paracetamol&salicylany&LADme.doc

Paracetamol.

-lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy.

-szybko wchłania się z przewodu pokarmowego (2-4 h), osiągając w tym czasie mak­symalne stężenie we krwi.

-metabolizm przebiega w wątrobie, gdzie część leku przekształca się w pochodne glukuronowe i siarczanowe. Inne metabolity to N-hydroksyparacetamol, przekształcony do N-acetylobenzochinoiminy, bardzo toksycznego związku, powodującego uszkodzenie wątroby. Metabolit ten, pow­stający po podaniu dawek terapeutycznych paracetamolu, jest inaktywowany przez glutation i wydalany przez nerki. N-acetylobenzochinoimina, występują­ca w organizmie w nadmiernych ilościach (przedawkowanie leku lub zatrucie paracetamolem), wiąże się z makrocząsteczkami hepatocytów, powodując ich martwicę.

Ostre zatrucie występuje po spożyciu ok. 5 g paracetamolu.

Pierwsza doba - bezobjawowo lub tylko z zaburzeniami żołądkowo-jelito­wymi, bólami brzucha, nudnościami i wymiotami.

Druga doba - objawy uszkodzenia wą­troby. Mogą również wystąpić zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia tętniczego krwi, sinica wywołana methemoglobinemią, skąpomocz oraz zapaść krążeniowa. Obserwowano także drgawki, śpiączkę i następowy zgon z powodu niewydolności oddechowej.

Dawka powyżej 10 g może spowodować wystąpienie: senności, zaburzeń orientacji, nudności, wy­miotów i żółtaczki. Dochodzi do uszkodzenia wątroby i nerek. Zgon może nastąpić także z powodu niewydolności wątroby, która pojawić się może na­wet w 2 tygodnie po zatruciu.

Dawka śmiertelna paracetamolu wynosi ok. 200 mg/kg m.c.

Zatruciu przewlekłe:

ból brzucha, ból i zawroty głowy, spadeu ciśnienia tętniczego, sinicy, będącej następstwem methemoglobinemii, wykwity skórne oraz dochodzi do uszkodzenia nerek wywołanego śródmiąższowym zapaleniem nerek i miedniczek nerkowych.

Obserwowano tez objawy zapalenia trzustki.

Pochodne kwasu salicylowego

Pochodne kwasu salicylowego (salicylany) wchłaniają się bardzo dobrze z prze­wodu pokarmowego. Po 10 min od podania doustnego we krwi znajduje się ok. 50% podanej dawki. Wiążą się dobrze z albuminami (ok. 70%). Przenikają łatwo do tkanek i płynów ustrojowych. Przechodzą przez łożysko do tkanek płodu. Są metabolizowane w wątrobie, wydalają się głównie przez nerki (ok. 80%). Szybkość wydalania nie jest duża, ponieważ w ciągu 24 h z moczem wydala się ok. 40 - 50% dawki, pozostała ilość wydala się w ciągu następnych 4-5 dni. Istnieje więc niebezpieczeństwo kumulacji. Alkalizacja moczu przyspiesza wydalanie prawie 3x. (dlaczego? – patrz wydalanie z moczem)

Kwas salicylowy wydala się w ok. 60% w stanie, niezmienionym, zaś ok. 25% w połączeniu z kwasem glukuronowym, z przewagą połączeń przez grupę karboksylową

(O-hydroksybenzoiloglukuronid). Niewielkie ilości ulegają hydroksylacji, a następnie sprzęgnięciu z glicyną. Ilości poszczególnych metabo­litów ulegają wahaniom w zależności od pH moczu.

Objawy toksycznego działania salicylanów pojawiają się przeważnie wów­czas, gdy stężenie ich we krwi jest większe niż 30 mg/100 cm3, co odpowiada dziennej dawce 12 g.

Dawka śmiertelna wynosi 200-500 g/kg m.c.

Mechanizm działania toksycznego.

Po dawkach toksycznych następuje bezpośrednio pobudzenie oun (tzw. encefalopatia salicylowa), czego efektem jest pobudzenie czynności ośrodka oddechowego. Oddech staje się głębszy i przyspieszony, co powoduje utratę znacznych ilości dwutlenku węgla z wydychanym powietrzem i związane z tym zjawiskiem podwyższenie pH krwi (zasadowica oddechowa).

W lekkich zatruciach organizm, dla zachowania równowagi, wydala dodatkowo ilości jonów sodowych i potasowych z moczem. Utrata jonów za­sadowych, gromadzenie się kwasów organicznych oraz ketonemia, spowodo­wana rozpadem tkanek i utrata wody wskutek pocenia się, powoduje wystąpienie kwasicy metabolicznej, szczególnie u dzieci.

Dawka śmiertelna 25 – 35 g

Pobudzenie przez salicylany metabolizmu komórkowego zwiększa zapotrze­bowanie na tlen i prowadzi do nadmiernego magazynowania w organizmie kwasów organicznych (acetylooctowego, hydroksymasłowego). Salicylany po­wodują przedłużenie czasu krzepnięcia krwi, zmniejszają bowiem stężenie protrombiny w surowicy krwi oraz wiążą jony wapniowe. Po podaniu dużych dawek zaburzają czynność nerek, ponieważ uszkadzają nabłonek kanalików nerkowych.

W bezpośrednim zetknięciu salicylanów z błoną śluzową żołądka następuje jej uszkodzenie, prowadzące do krwawień, bardzo niebez­piecznych u osób z chorobą wrzodową żołądka.

Ostre zatrucia salicylanami.

Często spotykane u dzieci. Wśród objawów ciężkiego zatrucia do­minują: znaczne pobudzenie oddechu, sinica, wymioty, zawroty głowy. Poja­wiają się wybroczyny. Mogą wystąpić drgawki. Powodem zgonu jest zazwy­czaj niewydolność oddechowa.

Niekiedy jednorazowa dawka 500 mg - 1 g kwasu ace­tylosalicylowego może wywołać reakcje alergiczne z zapaścią i zaburzeniami oddychania, aż do wstrząsu anafilaktycznego włącznie.

W zatruciach ostrych o lżejszym przebiegu obserwuje się bóle w jamie brzusznej, pobudzenie oddechu, wymioty, zawroty głowy, senność, gorączkę, zaburzenia koordynacji i wybroczyny.

Jak leczy sie zatrucie salicylanami... jak powiemy o m.in alkalizacji moczu to pytanie na jakiej zasadzie działa... i czemu- chodzi o to ze slaby kwas w alkalicznym środowisku jest spolaryzowany, a wiec hydrofilowy co znaczy że lepiej rozpuszczalny w wodzie i przede wszystkim nie ulega resorpcji zwrotnej w kanalikach... 

LADME

UWALNIANIE – Liberation

WCHŁANIANIE – Absorption

DYSTRYBUCJA – Distribution

METABOLIZM – Metabolism

WYDALANIE – Elimination

Mechanizmy transportu przez błony komórkowe

Transport ksenobiotyków przez błony biologiczne odbywa się przez:

-transport bierny (dyfuza bierna)

-transport przez pory (absorpcja konwekcyjna),

-transport ułatwiony,

-transport aktywny,

-transport przez pary jonowe,

-endocytozę.             

Większość substancji obcych przechodzi przez błony za pomocą dyfuzji biernej. Zachodzi ona bez nakładu energii wytworzonej przez komórkę i odbywa się zgodnie z różnicą (gradientem) stężeń lub potencjałów na obu powierzchniach błony. Przenikanie substancji przez błony zależy od ich lipofilności i zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stopnią jonizacji. Dyfuzja orga­nicznych elektrolitów zachodzi w ten sposób, że substancja w fazie rozpuszczo­nej dociera do błony, rozpuszcza się w niej, przenika przez błonę i przechodzi do kolejnej fazy wodnej. Warunkiem dyfuzji jest pewien stopień rozpuszczalności substancji zarówno w lipidach, jak i w wodzie.

Ilościowo proces dyfuzji opisuje prawo Ficka. Szybkość dyfuzji jest wprost proporcjonalna do wielkości powierzchni błony i różnicy stężeń po obu stronach, a odwrotnie proporcjonalna do grubości błony.

Wiele ksenobiotyków występuje w roztworach zarówno w postaci zjonizowanej, jak i niezjonizowanej. Ilość słabego kwasu lub zasady w formie niezjonizowanej zależy od pH środowiska oraz od stałej dysocjacji. Gdy wartość pH równa jest wykładnikowi kwasowemu  pK, połowa ilości zwią­zku występuje w formie niezjonizowanejs połowa w formie zjonizowanej. Kwas o.małym pK jest silnym .kwasem, natomiast zasada o małym pK, jest staba zasada. Wartość pK nie decyduje jednak, czy związek jest kwasem, czy zasadą, ponieważ zasada może mieć pKa mniejsze od 7 (kofeina 0,6, fenazon 1,4), a kwas większe od 7 (fenol 9,9. pentobarbital 8,1). Odsetek niezjonizowa-nego związku zależy zarówno od jego pK, jak i pH roztworu, w którym jest rozpuszczony.

Formy niezdysocjonowane słabych elektrolitów łatwiej przechodzą przez błony, kwasy organiczne łatwiej ulegają dyfuzji biernej w środowisku kwaśnym, zaś zasady organiczne w środowisku zasadowym.

Swoistą odmianą dyfuzji biernej jest transport par jonowych. Silnie zjonizowane aniony (kwasy sulfonowe) lub kationy organiczne (czwar­torzędowe zasady amoniowe) mogą tworzyć z jonami organicznymi środowiska lub błony o przeciwnym znaku kompleksy cząsteczek obojętnych elektrycznie, które przechodzą przez błonę na zasadzie dyfuzji biernej.

Substancje lipofilne – absorpcja konwekcyjna (transport przez jony). Substancje te są transportowane wraz z wodą przez pory mające na ze­wnętrznej powierzchni błony ładunek dodatni lub ujemny, bądź są elektrycz­nie obojętne. Średnica porów w błonach komórkowych wynosi 0,7- 1,0 nm.

Przenikanie substancji przez pory zależy głównie od różnicy ciśnienia hydro­statycznego lub osmotycznego po obu stronach błony.

Endocytoza – transport makrocząsteczek:

Fagocytoza – cząsteczki stałe

Pinocytoza – cząsteczki rozpuszczone w środowisku (białka)

Powstaje indosom, +pęcherzyki lizosomów z enzymy hydrolitycznymi. Produkty rozpadu pobranych makrocząsteczek przenikają do cytoplazmy. Endosomy, które nie uległy strawieniu, zostają wydalone z komórek w procesie egzocytozy.

Za pomocą tego mechanizmu są transportowane np. tłuszcze, glicerol, biał­ka, witaminy A, D, E, K, skrobia, cholesterol, ferrytyna, a także jaja paso­żytów, włosy i bakterie.

Wchłanianie (absorpcja) zachodzi różnymi drogami:

• pokarmową,
• skórną (dermalną),
• wziewną (inhalacyjną),
• pozajelitową (parenteralną) — dożylną, dootrzewnową, domięśniową, doskórną, podskórną, dordzeniową,             
• przez jamy ciała — dospojówkową, donosową, doodbytniczą, dopochwową.

Wchłanianie zależy od masy cząsteczkowej, konfiguracji przestrzennej, rozpuszczalności w lipidach, stopnia jonizacji, stężenia, rozdrobnienia, a także od wielkości powierzchni wchłania­nia i ukrwienia miejsca, w którym zachodzi absorpcja.

Wchłanianie przez skórę

Transport transepidermalny zachodzi przez warstwy komórek naskórka oraz przestrzenie międzykomórkowe za pomocą dyfuzji biernej lub absorpcji konwekcyjnej. Na zasadzie dyfuzji wchłaniają się związki organiczne o dużym współczynniku podziału olej-woda ( > 1) i małym stopniu jonizacji. Mechanizm ten odgrywa istotną rolę przy wchłanianiu przez skórę węglo­wodorów aromatycznych i alifatycznych, aromatycznych amin i związków ni­trowych, fenoli, insektycydów fosforoorganicznych, disiarczku węgla, tetraetylku ołowiu. W danym szeregu homologicznym szybkość wchłaniania związku maleje wraz ze zwiększeniem masy cząsteczkowej. Przez skórę wchłaniają się także substancje w postaci gazów (cyjanowodór, siarkowodór, amoniak) lub par (nitrobenzen, anilina, fenol).

Transport transfolikularny zachodzi przez przydatki skóry, głównie gruczoły łojowe i mieszki włosów, w mniejszym stopniu przez gruczo­ły potowe (za pomoca absorpcji konwekcyjnej). W ten sposób wchłaniają się elektrolity, metale ciężkie, w tym także ich połączenia orga­niczne. Ma dla wchłaniania ksenobiotyków drugo­rzędne znaczenie ze względu na to, że przydatki skóry zajmują zaledwie 0,1- 1% powierzchni.

Niektóre substancje (alkohole, natamycyna) przenikają także przez paznokcie.

Wchłanianie przez układ oddechowy

Wchłanianie ksenobiotyków przez układ oddechowy (inhalacyjne) odgrywa szczególną rolę w zatruciach zawodowych i środowiskowych. W ten sposób przedostaje się do organizmu tlenek węgla, będący przyczyną największej liczby zatruć ostrych, oraz krzemionka wywołująca najbardziej rozpowszech­nioną chorobę zawodową — pylicę.

Duża powierzchnia dróg oddechowych i minimalna grubość bariery powietrze-krew sprawiają, że wchłanianie gazów i par przez płuca zachodzi bar­dzo szybko i z dużą wydajnością. Trucizny wchłonięte tą drogą rozprowadzane są z krwią, z pominięciem wątroby, do tkanek i narządów.

Wchłanianie gazów i par odbywa się głównie, na zasadzie dyfuzji. W przeciwieństwie do wymiany tlenu i dwutlenku węgla, wchłanianie toksycznych gazów odbywa się w całym układzie oddechowym. Chociaż stężenie gazów toksycznych w stosunku do stałych składników powietrza atmosferycznego jest zazwyczaj niewielkie, to ze względu na minimalne stężenie lotnych trucizn we krwi dyfuzja zachodzi szybko.

Substancje lotne dobrze rozpuszczalne w wodzie (amoniak, chlorowodór) wchłaniają się już w górnych drogach oddechowych, słabo rozpuszczalne (ozon, tlenki azotu, fosgen) trafiają prawie w całości do pęcherzyków płucnych.

W pęcherzykach płucnych substancje gazowe prawie natychmiast osiągają stan równowagi między powietrzem a krwią przepływającą przez naczynia włosowate. Stężenie gazu we krwi, po opuszczeniu płuc, zależy w dużym stopniu od jego rozpuszczalności. W stanie równowagi, zgodnie z prawem Henry’go, rozpuszczalność wyznaczana jest stosunkiem stężenia gazu w fazie wodnej (krew) do stężenia w fazie gazowej, czyli współczynnikiem podziału krew-powietrze.

W przypadku substancji słabo rozpuszczalnej (disiarczek węgla, etylen, cyklo-propan) podczas każdego oddechu tylko niewielka jej część przechodzi z płuc do krwi. Zwiększenie wentylacji płuc nie może przyspieszyć dyfuzji, ponieważ krew jest całkowicie wysycona substancją. Wchłanianie wzrośnie natomiast przez zwiększenie przepływu krwi przez płuca.

Stan równowagi dla gazu nie­rozpuszczalnego ustala się w ciągu kilku do kilkunastu minut. Przepływ krwi przez płuca określa pojemność minutowa serca, czyli objętość krwi tłoczonej przez jedną z komór serca w ciągu 1 min. W stanie spoczynku wynosi ona średnio 5,4 dm3. Przy wzmożonym wysiłku fizycznym, stanach emocjonal­nych, przy podwyższonej temperaturze ciała lub otoczenia wzrasta kilka­krotnie.

W przypadku substancji dobrze rozpuszczalnej we krwi (eter, alkohol etylowy) podczas każdego oddechu przechodzi do krwi praktycznie cała jej zawar­tość w płucach. Im rozpuszczalność jest większa, czyli im więcej substancji może się rozpuścić we krwi, tym później ustala się stan równowagi. Szybkość wchłaniania gazu dobrze rozpuszczalnego we krwi zwiększa się jedynie po­przez zwiększenie wentylacji płuc.

Kumulacja w tkance tłuszczowej

Wiele związków organicznych ma właściwości lipofilne (insektycydy polichlorkowe, polichlorowane bifenyle, heksachlorobenzen, tiobarbiturany), co pozwala na szybkie ich przenikanie przez błony komórkowe i gromadzenie się w orga­nizmie. Kumulacja substancji o wysokim współczynniku podziału olej-woda działa ochronnie przez zmniejszenie stężenia zw. chemicznego wokół receptora. Przyspieszenie eliminacji substancji nagromadzonej w tkance tłuszczowej można spowodować przez podanie ciekłej parafiny lub cholestyraminy.

Przy szybkim metabolizmie tkanki tłuszczowej, jaki towarzyszy zwykle znacznemu zmniejszeniu masy ciała wskutek głodu lub choroby, a także w okresie ciąży, istnieje niebezpieczeństwo nagłego uwolnienia nagromadzonej substancji i znacznego zwiększenia jej stężenia we krwi, wątrobie, nerkach, mózgu, co może prowadzić do zatrucia.

Kumulacja w tkance kostnej

Niektóre substancje (tetracykliny, fluorki, stront, ołów, rad) kumulują się w kościach i zębach. Ołów, stront i rad wchodzą w skład struktury hydroksyapatytu w miejsce wapnia, natomiast fluorki wymieniają jon hydro­ksylowy.

Substancja zmagazynowana w kościach może być praktycznie obojętna dla organizmu (ołów), może również wywierać działanie szkodliwe (fluor wywołuje zmiany w szkielecie i uzębieniu, radioaktywny stront — kostniako-mięsaki).