizacje w chromosomach w prawidłowej komórce (ok. 1% genów).
Protoonkogeny podobnie jak większość genów kodujących białka występują w haploidalnym genomie w pojedynczej kopii.
Istnieje duże homologie Dna onkogenów komórkowych z sekwencjami onkogenów retrowirusów jednakże wirusowe onkogeny nie posiadają intronów.
Hipotezy transformacji nowotworowej
geny mutacja komórka ulegająca mutacja protoonkogeny
supresorowe inaktywująca transformacji aktywująca komórkowe
(mutacja represyjna) infekcja i (mutacja dominująca)
wbudowanie
do DNA
onkogeny wirusowe
Wieloetapowy proces transformacji nowotworowej
komórka preinicjacja inicjacja promocja progresja
prawidłowa
guz łagodny guz złośliwy przerzuty
proliferacja
Mechanizmy aktywacji protoonkogenów - poznano różne mechanizmy aktywacji protoonkogenów:
- mutacja punktowa (transwersje, tranzycje)
- amplifikacja (duplikacja)
- translokacja
- insercja
Mutacje punktowe w obrębie protoonkogenów powodują zmiany informacji dotyczących kodowania białek, zmienione białko może indukować jedną lub więcej zmian związanych z rozwojem nowotworu. Np. pojedyncza mutacja w genie ras w nowotworze pęcherza moczowego u ludzi jest wystarczająca do silnie rakotwórczych białek (k-ras – miejsca gorące – kodon 12, 13, 61, n-ras)
Amplifikacja polega na zwielokrotnieniu liczby genów (100 kopii) – aktywacja onkogenu, wzmożenie produktu
Translokacja polega ma przemieszczeniu protoonkogenu w miejsca chromosomowe objęte działaniem regulacji ekspresji innego genu (np. immunoglobulin). Ten typ aktywacji występuje w chłoniaku Burkita, szpiczakach, translokacje w tych typach nowotworów są swoiste
Insercja polega na wbudowaniu w region poprzedzający protoonkogen lub w niekodujący region przylegający do końca silnych sygnałów transmisyjnych typu promotorów (geny dla immunoglobulin) tzw. Sekwencjach wzmagających transkrypcje.
Onkoproteiny, kodowane przez onkogeny, dzielą się na jądrowe i cytoplazmatyczne.
Na podstawie lokalizacji oraz strukturalnych i czynnościowych właściwości białkowych produktów protoonkogenów podzielono onkogeny na 7 kategorii:
- czynniki wzrostu,
- białka receptorowe i niereceptorowe wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej (ret),
- białka rotatorowe, brak aktywności kinazy,
- białka G związane z błoną cytoplazmatyczną,
- białka wykazujące aktywność kinazy serynowej,
- cytoplazmatyczne receptory,
- białka uczestniczące w transkrypcji genów (c-myk).
Geny hamujące cykl komórkowy:
- geny supresorowe (i ich produkty białkowe) – Rb, p16, białko p53 – działa drogą pośrednią
Wirusowe białka zdolne do tworzenia kompleksów z p53 i pRb
inaktywuje
aktywuje
p53
duży antygen T wirus SV40
PRb
białko EG
HPV
Białko E7
białko E1B
adenowirusy
Białko E1A
czynniki genotoksyczne zatrzymanie cyklu komórkowego
naprawa DNA
kompetycyjna niekompetycyjna apoptoza
mutacje aberracje śmierć komórki
chromosomowe
aktywacja mutageny mutacja
premutageny kancerogenne DNA
preonkogeny inaktywacja
kancerogeny preonkogeny
bezpośrednie
kancerogeny
detoksykacja ostateczne
naprawa DNA kowalencyjne wiązanie z DNA
kompletna niekompletna zaburzenia genetyczne mechanizmów regulacji
podstawowych procesów komórkowych
inicjacja nowotworowa
Wrodzone zaburzenia naprawy DNA predysponujące do wystąpienia nowotworów (dziedziczenie autosomalne recesywne)
- zaburzenia naprawy uszkodzeń DNA wywołanych UV – obniżona aktywność endokinazy
- wzrost częstości wymiany chromatyd siostrzanych (SCE), pękanie chromosomów
- nowotwory: rak skóry, czerniak złośliwy, mięsak
- zaburzenia naprawy uszkodzeń DNA wywołanych promieniowaniem jonizującym – brak ligazy 1
- pękanie chromosomów, translokacja
- nowotwory: białaczki, chłoniaki
- nadmierna wrażliwość na związki chemiczne tworzące wiązania krzyżowe z DNA – defekt naprawy tych uszkodzeń
- wzmożona łamliwość chromosomów in vitro pod wpływem niektórych mutagenów, np. diepoksybutan
- nowotwory: białaczka szpikowa
- spontaniczne pęknięcia DNA – możliwy brak ligazy 1
- wzrost częstości SCE (10x), figury wymiany, np. czteroramienne
- nowotwory: chłoniaki, białaczki
Testy cytogenetyczne na mutagenność:
- test aberracji strukturalnych chromosomów – po hodowli na 100 kom liczymy czy są aberracje czy nie
-...
rozniczka1