toksykologia.doc

TOKSYKOLOGIA.

Toksyny – wykłady.

Toksykologia – nauka o truciznach i ich wpływie na organizm, jej zadaniem jest współdziałanie z innymi naukami w celu ustalania optymalnych warunków dla życia ludzi i zwierząt. Jest dyscypliną zajmującą się oceną ryzyka zagrożenia zdrowia ludzi i zwierząt podczas ich kontaktów z różnymi substancjami. Bada związki chemiczne i ich szkodliwy wpływ na organizm w celu oceny stopnia niebezpieczeństwa dla zdrowia ludzi i zwierząt oraz zajmuje się opracowywaniem metod leczenia, zapobieganie i rozpoznawania zatruć.

Podział na trzy podstawowe działy:

·        Toksykologia kliniczna: zatrucia ostre i chroniczne; ostre nie nastręczają kłopotów – niezbyt częste występowanie i łatwe diagnozowanie, chroniczne – objawy narastają powoli i są mało charakterystyczne, w rozpoznaniu często trzeba stosować skomplikowane analizy chemiczne.

·        Toksykologia środowiskowa: zajmuje się czynnikami szkodliwymi, które działają ze środowiska na zwierzęta. Czynniki te mogą się znajdować w powietrzu, glebie, wodzie lub paszy.

·        Toksykologia doświadczalna: zajmuje się właściwościami trucizn i ich działaniem w konkretnych warunkach eksperymentu.

Podział toksykologii:

·        Teoretyczna:

-         Ogólna: definiowanie pojęć, terminów, toksokinetyka, toksodynamika.

-         Szczegółowa: toskykologia leków, metali, związków

-         Doświadczalna: badanie wpływu związku toksycznego na organizmy żywe, opracowywanie modeli doświadczalnych.

·        Praktyczna:

-         Sądowo-lekarska

-         Kliniczna

-         Doświadczalna

-         Analityka toksykologiczna

-         Humanotoksykologia

-         Zootoksykologia

-         Fitotoksykologia

Subdyscypliny specjalistyczne: toksykologia przemysłowa, żywności, środowiska.

Trucizna: wg Philipusa Teofrastusa Bombastusa Aureusa von Hohenheima zwanego Paracelsusem, z 1525 roku: „wszystko jest trucizną  i nic nie jest trucizną, tylko dawka decyduje, że jakaś substancja nie jest trucizną”.

Trucizna to substancja, która wprowadzona w małych ilościach do organizmu może wywołać zaburzenia w czynnościach organizmu. Jednak o tym, czy substancja wywoła zatrucie decyduje przede wszystkim jej dawka  - truciznami mogą okazać się zarówno substancje niezbędne jak i nieniezbędne. W przypadku substancji niezbędnych do zaburzeń dochodzi zarówno przy nadmiarze jak i przy niedoborze tych substancji.

Podział trucizn:

·     W zależności od pochodzenia:

-         Naturalne: bakteryjne, grzybicze, roślinne, zwierzęce, mineralne.

-         Nienaturalne (syntetyczne): antropogenne (ksenobiotyki) – produkowane przez ludzi – stanowią główny problem toksykologiczny.

-         Wewnętrzne i zewnętrzne.

·     Budowa: organiczne i nieorganiczne

·     Działanie: miejscowe i ogólne (po wchłonięciu – tlenek węgla)

·     Efekty po wchłonięciu: trucizny krwi, tkanki nerwowej, narządów miąższowych, trucizny mitozy

·     Trucizny wewnętrzne i zewnętrzne

·     Działanie w organizmie:

– Trucizny żrące: działanie żrące lub drażniące w miejscu wtargnięcia lub w narządach wydalniczych: gazy drażniące, żrące zasady i kwasy, sole niektórych metali ciężkich.

– Trucizny powodujące śmierć na skutek anoksji: substancje wiążące się z hemoglobiną i powodujące utratę jej zdolności wiązania z tlenem: tlenek węgla i azotyny, oraz substancje inaktywujące enzymy oddechowe: cyjanki, lub niszczące narządy krwiotwórcze: pierwiastki promieniotwórcze.

– Trucizny uszkadzające narządy miąższowe (trucizny parenchymalne): powodują uszkodzenia komórek i naczyń w narządach wewnętrznych, wywierają lokalne działanie drażniące – ogólnym następstwem ich działania jest zwyrodnienie wielu narządów i skłonności do krwawień.

– Trucizny działające wybiórczo na ośrodkowy układ nerwowy: narkotyki, alkaloidy, niektóre glikozydy, alkohole. Przeważnie powodują także uszkodzenie narządów miąższowych.

·     Na podstawie analizy chemicznej:

– Lotne w fazie wodnej – dające się destylować z parą wodną:

– Rozpuszczalne w wodzie – wytrząsane z wodą lub przez dializę

– Rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych:

–     Ekstrahujące się z eterem ze środowiska kwaśnego

–     Ekstrahujące się eterem ze środowiska zasadowego (prawie wszystkie alkaloidy)

– Metale

Zatrucie – zaburzenie homeostazy wywołane kontaktem z trucizną w dawce odpowiednio dużej. W celu odwrócenia kontaktu z trucizną stosuje się małe dawki przywracające homeostazę – leki.

O tym, czy określona substancja spowoduje zmianę funkcji lub struktury decyduje jej stężenie w miejscu działania, czas kontaktu z tkanką – wpływ czynnika toksycznego jest funkcją jego stężenia i czasu. Wszystkie trucizny w odpowiednio małych dawkach są nieaktywne, tj. nie wywołują zmian klinicznych. W organizmie jednak zachodzą zmiany, które organizm jest jeszcze w stanie kompensować. Dla powstania zatrucia duże znaczenie ma to, czy dawka była wprowadzona jednorazowo czy tez wielokrotnie i w jakich odstępach czasu. Substancje niezbędne dla organizmu: przy zbyt małej koncentracji – objawy patologiczne – choroby z niedoboru, przy zbyt wysokiej koncentracji – zatrucie: miedź: choroba niedoborowa: anemia, przy nadmiarze: choroba Wilsona, żelazo: anemia – hemochromatoza. Przy ksenobiotykach brak jest chorób z niedoboru.

Biorąc pod uwagę zachowanie się trucizn w organizmie i mechanizm ich działania wyróżnia się:

-         Trucizny kumulujące się: gdy procesy eliminacji trucizny przebiegają wolniej niż wchłanianie – prowadzi to do jej gromadzenia się w organizmie – przy dalszym wnikaniu trucizny po pewnym czasie pojawia się jej koncentracja konieczna do wywołania zatrucia. Należą tu: ołów, kadm, chlorowane węglowodory. Stopień kumulacji zależy od szybkości biotransformacji i wydalania – nie obserwuje się kumulacji fenolu, który jest poddawany tylko jednej reakcji sprzęgania, przy czym produkty jego przemiany są dobrze rozpuszczalne w wodzie i nie są resorbowane zwrotnie w nerkach. Nitrobenzen natomiast jest dobrze rozpuszczalny w tłuszczach, wolno ulega przemianie i ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach. Odkładanie trucizn zależy też od ich powinowactwa do określonych struktur organizmu: kadm kumuluje się w nerkach na skutek powinowactwa do metalotioneiny, ołów jest odkładany w kościach, chlorowane węglowodory kumulują się w tkance tłuszczowej w związku z ich dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach.

-         Trucizny wykazujące kumulację działania: krótkotrwała obecność trucizny podanej w małej dawce powoduje zmiany nieodwracalne, które po kolejnym wniknięciu trucizny nasilają się i może dojść do wystąpienia objawów zatrucia: rodentycydy antykoagulacyjne – bardziej toksyczne przy wielokrotnym przyjmowaniu małych dawek niż przy jednokrotnym przyjęciu dużej dawki. Też kumulacja działania karcynogenów. Tzw. „hit and run” – szybki metabolizm – koncentracja = 0 ale efekt pozostaje.

-         Trucizny nie wykazujące kumulacji działania: małe ilości mogą być wprowadzone do organizmu bez szkody, a do zatrucia dojdzie przy jednorazowym wprowadzeniu wysokich dawek – kwas pruski. Działanie takich trucizn zależy od ich stężenia w organizmie.

Zależnie od wywołanych efektów wyróżnia się dawki trucizn:

-         Dawka graniczna lub progowa (dosis minima): ilość substancji, która wywołuje pierwsze spostrzegalne reakcje biologiczne tkanek.

-         Dawka lecznicza (dosis therapeutica seu curativa): dawka, która wykazuje działanie farmakodynamiczne nie wywołując zakłóceń procesów fizjologicznych – odnosi się to do leków i substancji niezbędnych dla organizmu.

-         Dawka toksyczna lub trująca (dosis toxica): ilość substancji, która wywołuje odwracalne zaburzenia patofizjologiczne oraz dające się stwierdzić objawy zatrucia.

-         Dawka śmiertelna (dosis letalis): ilość substancji, która powoduje nieodwracalne uszkodzenie lub porażenie ośrodków ważnych dla życia i związaną z tym śmierć organizmu.

W celu porównania toksyczności ostrej wykorzystuje się dawkę toksyczną DL50. Jest to wartość, która wskazuje po jakiej dawce (z prawdopodobieństwem 95%) pada 50% otrzymujących ją zwierząt.

Obliczanie DL: DL50 = DM – suma [z x d] / n, gdzie DM – dosis maximalis, z- ½ reagujących zwierząt z 2 sąsiadujących grup, d – różnica stosowanej dawki z dwóch sąsiadujących grup; n – liczba zwierząt. 

Na podstawie DL50 dzieli się trucizny na klasy. Oznakowanie: klasa 1: czarna trupia czaszka ze skrzyżowanymi piszczelami; klasa 2: trucizna na czarnym tle; klasa 3: środek szkodliwy.

Klasy toksyczności według Hodge’a i Sternera.

Do porównywania niektórych trucizn służy ocena zmian wskaźników biochemicznych – np. zmiana aktywności acetylocholinoesterazy w krwinkach jest miernikiem wpływu insektycydów fosforoorganicznych, a aktywność enzymów narządów miąższowych w osoczu (enzymów wskaźnikowych) jest miernikiem działania trucizn doprowadzających do uszkodzenia komórek – zmiany te mogą się ujawnić w warunkach, kiedy nie obserwuje się jeszcze żadnych zmian w zachowaniu zwierząt (objawów klinicznych).

Bezpieczeństwo stosowania leków:

indeks terapeutyczny (IT): średnia dawka toksyczna (DL50) / średnia dawka lecznicza (DC50).

Jako dobry też współczynnik niezawodnego bezpieczeństwa (CSF): jest to stosunek dawki śmiertelnej dla 1% populacji do dawki efektywnej dla 99%:  LD1 / DC99 . w przypadku ludzi dawkę śmiertelną zastępuje się dawką toksyczną.

Zatrucia: spowodowane działaniem czynników naturalnych lub ksenobiotycznych. Czynniki naturalne: związki mineralne, związki toksyczne roślinne i trucizny zwierzęce: zagrożenia mają najczęściej charakter lokalny, zależny od warunków geochemicznych: fluor obecny w z skałach i wodzie, pierwiastki obecne w glebie i kumulowane przez rośliny (miedź, molibden, selen), rośliny toksyczne (normalnie niechętnie zjadane), mikotoksyny.

Czynniki związane a obecnością człowieka: zanieczyszczenia przemysłowe, pestycydy, środki stosowane w gospodarstwie domowym i rolnym, zanieczyszczona i nieodpowiednia pasza, leki użyte nieodpowiednio lub użyte w przypadku idiosynkrazji. Zanieczyszczenia przemysłowe: emitowane ciągle (próby ograniczenia emisji) i emisje przypadkowe (podczas awarii). Odpady z gazowni: fenol i pokrewne, z garbarni: chrom, z gorzelni: alkohole, z galwanizerni: cyjanki, chrom i inne metale ciężkie. Zatrucia pestycydami. W gospodarstwie domowym: ołów w farbach i kitach, olej pędne i smary, płyny do chłodnic. Leki: boroglukonian wapnia podany w dawce terapeutycznej ale zbyt szybko powoduje śmierć. Idiosynkrazja. Zbyt duże ilości paszy; pasze niebezpieczne: zboża, koniczyna, buraki – nadmierna zawartość podstawowych składników odżywczych zboża i buraki – węglowodany), zawartość składników dodatkowych wprowadzonych jako nawozy(azotany w burakach), powstających podczas przygotowywania i przechowywania paszy (azotany i azotyny w burakach, solanina w ziemniakach, dikumarol w gnijącej koniczynie). Związki toksyczne przenikające do pasz – środki do impregnacji drewna, dezynfekcji, benzopireny. Zawartość substancji toksycznych w wodzie: przedostają się do niej ze ściekami i z wodą napływającą z pól (też odchody zwierzęce). W atmosferze: prawie wyłącznie wynika z działalności człowieka: dymy i pyły z zakładów przemysłowych i palenisk domowych, spaliny środków transportu.

Większość zatruć u zwierząt wynika z zaniedbań ludzi.

Czynniki warunkujące powstawanie zatruć: efekt toksyczny może wystąpić, jeśli czynnik toksyczny lub metabolit jego przemian osiągnie w organizmie odpowiednie miejsce receptorowe i zadziała na nie w odpowiednim stężeniu i przez odpowiednio długi czas. O możliwości wystąpienia zatrucia decyduje przede wszystkim dawka trucizny, lecz działanie toksyczne substancji na żywy ustrój jest wynikiem właściwości trucizny i oddziaływania organizmu i obywa się w konkretnych warunkach środowiskowych.

Czynniki warunkujące powstanie zatrucia dzielimy na:

-         Zależne od trucizny:

-         Związane z narażeniem na zatrucie (sposobem wniknięcia czy wprowadzenia trucizny):

-         Zależne od organizmu:

-         Zależne od otaczającego środowiska:

Czynniki zależne od trucizny: rozpuszczalność i stopień dysocjacji, cechy organoleptyczne, stan rozdrobnienia, temperatura wrzenia i parowania, budowa chemiczna (obecność określonych rodników).

Rozpuszczalność w wodzie lub tłuszczach decyduje o szybkości wchłaniania. Substancje nierozpuszczalne w wodzie lub tłuszczach nie mogą ulec wchłonięciu i wywołać reakcji, mogą działać tylko fizycznie, nawet po wprowadzeniu do krwiobiegu nie przenikają przez barierę błony komórkowej. Sole barowe  łatwo rozpuszczalne (chlorek, węglan) w wodzie są silnymi truciznami, siarczan baru nierozpuszczalny w wodzie jest bezpieczny. Trudno rozpuszczalny kalomel jest mniej trujący od łatwo rozpuszczalnego sublimatu.

Miernikiem rozpuszczalności substancji w tłuszczu jest wartość współczynnika rozdziału olej/woda, czyli iloraz stężeń badanego związku w dwu nie mieszających się fazach: R=Col/Cw, dla etanolu wynosi on 0,03, dla ksylenu – 6 000. Jego wartość pozwala na wstępną charakterystykę toksykologiczną danej substancji – można przewidzieć drogę narażenia i stopień ryzyka zagrożenia, szybkość wchłaniania, dystrybucję i postępowanie terapeutyczne. Trucizny dobrze wchłaniające się i łatwo przenikające przez błony w organizmie odznaczają się wysoką wartością tego współczynnika, dotyczy to też wchłaniania przez skórę i przenikania do tkanki tłuszczowej. W przypadku niektórych trucizn siła działania jest zależna głównie od ich rozpuszczalności w tłuszczach (etery, uretan, barbiturany). Znajomość współczynnika daje możliwość przewidywania rozmieszczenia danej substancji w organizmie. Efekty toksyczne będą zależały od użytego rozpuszczalnika – ważne przy ocenie toksyczności form użytkowych trucizn, zwłaszcza pestycydów. DDT podany w roztworze wodnym jest 5 x mniej toksyczny niż w roztworze olejowym.

Cechy organoleptyczne mają znaczenie przy zatruciach rozmyślnych i przypadkowych: arszenik jest bez smaku i zapachu, sublimat ma posmak metaliczny, drażniąca woń niektórych gazów (siarkowodór, fosgen, chlor) jest ostrzegawcza.

Stan rozdrobnienia: wpływ na wchłanianie: wchłanianie jest szybsze przy większej pulweryzacji, zwłaszcza przy truciznach trudno rozpuszczalnych; jest szczególnie ważny dla wchłaniania z dróg oddechowych – np. gorączka odlewnicza – tlenek cynku o dużym rozdrobnieniu – średnica 0,1-0,3 mm – ostre objawy ze strony układu oddechowego.

Temperatura wrzenia ...