Inhibitory fosfodiesterazy typu V.doc

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5  (Viagra, Levitra,Cialis, itp.)

Lekami pierwszego rzutu w leczeniu zaburzeń wzwodu są obecnie  doustne inhibitory fosfodiesterazy typu 5  (inhibitory PDE 5).

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5  należą do grupy leków wazoaktywnych – tj. kontrolujących stężenie krążących w naczyniach krwionośnych fizjologicznych substancji działających naczynioskurczowo i naczyniorozkurczowo. Dostępne są w Polsce 3 leki z tej grupy: sildenafil (Viagra), wardenafil (Levitra) oraz tadalafil (Cialis). Leki te różnią się nieznacznie budową chemiczną, szczególnie tadalafil, oraz okresem działania, natomiast mechanizm ich działania jest identyczny. W badaniach pacjentów wykazano różne preferencje wyboru tych leków. Okazało się, że 17,4% osób z zaburzeniami wzwodu ceniło sobie najwyżej sildenafil; 43% - wardenafil; zaś 39% - tadalafil.

Jaki jest mechanizm pobudzenia seksualnego w którym uczestniczą inhibitory PDE5?

W momencie pobudzenia seksualnego mózg wysyła sygnały do komórek nerwowych w rdzeniu prącia. Komórki te sterują działaniem (kurczliwością) mięśni gładkich w tętnicach dostarczających krew do ciał jamistych prącia. W okresie poprzedzającym pobudzenie seksualne mięśnie te są „obkurczone” i ograniczają dopływ krwi do ciał jamistych. Komórki nerwowe, po otrzymaniu sygnału z mózgu, zwiększają wytwarzanie tlenku azotu i rozkurczają tętnice

Tlenek azotu (NO) – działa jak „kurek” zwiększający dopływ krwi. 

Zwiększone wydzielanie tlenku azotu inicjuje poszerzenie się tętnic i obfity napływ krwi do tzw. ciał jamistych prącia. Ciała jamiste są tak skonstruowane, że napełniając się usztywniają prącie. Z punktu widzenia fizjologii i hydrauliki naszego organizmu - wzwód następuje dzięki wypełnieniu się krwią ciał jamistych prącia.

Niekiedy jednak tlenku azotu jest za mało…

U zdrowego człowieka śródbłonek tętnic wytwarza niezbędną ilość tlenku azotu (NO). Jest również zdolny zwiększać jego wytwarzanie w odpowiedzi na bodźce nerwowe, czy zmiany prędkości przepływu krwi wywołane zwiększonym zapotrzebowaniem. (Pewna fizjologiczna ilość tlenku azotu jest nieustannie wytwarzana, a wskutek tego tętnice układowe są zawsze w stanie częściowego „rozkurczu” – tj. relaksacji.) Jednak u wielu mężczyzn na skutek postępów miażdżycy, nierównowagi hormonalnej wywołanej starzeniem się i niedoborem testosteronu, urazów prącia, nerwic, napięcia psychicznego, czy zaburzeń nerwowego (zwłaszcza układu współczulnego) - wytwarzanie tlenku azotu jest zbyt słabe lub krótkotrwałe. Prowadzi to do zaburzonych - słabych i zbyt krótkotrwałych wzwodów.

Dla przywrócenia erekcji niezbędne są reakcje fizjologiczne, które „włączają” fizjologiczne mechanizmy wzwodu.   
Tlenek azotu nie działa bowiem wprost, lecz pośrednio, poprzez pośredniczące reakcje biochemiczne.
1. Uaktywnia chemicznego „pośrednika” jakim jest enzym - cyklaza guanilanowa (stale obecny w ściankach tętnic).
2. Uaktywnienie cyklazy guanilanowej skutkuje wzrostem stężenia  substancji warunkującej fizjologiczną możliwość wzwodu o nazwie cykliczny quanozyno monofosforan  (w skrócie z ang. cGMP).
Najważniejsza jest substancja pełniąca rolę fizjologicznego „włącznika” wzwodu.
Warunkiem zaistnienia wzwodu jest odpowiednie stężenie wspomnianej wyżej substancji - cyklicznego quanozyno monofosforanu (cGMP), którą można nazwać chemicznym „włącznikiem” wzwodu. Substancja ta ma zdolność modulacji stężenia wapnia w mięśniówce gładkiej tętnic dostarczających krew do ciał jamistych prącia. Dzięki temu - na sygnał z mózgu -„rozkurcza” (relaksuje) mięśnie gładkie tętnic prącia, co umożliwia obfity napływ krwi do ciał jamistych członka, a w konsekwencji umożliwia wzwód.
Jak długo może trwać wzwód?
Tak długo, jak długo trwa stymulacja seksualna mózgu i utrzymuje się odpowiednio wysokie stężenie czynnego cyklicznego quanozyno monofosforanu (cGMP). Niestety ta substancja chętnie przechodzi w swą nieaktywną postać – zwykły quanozyno monofosforan (GNP). Jest bowiem fizjologicznie wyłączana przez stale obecny enzym – fosfodiesterazę typu 5 
Enzym fosfodiesteraza typu 5 (PDE 5) – to fizjologiczny „wyłącznik” wzwodu.
Jak pamiętamy – wzwód inicjuje kaskada reakcji psychicznych i biochemicznych kończąca się wzrostem stężenia chemicznego „włącznika” wzwodu cyklicznego quanozyno monofosforanu. U zdrowego mężczyzny istnieje dynamiczna równowaga pomiędzy tym procesem psycho-fizjologicznym umożliwiającym wzwód i aktywnością enzymu „wyłączającego”. W zaburzeniach wzwodu zwykle za małe jest wytwarzanie biochemicznych stymulatorów wzwodu (tlenku azotu, cyklazy guanilanowej, czynnego cyklicznego quanozyno monofosforanu , zaś dobrze działa ich unieczynnianie (wyłączanie) przez enzym wyłączający. Chyba, że zablokujemy działanie tego enzymu!  

Co się dzieje jeśli zablokujemy fizjologiczny „wyłącznik” wzwodu?

Blokada enzymu wyłączającego wzwód powoduje, że nawet chwilowa "produkcja" tlenku azotu przez pobudzone podnieceniem erotycznym komórki nerwowe wystarcza do osiągnięcia odpowiedniego stężenia substancji relaksującej mięśniówkę tętnic penisa - czynnego cyklicznego quanozyno monofosforanu (cGMP). Co ważne – wysokie stężenie tej substancji – cGMP - może utrzymywać się dość długo nawet bez dalszej dostawy tlenku azotu. W takiej sytuacji szansę na wzwód mają mężczyźni z wymienionymi wyżej organicznymi zaburzeniami wzwodu, czyli blisko 80%  pacjentów odwiedzających lekarza.

Blokery enzymu wyłączającego wzwód – to inhibitory fosfodiesterazy typu 5  (inhibitory PDE 5)

Tak też się stało - na pomoc mężczyznom z zaburzeniami wzwodu przychodzą leki blokujące enzym wyłączający wzwód. Są to wspomniane już inhibitory fosfodiesterazy typu 5(inhibitory PDE5)

Jak działają tego typu leki - blokery?

Cechują się niezwykłym podobieństwem chemicznym do aktywatora („włącznika”) wzwodu – czynnego cyklicznego quanozyno monofosforanu (cGMP). Toteż swym podobieństwem „oszukują” enzym wyłączający wzwód. Enzym wiąże się chemicznie z lekiem, co pozbawia go na pewien czas zdolności „wyłączania” wzwodu.

Czy pod wpływem inhibitorów PDE5 może do samoczynnego wzwodu?

Nie powinno, ponieważ leki tego typu nie zwiększają samoistnie dopływu krwi do ciał jamistych prącia. Wszystkie działają na "końcowym" etapie całego procesu. Toteż nadal niezbędne jest początkowe pobudzenie seksualne mózgu, który dopiero wówczas wysyła sygnały inicjujące wzwód do komórek nerwowych w prąciu.

Jak podajemy tego typu leki?

Najlepiej na ok. 30-60 min. przed planowanym stosunkiem. Leki są podawane doustnie, szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie osiągają po średnio ok. 60 min. Początek działania sildenafilu występuje po ok. 30-60 min; wardenafilu po podaniu na czczo - wynosi u 90% mężczyzn 30-120 min; tadalafil działa już po 16-30 min. Ale uwaga! Podanie podczas posiłku wydłuża blisko dwukrotnie wchłanianie leku.

Jak długo działają inhibitory fosfodiesterazy typu 5?

Sildenafil i wardenafilu blokują enzym fosfodiesterazę typu 5 na kilka godzin. (Czas półtrwania sildenafilu i wardenafilu to 4-5 godzin) Gwarantuje to wydzielanie się w tym czasie tlenku azotu i utrzymanie odpowiednio długo wzwodu prącia. Najdłużej działa tadalafil, którego efektywność lecznicza  utrzymuje się przez 12-36 godzin.

Jak skuteczne leczniczo są inhibitory PDE5?

Wardenafil jest skuteczny leczniczo u 85% pacjentów w dawce 20 mg (umiarkowane zaburzenia erekcji) i u 39% chorych z głębokim zaburzeniem erekcji. Jest też lekiem, który można z powodzeniem stosować w przypadku braku odpowiedzi na sildenafil. Tadalafil działa skutecznie w dawce 20 mg u 87% pacjentów, sildenafil - u 83%. Wszystkie leki są skuteczne u chorych na cukrzycę.
Cukrzyca i zaburzenia erekcji

Jakie są działania niepożądane inhibitorów PDE5?

Działania niepożądane nie zagrażają zdrowiu, są przemijające, zwykle o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Zwykle są to bóle głowy, nudności, wymioty, wrażenie pełnego nosa lub gorąca w okolicy twarzowej, niekiedy zaburzenia widzenia.

Zwracają uwagę niepożądane interakcje z innymi lekami.
Istotnym przeciwwskazaniem do stosowania leku jest podawanie azotynów w leczeniu choroby wieńcowej serca. Ponadto inhibitory PDE5 nie powinny być stosowane w skojarzeniu z antagonistami receptorów a-adrenergicznych, silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (m.in. rytonawir, indynawir, itrakonazol, podawany doustnie ketokonazol), a także antybiotykiem erytromycyną i… sokiem grejpfrutowym. Nie zaleca się więc picia soku grejpfrutowego, gdyż nasila ona działanie leku a w przypadku erytromycyny konieczne może być zmniejszenie dawki.

Na koniec zdrowo rozsądkowa uwaga – część osób, które mogą się poczuć zawiedzione nieskutecznością inhibitorów PDE5 powinna wziąć również pod uwagę, że warunkiem działania tych leków jest naturalne podniecenie płciowe wywołane przez obiekt godny pożądania.

AGONIŚCI RECEPTORÓW DOPAMINERGICZNYCH I SEROTONINERGICZNYCH

Leki wazoaktywne z grupy - agoniści receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych:
Są to: L-dopa, apomorfina i ich pochodne. Wywołują one wzwód, ale ze względu na niepożądane działania ogólne oraz  krótkotrwały efekt nie są popularne. Np. Apomorfina –lek pobudzający receptory dopaminergiczne powoduje niedociśnienie (hipotonię),  nudności i wymioty. Trazodon - agonista receptorów serotoninowych ma działanie nie tylko antydepresyjne, ale leczy organiczne zaburzenia wzwodu prącia. Yohimbina  – bloker receptorów alfa 2 - znana o dawna jako afrodyzjak i stosowana z powodzeniem u ok. 20-30% chorych wywołuje jednak nadmierny wzrost ciśnienia tętniczego.  Na razie nie zauważono działań niepożądanych przy stosowaniu fentolaminy – obiecującego alfa blokera działającego poprzez relaksację mięśniówki gładkiej.

LEKI PODAWANE W FORMIE WSTRZYKNIĘĆ DO CIAŁ JAMISTYCH PRĄCIA

Leki podawane we wstrzyknięciach do ciał jamistych są również skuteczniejszą  formą leczenia zaburzeń wzwodu. 

Jednak  chory musi akceptować konieczność samodzielnego wykonywania zastrzyków do prącia przed każdym stosunkiem. Lek po uprzednim przygotowaniu podaje się wstrzykując go w okolicę  podstawy prącia po jednej ze stron (naprzemiennie i unikając wstrzykiwania w to samo miejsce).

 Istnieje wiele leków i schematów ich podawania w formie zastrzyków. Wymienić należy takie z nich jak:

      – papaweryna z fentolaminą i fentolamina

      – prostaglandyna E1 (pGE1)
      – papaweryna + fentolamina+prostaglandyna E1(pGE1).

Trudno jest jednoznacznie oceniać efektywność leczniczą  w/w preparatów.

U różnych pacjentów wykazują zróżnicowaną efektywność i odmienne nasilenie działań niepożądanych. W przypadku nieskuteczności kuracji prostaglandyną (pGE1) zaleca się wówczas  papawerynę w monoterapii – jednak ze zwiększonym ryzykiem przedłużonego wzwodu.

Możliwym powikłaniem częstego podawania w/w leków do ciał jamistych prącia jest zwłóknienie ciał jamistych.

Może to spowodować skrzywienie prącia, co z trudem poddaje się leczeniu chirurgicznemu; niekiedy w ekstremalnych przypadkach stwarza konieczność implantacji protezy prącia.

LEKI HORMONALNE

Przyczyną zaburzeń wzwodu jest najczęściej deficyt androgenów, zaś jego przyczyną jest przede wszystkim upływ czasu –czyli starzenie się mężczyzny.

Ponadto deficyt androgenów mogą wywołać choroby endokrynologiczne – choroby przysadki, nadnerczy, tarczycy, itp. Może też  występować tzw.  hypogonadyzm polekowy u mężczyzn uprawiających sporty siłowe i stosujących nierzadko „odżywki” sterydowe  lub androgenowe dla poprawienia efektu przyrostu masy mięśniowej.

Podstawowym testem w diagnostyce zaburzeń wzwodu (obok  oznaczenia poziomu glukozy w surowicy krwi) jest - stężenie wolnego testosteronu w surowicy krwi.

Norma na testosteron – wynosi powyżej 11-12 mmol/l, istotne obniżenie –  poniżej 9 mmol/l. W  przypadku stwierdzenia obniżonego poziomu testosteronu obowiązuje  wykonanie kilku oznaczeń dla uzyskania potwierdzenia, w związku z dobowym rytmem wydzielania i zmiennym poziomem hormonu w surowicy krwi w czasie doby. Prawidłowy poziom testosteronu ( norma testosteronu powyżej 12 mmol/l) jakkolwiek nie wyklucza zaburzeń  hormonalnych, to wskazuje na możliwość  zaburzeń psychogennych lub innych organicznych. Popularne wśród ulegających presji pacjentów lekarzy leczenie zaburzeń wzwodu prącia za pomocą testosteronu nie jest zazwyczaj skuteczne i racjonalne.

W praktyce wywołuje wzrost agresywność, popędliwość, zmniejszenie się jąder bez wpływu na wzwód oraz podwyższone ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego. Jest absolutnie niedopuszczalne stosowanie testosteronu jak gdyby na próbę w celu sprawdzenia, czy pomoże.

Tylko u 1 z 5 mężczyzn zgłaszających się do lekarza z zaburzeniami wzwodu stwierdza się niedobór testosteronu.

Toteż nieliczne są sytuacje wymagające podawania androgenów związane z męskim hypogonadyzmem. I tylko one stanowią  wskazanie do podawania androgenów. Powinno to się odbywać pod ścisłą kontrolą endokrynologa!

Leczenia androgenami powinno towarzyszyć:

badanie funkcji wątroby, poziomu PSA (co 3-6  miesięcy!) oraz kontrola stanu gospodarki lipidowej i ze wzglądu na zagrożenie ostoporozą  badanie densydometryczne gęstości tkanki kostnej. Warto zauważyć, że dostępne w Polsce preparaty testosteronu stosowane doustnie mogą nie być skuteczne.

Podawany doustnie czysty testosteron jest rozkładany w przewodzie pokarmowym oraz metabolizowany w wątrobie; a w konsekwencji nie wywiera istotnego wpływu na poziom hormonu w surowicy krwi. Z kolei tzw. pochodne alkilowe testosteronu są toksyczne i wymagają zbyt wysokich dawek leku i częstego podawania, zaś testosteron podawany domięśniowo ma tę wadę, że początkowo stężenie jest bardzo duże, a potem – tuż przed następnym podaniem – bardzo niskie.

Dobrą metodą jest natomiast podawanie testosteronu i innych androgenów przezskórnie.

Metoda przezskórna polega na przylepianych do ciała plastrach - wolno uwalniających testosteron. Jest sposób dobrze sprawdzony w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet. ( system przylepców ze stabilnie uwalnianą dawka leku,  o nazwie  TTS – z ang. testosterone transdermal system).

Pewne nadzieje dla hormonalnej terapii zaburzeń wzwodu wywołanych czynnikiem psychicznym i niektórymichorobamiwnosi  dehydroepiandrosteron – skrót z ang. DHEA

Dehydroepiandrosteron (DHEA) jest słabym androgenem nadnerczowym,  wytwarzanym w warstwie siatkowatej kory nadnerczy, w ilości 30-35 mg na dobę. Udokumentowano jego działanie antydepresyjne i poprawiające kondycję psychofizyczną. U osób, u których zastosowano terapię substytucyjną hormonem DHEA  - tj. u chorych z depresją, pacjentów z chorobą Addisona oraz u zdrowych ludzi w wieku podeszłym odnotowano poprawę nastroju i samooceny. Dzięki oddziaływaniu hormonu na ośrodkowy układ nerwowy zaobserwowano poprawę aktywności seksualnej - wzrost libido i potencji oraz wydolności fizycznej.

Hormon DHEA wzmacnia wigor i zdrowie