LECZENIE OTYŁOŚCI
Za kryterium rozpoznania otyłości przyjmuje się wskaźnik masy ciała (BMI) wynoszący 30 lub więcej; nadwaga 25-29,9; otyłość olbrzymia - BMI 40 lub więcej.
Powinno się również dokonywać pomiaru obwodu w pasie i biodrach
- zmniejszanie masy ciała wymaga ujemnego bilansu energetycznego (zalecane jest ustalenie deficytu energetycznego na poziomie 2097 kJ (500 kcal), co powinno redukować m.c. o 0,45 kg/tydzień)
DIETY – mało dowodów naukowych na skuteczność którejś z nich:
1. niskowęglowodanowa
2. wysokobiałkowa
3. z bardzo małą zawartością tłuszczów
4. z produktów o niskim indeksie glikemicznym
5 z dużą ilością wapnia i produktów mlecznych
6. warzywa, owoce i produkty pełnoziarniste
GĘSTOŚĆ ENERGETYCZNĄ diety wylicza się dzieląc liczbę kalorii zawartych w produkcie przez jego masę. Pokarmy o niskiej gęstości energetycznej jak owoce i warzywa, charakteryzują się znaczną masą przy minimalnej wartości energetycznej wypełniają ale nie tuczą).
NAJSKUTECZNIEJSZYM SPOSOBEM ODCHUDZANIA jest jednoczesne zmniejszenie spożycia tłuszczów; wielkości porcji; gęstości energetycznej posiłków; zwiększenie ilości owoców i warzyw w diecie oraz zwiększenie aktywności fizycznej.
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE – kontrowersyjne a skuteczność ograniczona
- w niewielkim stopniu redukują m.c.
- nie znane jest bezpieczeństwo ich długiego zażywania
- przerwanie leczenia ponownie zwiększa masę
FDA nie dopuściła do stosowania dłużej niż dwa lata żadnego leku zmniejszającego masę ciała.
PODZIAŁ LEKÓW:
1. Zmniejszające łaknienie
2. Upośledzające wchłanianie jelitowe
LEKI HAMUJĄCE ŁAKNIENIE (fentermina; benzfetamina; fendimetrazyna są lekami dopuszczalnymi do leczenia krótkotrwałego (12 tyg.))
Sibutramina
Jest inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny powodującym ograniczenie ilości przyjmowanych pokarmów.
- może doprowadzić do niewielkiego wzrostu ciśnienia tętniczego i HR
- po roku spadek masy o ok. 5-6 kg
- przeciwwskazany o pacjentów z niewydolnością serca i zaburzeniami rytmu
- nie przyjmować razem z wybiórczymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i inhibitorami monoaminooksydazy
Rp. Meridia 10; Meridia 15 caps. 1 op. (30caps.)
S. p.o. 1xdz. Rano jeśli po 4 tyg. Nie nastąpiło zmniejszenie m.c. o ponad 2 kg zwiększyć dawkę do 15 mg
Rp. Zelixa 0,01 bądź 0,015 tabl. (30 lub 60 tabl. W Opakow.)
S. p.o. 1 tabl. Rano
LEKI UPOŚLEDZAJĄCE WCHŁANIANIE – ubytek m.c. sięga zaledwie 3 kg/rok
Rp. Orlistat (XENICAL) – inhibitor lipazy, hamuje hydrolizę triglicerydów i ich wchłanianie - ze stolcem wydalonych zostaje 30% spożywanych tłuszczów
- nie wykazano związku pomiędzy czasem podania leku (podczas posiłku, 1 lub 2 h po posiłku) a jego właściwościami farmakologicznymi
- terapeutyczne dawki nie wywierają wymiernego wpływu na systemowe lipazy wątrobową i lipoproteinową (praktycznie nie wchłania się z p. pokarm.
Orlistat nie:
- zmienia czasu opróżniania żołądka i pasażu jelitowego
- wpływa na kurczliwość pęcherzyka żółciowego
- zwiększa ryzyko tworzenia złgów żółciowych
- wpływa na gospodarkę elektrolitową
Orlistat znajduje zastosowanie w leczeniu:
- otyłości u pacjentów z BMI pow. 30 lub 28
- jeśli nadwadze towarzyszą inne czynniki ryzyka, tj. HA, cukrzyca, zaburzenia gospodarki lipidowej.
Jeżeli po 3 m-cach obniżenie m.c. jest poniżej 5% masy wyjściowej, to należy zrezygnować z leczenia orlistatem. Nie powinno się przedłużać leczenia pow. 2 lat.
Przeciwwskazania:
- zespół upośledzonego wchłaniania
- cholestaza
- karmienie piersią
- ciąża
- dzieci
DAWKOWANIE: 120 mg 3xdz. W czasie głównych posiłków lub najwyżej do 1 h po posiłku. NIE są znane objawy przedawkowania.
Ponadto w czasie leczenia orlistatem zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu LDL, glukozy, insuliny, odsetka hemoglobiny A1c, zahamowanie postępu niealkoholowego stłuszczenia wątroby
LECZENIE SKOJARZONE ORLISTATEM I SIBUTRAMINĄ nie powoduje większego spadku m.c. w porównaniu do monoterapii Sibutraminą.
CHIRURGIA BARIATRYCZNA:
- opaskowanie żołądka (67% redukcji m.c.)
- ominięcie żołądkowe (gastric bypass – 67%)
- ominięcie żółciowo-trzustkowe (70%)
Leczenie chirurgiczne u osób z BMI>40
Ćwiczenia fizyczne
Ilość czasu poświęconego na ćwiczenia jest ważniejsza niż ich intensywność.
Termogeneza nie związana z ćwiczeniami fizycznymi.
Energia zużywana na spoczynkową przemianę materii, termiczny efekt pożywienia i termogenezę związaną z aktywnością fizyczną. Tę ostatnią można podzielić na związaną z ćwiczeniami fizycznymi i nie związaną z nimi (NEAT – nonexercise activity termogenesis). Termogeneza NEAT obejmuje wszystkie wydatki energetyczne poza tymi, do których dochodzi podczas snu, jedzenia i ćwiczeń fizycznych.
TERAPIA BIOLOGICZNA – leki modyfikowane
Rolą układu odpornościowego jest
- ochrona organizmu gospodarza przed zakażeniem
- bezpośrednia odpowiedź na wiele różnych antygenów
Jedna z najważniejszych cech odporności nabytej jest SWOISTOŚĆ.
Pobudzone limfocyty B różnicują się w zdolne do wytworzenia p/ciał plazmocyty, a każdy klon LiB wytwarza p/ciała wiążące się wybiórczo z 1 antygenem – przeciwciała monoklonalne
Każde przeciwciało jest tetramerem w kształcie litery Y. Zbudowane z:
- czterech łańcuchów polipeptydowych – dwóch identycznych ciężkich i dwóch lekkich. Każdy z nich zawiera część zmienną i stałą.
Części zmienne są miejscem wiążącym antygen, a dokładnie ich regiony hiperzmienne – sekwencja aminokwasów w tych miejscach określa swoistość.
Domeny części stałej znajdujące się we fragmencie Fc decyduje o właściwościach p/ciała, natomiast budowa łańcucha ciężkiego decyduje o jego klasie (np. immunoglobuliny G, IgM).
Regiony hiperzmienne znajdują się w położonych najbardziej obwodowo domenach części zmiennych.
Zróżnicowanie sekwencji aminokwasów w tych miejscach umożliwia wytwarzanie ogromnej różnorodności przeciwciał.
Przeciwciała mają zdolność do
- aktywacji układu dopełniacza
- usuwania antygenów, przez tworzenie kompleksów immunologicznych
- indukcji cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał – jest to skuteczny mechanizm eliminacji komórek, które opłaszczone przeciwciałami ulegają lizie.
Technikę hybrydyzacji opracował Kohler i Milstein na początku lat 70-tych XX w.
Od uczulonych myszy otrzymywani LiB, które łączono z komórkami linii mysiego szpiczaka (plasmocytoma), uzyskując nieśmiertelne komórki hybrydowe. Następnie wybierano klony wytwarzające określone przeciwciała i namnażano. W praktyce klinicznej zastosowano przeciwciała 10 lat później.
Pierwszym przeciwciałem monoklonalnym dopuszczonym do leczenia był w 1986 muromab-CD3. Stosowanie niektórych przeciwciał mysich w początkowej fazie rozwoju tej metody ograniczało pojawienie się u człowieka przeciwciał antymysich.
Inżynieria genetyczna umożliwia wytwarzanie i selekcję przeciwciał monoklonalnych bez konieczności uczulania zwierząt laboratoryjnych.
Od produkcji przeciwciał monoklonalnych mysich poprzez p/ciała chimeryczne i humanizowane udało się dojść do przeciwciał ludzkich.
Otrzymanie przeciwciał ludzkich pozwoliło uzyskać
- silniejsze wiązanie z receptorami dla fragmentu Fc na pomierzchni komórek efektorowych człowieka (w związku z tym skuteczniejsze działanie)
- mniejszą immunogenność, zatem dłuższy okres półtrwania leku i ograniczenie działań nieożądanych, zwłaszcza przy wielokrotnym podaniu
Wybór określonego fragmenty Fc decyduje o właściwościach przeciwciała, np. zdolności do niszczenia komórki docelowej lub wiązania i hamowania funkcji cząsteczek na powierzchni komórek.
Istnieją dwa rodzaje p/ciał monokl.
1. Indukujące mechanizmy cytotoksyczności, które niszczą komórki docelowe
2. Nieindukujące mechanizmów cytotoksyczności, które blokują aktywność cząsteczki docelowej.
Przeciwciała można łączyć z róźnymi związkami, np. w immunoterapii nowotworów sprzęga się je z toksynami.
W wyniku połączenia wybranej cząstki (np. r-ra na pow. Komórki) z fragmentem Fc ludzkiego przeciwciała, zwykle klasy IgG1 powstają białka fuzyjne. Umożliwia to połączenie funkcji wybranej cząsteczki z właściwościami fragmentu Fc przeciwciała. Powszechnie znanym przykładem jest etanercept – rekomendowane białko fuzyjne, połączenie ludzkiego r-ra TNF typu2 z fragmentem Fc przeciwciał klasy IgG1
Etanercept
Rp. Enbrel (r-wór pro inj. 0,05g I 0,025g po 4 ampułkostrzyk.; proszek i rozpuszczalnik do sporządz. w/w stęż.)
S. 0,025 2x/tydz. Lub 0,05 1x/tydz.; wstrzykiwać s.c., w udo, brzuch, zmieniając za każdym razem m-ce podania.
Leki biologiczne skierowane przeciw różnym cząsteczkom są coraz częściej stosowane w praktyce klinicznej:
CHOROBY ZAPALNE JELIT
- w w umiarkowanej i ciężkiej postaci choroby L-C skuteczny okazał się infliksimab (monoklonalne p/ciało anty TNF-A)
Infliksimab
Rp REMICADE proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztw. Do infuzji 0,1g (1 fiolka)
S. 3 mg/kg m.c. we wlewie i.v., dawki powtarzać po 2 i 6 tygodniach a następnie po 8 tygodniach. Po 12 tyg. Dawkę można zwiększyć o 1,5 mg/kg m.c. do max 7,5 mg/kg m.c.
Preparat zarejestrowano dla przypadków nie poddających się standardowemu leczeniu:
- przetoki w L-C
- indukcja remisji i podtrzymanie leczenia w WZJG
W leczeniu obu tych chorób zastosowano też przeciwciała monoklonalne przeciwko integrynom alfa4, które zmniejszają migrację leukocytów do zmienionych zapalnie tkanek, wybiórczo blokując cząsteczki adhezyjne.
Reumatoidalne Zapalenie Stawów
Skuteczną, a zarazem bezpieczną, dobrze tolerowaną metodą leczenia przewlekłego czynnego RZS jest skojarzenie etanerceptu z metotreksatem. Im wcześniej rozpocznie się terapię tym jest skuteczniejsza.
Enteracept można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.
Leczenie infliksymabem wymaga równoczesnego podawania metotreksatu.
Do leczenia RZS dopuszczono również adalimumab (Rp. Humira).
Inne leki biologiczne o potwierdzonej skuteczności w leczeniu RZS to abatacept (nb) – modyfikowane białko fuzyjne CTLA4-Ig, które blokuje przekazywanie sygnału ko stymulacji limfocytom T oraz rituksymab (Rp. MabThera) monoklonalne przeciwciało wiążące się wybiórczo z cząstką CD20 na LiB.
Do aktywacji LiT konieczne jest rozpoznanie przez TCR antygenu prezentowanego przez APC w połączeniu z cząsteczką MHC. Do pełnej aktywacji potrzebny jest drugi sygnał ko stymulujący, którym jest oddziaływanie receptora CD28 na powierzchni LiT z cząsteczkami CD80/CD86 znajdującymi się na powierzchni APC. Następnie na powierzchni LiT pojawia się cząsteczka CTLA-4, która wykazuje znacznie większe powinowactwo CD80/CD86 i po wyeliminowaniu patogenu przekazuje do wnętrza komórki sygnał hamujący odpowiedź immunologiczną.
Adalimumab – przeciwciało monoklonalne o działaniu immunomodulującym.
Wskazania
Reumatoidalne zapalenie stawów, gdy Mtx jest nieskuteczny lub w skojarzeniu z Mtx; ŁZS, ZZSK, ciężka postać L-C.
Rp. HUMIRA roztwór do wstrzykiwań 0,05g/ml (0,04/0,8ml) 2 ampułkostrzykawki
S. s.c. 40mg co tydzień bądź co 2 tygodnie
Rytuksymab – ludzko mysie p/ciało wiążące się z Ag CD20
Wskazania – oporne na chemioterapie lub dotychczas nieleczone Chłoniami nieziarnicze (S. 375mg/m2 p.c. 1x w tyg. Przez 4 tyg. W monoterapii); ciężkie RZS (S. 2 wlewy i.v. po 1g w odstępach 2 tyg. W skojarzeniu z Mtx)
Rp. MabThera koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu i.v. 0,01g/ml(0,1g/10ml)(2 fiol a 10 ml) bądź 0,01g/ml (0,5g/50ml)(1 fiol a 50ml)
S. Podawać i.v. w postaci powolnego wlewu (50mg/h co 30 min można zwiększyć o kolejne 50mg max 400mg, po wykonaniu premedykacji z leku przeciwgorączkowego, przeciwhistaminowego lub sterydu.
CHOROBY DERMATLOGICZNE
Etanercept i infliksimab zarejestrowano do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (co potwierdza główną rolę TNF-A w patogenezie tej choroby). W terapii łuszczycy stosuje się również (preparaty blokujące cząsteczki adhezyjne)
1/ alefacept (nb) – białko fuzyjne (połączenie ludzkiej LFA-3 i fragmentu Fc ludzkiego IgG1 wiążącego CD2 na pow. LiT)
2/ efalizumab nb) – humanizowane p/ciało monokl., które wiąże się z podjednostką alfa cząsteczki LFA-1 i hamuje aktywność LiT.
INNE OGÓLNOUSTROJOWE CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE
TNF-a odgrywa istotną rolę w patogenezie zapalenia naczyń związanego z występowaniem p/ciał przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (ANCA).
Skuteczny w leczeniu zapalenia z ANCA okazał się INFLIKSYMAB, problemem jest jednak ryzyko zakażeń. RITUKSYMAB (Rp. MabThera) jest skuteczny w chorobach związanych z ANCA; w krioglobulinemii; SLE
Natalizumab (nb) – p/ciało monokl. Przeciw integrynom alfa4
Stosowany w nawracającej postaci stwardnienia rozsianego. RYZYKO WIELOOGNISKOWEJ LEUKOENCEFALOPATII.
PRZESZCZEPIANIE NARZĄDÓW
Muromonab-CD3 (nb) – mysie p/ciało monoklonalne skierowane przeciw glikoproteinie CD3 obecnej na pow. LiT. Zarejestrowano do leczenia odrzucania przeszczepionej nerki. Aktualnie wskazania rozszerzono do przeszczepów serca i wątroby w przypadku nieskutecznego dotychczasowego leczenia.
Daklizumab
Baziliksymab – p/ciało monokl. Przeciw Ag CD25, podjednostce alfa receptora dla IL-2 na pow. Aktywowanych LiT.
IL-2 uznaje się za główną cytokinę pobudzającą Lit do podziału.
Daklizumab – zmniejsza częstość odrzucania przeszczepionej nerki, serca; p/ciało IgG, antagonista dla receptora IL-2
Rp. ZENAPAX koncentrat do sporz. Roztworu do wlewu i.v. 0,005g/5ml (3 fiol a 5 ml)
S. 1mg/kg m.c. i.v. w ciągu 15 min; pierwszą dawkę podać 24h przed przeszczepem nerki, następną i każdą kolejną w odstępach 14 dniowych (łącznie 5 dawek)
Baziliksimab p/ciało monokl. Wiążące się wybiórczo z Ag CD25
Rp. Simulect proszek i rozpuszczalnik do sporz. Roztworu do wstrzykiwań i.v. i wlewu i.v. 0,02g (1 fiol+1amp rozp. 5 ml).
S. pierwsza dawka (20mg) to bolus lub 20-30min; wlew 2h przed przeszczepem a kolejne 20mg 4 dni po przeszczepie.
NOWOTWORY ZŁOŚLIWE
- pierwszym preparatem dopuszczonym do leczenia chłoniaków nieziarniczych w 1997 był rytuksymab.
- Inne leki stosowane w leczeniu nowotworów złośliwych beta-komórkowych to ibrytumomab (Rp. ZEWALIN) i alemtuzumab (p/ciało anty-CD52). W przypadku rozsianego procesu nowotworowego podanie p/ciał monoklinalnych znakowanych radioizotopem dzięki ich zdolności wybiórczego wiązania Ag może prowadzić do napromieniowania patologicznych obszarów dawką cytotoksyczną.
Tositumomab (Nb) – znakowany jodem 131 skierowany jest przeciw Ag CD20, który znajduje się na powierzchni prawidłowych oraz zmienionych nowotworowo LiB. Jest skuteczny u chorych z opornym na leczenie grudkowym chłoniakiem B-komórkowym.
Trastuzumab – humanizowane p/ciało monokl. Przeciw ludzkiemu receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) – nasila odpowiedź na chemioterapię pierwszego rzutu u chorych z przerzutowym rakiem sutka i nadmierną ekspresją HER2.
Cetuksymab p/ciało monokl. Przec. R-rowi EGF stosowany w poł. Z irinotekanem w leczeniu raka j. grubego z przerzutami. Do leczenia tej choroby wykorzystuje się również bewcizumab – p/ciało monokl. Przeciw naczyniowo-śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu.
Ibrytumomab=tiuksetan rekombinowane mysie p/ciało monokl., radiofarmaceutyk
Rp. ZEVALIN zestaw 4 fiolek o różnej zawartości do przygotowania infuzji 0,0032g
S. wg schematu – oporna na leczenie CD20+ postać grudkowego B-komórkowego chłoniaka nieziarniczego.
Alemtuzumab lek przeciwbiałaczk., p/ciałomonokl. Przec. Glikoproteinie CD52 na pow. Li
Rp. MabCampath koncentrat do sporz. R-ru do infuzji 0,03g/ml
S. i.v. we wlewie trwającym 2h wg schematu.
Trastuzumab – rekombinowane, humanizowane p/ciało monokl. IgG, łączące się wybiórczo z HER2
Rp. HERCEPTIN proszek do sporz. Koncentratu do wlewu 0,15g (fiol 15ml).
S. Rak piersi z przerzutami u osób z nadekspresją r-ra HER2. Dawkowanie wg schematu np. i.v. w 90 min wlew. Dawka nasycająca 4mg/kg m.c. podtrzymująca 2 mg/kg m.c./1x w tyg.
Cetuksymab p/ciało monokl. P. r-rowi EGF
Rp. ERBITUX r-wór do infuzji 0,005g/ml (1fiol 100ml) (1 fiol 20ml); leczenie skojarzone z irynotekanem raka jelita grubego z przerzutami, wykazującego ekspresję EGFR bądź leczenie zaawansowanego miejscowo raka płaskonabłonkowego w obrębie głowy i szyi w poł z radioterapią.
Irynotekan – inhib. Topoizomerazy 1
Rp. IrinotecanMayne (inj. 0,02g/ml(1 fiol 2ml, 1 fiol 5ml) – Zaawansowany rak j. grubego po niepowodzeniach 5-fluorouracylu.
Rp. Campto (koncentrat do wlewu i.v. 0,02g/ml (0,04g/2ml)(1 fiol 2ml) też (0,1g/5ml; 1 fiol 5 ml)
Bewcizumab – p/ciało monokl. Wiąż z czynnikiem wzrostu śródbłonka
Rp. AVASTIN koncentrat do sporz. R-ru do infuł. 0,025g/ml (0,1g/4ml)(1 fiol 4ml) oraz 0,4g/16ml (1 fiol 16ml) – Leczenie I rzutu rozsianego raka sutka w skojarzeniu z paklitakselem; rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
UKŁAD KRĄŻENIA
Abciksimab – fragment Fab monoklinalnego p/ciała chimerycznego przeciw glikoproteinowemu receptorowi płytkowemu IIb/IIIa, o 35% zmniejsza liczbę ostrych powikłań niedokrwiennych podczas zabiegów przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej.
Lek hamujący agregację płytek, antagonista r-ra GP IIb/IIIa
Rp. ReoPro roztwór i.v. 0,002g/ml (0,01g/5ml)(1fiol 5ml)
S. 0,25mg/kg m.c. w szybkim wstrzyknieciu i.v. w ciągu 1 min (bolus) a nast. Wlew 0,000125mg/kg m.c./min max 0,01mg/min). 24 h przed interwencją i 12 h po kardiointerwencji=PTCA ale też przy braku reakcji na ASA i heparynę.
CHOROBY ZAKAŹNE
Paliwizumab – humanizowane p/ciało monokl. P. białku F syncytialnego wirusa oddechowego (RSV). Lek jest wskazany u dzieci z grupy wysokiego ryzyka zakażeniom RSV.
Rp. SYNAGIS proszek do sporz. Roztw. Do Ustrzyk. 0,05g (1 fiol z proszkiem i 1 fiol rozpuszczalnika 1ml).
S. Domięśniowo 15mg/kg m.c. 1x m-c
CHOROBY ALERGICZNE
Leczenie p/ciałem monokl. Anty-IgE 317 chorych z umiarkowaną i ciężką astmą atopową przynosi wymierne korzyści. Pozwala zredukować dawkę glikokortkosterydów
Omalizumab – zarejestrowano do leczenia ciężkiej przewlekłej astmy atopowej u dorosłych i młodzieży jeśli glikokortykosterydy wziewne i długo działające beta2-mimetyki nie zapewniają skutecznej kontroli objawów; p/ciało monokl. Wybiórczo wiążące IgE
Rp. XOLAIR proszek i rozpuszczalnik do sporz. R-ru do inj. 0,075g (1fiol+1amp. ...
sylvia112