Biofarmacja WYKŁAD 2

Uwalnianie, dostępność farmaceutyczna.

Uwalnianie- Liberation

Uwalnianie substancji leczniczej z jej postaci leku.

Określa przechodzenie substancji leczniczej z jej postaci leku od rozpuszczalnika ( płyn biologiczny lub roztwór sztuczny naśladujący jego skład).

Etap pominięty gdy lek jest podany dożylnie lub pozanaczyniowo w roztworze.

Substancja lecznicza występująca w stanie stałym ( zawiesina, tabletki, proszek, globulka ) musi ulec rozpuszczeniu w płynie dostępnym w miejscu aplikacji. Tylko wolne cząsteczki, jony lub kompleksy mogą ulec biernemu lub aktywnemu transportowi przez błony komórkowe.

                                         :...   

                                        .. : :: .:.:..

                                         :.::..  

              rozpad                                       uwalnianie                       

                                                                            substancji leczniczej w roztworze  

              nabłonek przewodu pokarmowego

                                                                                  krążenie ogólne

Czynniki wpływające na szybkość i wydajność procesu uwalniania:

·         Rodzaj substancji czynnej

·         Postać krystalograficzna

·         Rozpuszczalność

·         Szybkość rozpuszczania

·         Obecność substancji pomocniczych w postaci leku.

1.       Rozpuszczalność jest cechą fizyczną danej substancji, dotyczy stanu równowagi stężenia substancji leczniczej w roztworze z substancją nierozpuszczoną, jest parametrem termodynamicznym.

2.       Szybkość rozpuszczania jest zjawiskiem kinetycznym i określa jak szybko substancja lecznicza rozpuszcza się w danym środowisku przechodząc w formę wchłanialną, zdolną do dyfuzji.

Przebieg rozpuszczalności w modelu warstwy dyfuzyjnej.

powierzchnia       nieruchoma          roztwór przylegajacy

ciała                    warstwa                                                               

stałego                 dyfuzyjna                                                                                

C-stężenie substancji w roztworze ściśle otaczającym cząstkę stałą, jest stężeniem roztworu nasyconego tej substancji.

Ct-stężenie substancji w całej objętości cieczy w czasie t.

Model warstwy dyfuzyjnej.

·         Warstwa dyfuzyjna jest cienką, stacjonarną błonka otaczającą powierzchnię ciała stałego

·         Jest wysycona substancją czynną, której cząsteczki dyfundują z warstwy dyfuzyjnej roztworu i są zastępowane nowymi cząsteczkami ze stałej powierzchni

·         C-Ct jest gradientem stężeń między warstwą dyfuzyjną a roztworem.

Szybkość rozpuszczania substancji leczniczej w danej postaci leku określa równanie Nolesa-Whitheya:

dc/dt – szybkość rozpuszczania (zmiana stężenia w czasie)

k – stała związana jest ze współczynnikiem dyfuzji D, grubością warstwy dyfundującej h i objętością roztworu V

A – powierzchnia cząstek stałych ulegających rozpuszczeniu

Cs – stężenie substancji w roztworze ściśle otaczającym cząsteczkę stała jest stężeniem roztworu nasyconego tej substancji – jej rozpuszczalność

Ct -  stężenie substancji w całej objętości cieczy w czasie t.

Tak więc: szybkość rozpuszczania jest wprost proporcjonalna do wielkości powierzchni cząstek substancji stałej oraz różnicy stężeń w warstwie dyfuzyjnej i środowisku rozpuszczającym.

1.       szybkość rozpuszczania jest wprost proporcjonalna do rozpuszczalności substancji (Cs) – modyfikacje chemiczne samej substancji

2.       szybkość rozpuszczania jest proporcjonalna do różnicy stężeń (Cs - Ct) w każdym przedziale czasowym – największa na początku okresu rozpuszczania gdy Ct = 0

3.       szybkość rozpuszczania jest proporcjonalna do aktualnej powierzchni ciała stałego dostępnej dla rozpuszczalnika – wpływ wielkości cząstek substancji

4.       szybkość rozpuszczania jest proporcjonalna do współczynnika dyfuzji – wpływ lepkości roztworu i wielkości masy cząsteczkowej

5.       ruch cieczy (mieszanie, przepływ) powoduje zmniejszenie grubości warstwy dyfuzyjnej i szybsze usuwanie cząstek rozpuszczonych

Rozdrobnienie a szybsze rozpuszczenie.

·         Wzrost rozdrobnienia – mikronizowanie  25 um

Np. podając 0,5 g. mikronizowanej gryzeofulwiny o średnicy 2,6 um uzyskuje się taki sam poziom antybiotyku we krwi jak po podaniu 1,0 g. o wymiarach cząstek 10 um.

·         Sporządzenie nie wodnych roztworów ( etanolowy, glicerolowy, glikolowy), z których środek leczniczy w środowisku wodnym płynu żołądkowego wytraca się w postaci bardzo drobnych cząstek.

·         Sporządzenie mikrokrystalicznej dyspersji ( stapianie substancji z rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem a następnie krystalizacja powstałego stopu) w płynie biologicznym nośnik rozpuszcza się, uwolnione cząstki substancji czynnej są wchłaniane.

Szybkość rozpuszczanie można zwiększyć przez:

- wzrost efektywnej powierzchni

związki powierzchniowo czynne zmniejszają napięcie międzyfazowe co umożliwia lepsze zetknięcie się substancji leczniczej z płynami ustrojowymi

- zmianę temperatury

- mieszanie

- obniżenie lepkości rozpuszczalnika

- zmianę formy krystalicznej poprzez dobór warunków krystalizacji ( rozpuszczalnik, temperatura, szybkość krystalizacji)

(polimorfizm-występowanie substancji w wielu formach krystalicznych)

- zmianę pH  

Dostępność farmaceutyczna

Jest mierzona w warunkach in vitro, tj. ilość substancji leczniczej uwalniającej się z postaci leku i rozpuszczającej się w otaczającym płynie oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi.

-jest podstawowym testem analitycznym dla technologa opracowującego postać leku i nadzorującego jego wytwarzanie

-badanie dostępności farmaceutycznej wykonuje się dla większości postaci leku np.: tabletki, kapsułki, systemy transdermalne, zawiesin

Badanie dostępności farmaceutycznej, w terminologii polskiej badanie określa się jako ,,badanie uwalniania substancji leczniczej’’ ,,test uwalniania’’.

Ocena dostępności farmaceutycznej preparatu leczniczego pozwala ocenić wchłanialność substancji czynnej.

Badanie polega na:

·         Umieszczeniu danej postaci leku w odpowiednim płynie, najczęściej stanowiącym środowisko wodne,

·         Ustalenie szybkości pojawiania się substancji leczniczej w tym płynie na podstawie pomiaru zmian jej stężenia w próbkach płynu pobieranych do analizy w określonym czasie

Przyrządy używane do pomiaru dostępności farmaceutycznej powinny możliwie wiernie naśladować warunki panujące in vivo, pozwalać uzyskać powtarzalne wyniki i różnicować nadane parametry.

Warunki badania dostępności farmaceutycznej:

* rodzaj płynu do uwalniania

* objętość płynu do uwalniania

* temperatura 36,5-37,5 C

* szybkość obrotów mieszadła lub koszyczka lub szybkość przepływu płynu

* czas prowadzenia badania i ....

*określona ilość tabletek użytych do badania.

Kontrola jakości- badanie powtarzalności procesu produkcyjnego:

-w procesie tworzenia nowego leku pozwala scharakteryzować czystą substancję lecznicza oraz poznać wpływ substancji pomocniczych na szybkość rozpuszczania

-po rejestracji leku jest testem rutynowym stanowiącym badanie jakościowe, które ma udowodnić powtarzalność procesu produkcyjnego dla każdej serii preparatu

-pozwala na ustalenie czy zachodzące w czasie przechowywania zmiany chemiczne i fizyczne nie rzutują na proces uwalniania.

Znaczenie badania dostępności farmaceutycznej:

Korelacja warunków badania in vitro w warunkach in vivo.

Test uwalniania jest w stanie wyselekcjonować preparaty o niewłaściwej dostępności biologicznej.

Korelacje in vivo – in vitro

Jeżeli substancja lecznicza rozpuszcza się z prędkością większą niż 1mg / min * cm2 w zakresie pH 1-7 jest substancja dobrze wchłanialną.