Farmakologia leków sercowo-naczyniowych.pdf

Dr n.med. Maciej Żukowski

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie

Podstawy farmakologii leków wpływających na układ sercowo-naczyniowy.

Pierwszą bardzo ważą dla anestezjologa grupa są leki antyarytmiczne. Są one

zazwyczaj klasyfikowane zależnie od wpływu na kardiomiocyty nie za na podstawie budowy

chemicznej, co może utrudnia zrozumienie logiki podziału. Wyróżniamy 4 podstawowe

klasy leków antyarytmicznych pomimo, wystpowania znacznych różnic w budowie

chemicznej wewnątrz klasy (Vaughan Williams 1970).

Klasa I

Leki te posiadają mechanizm działania podobny do leków znieczulających miejscowo

(np. Lignokaina - jest używana w obu przypadkach) i polega on na zwolnieniu przepływu

jonów sodu przez szybki, bramkowany napiciem kanał sodowy w kardiomiocytach okolicy

pozawłowej. Okolica ta charakteryzuje si szybką fazą depolaryzacji potencjału

aktywacyjnego, w związku z tym leki te redukują maksymalne tempo narastania fazy 0 –

depolaryzacji. Ponadto, tempo narastania fazy 4 komórek wła zatokowo –

przedsionkowego i spontaniczny automatyzm mogą by także zredukowane.

Szybki, bramkowany napiciem kanał sodowy w kardiomiocytach może wystpowa

w 3 stanach: spoczynku, otwarcia i refrakcji. W prawidłowych kardiomiocytach kanał

„przełącza si” pomidzy fazą spoczynku i otwarcia, lecz w czasie niedokrwienia, które

skutkuje wydłużoną fazą depolaryzacji, wystpuje również faza refrakcji. Leki klasy I blokują

otwarte kanały, wic im czstszy potencjał aktywacyjny, tym wicej kanałów zostanie

zablokowana. Pierwszy potencjał aktywacyjny wykazuje delikatną redukcj fazy 0–

depolaryzacji, kolejne potencjały aktywacyjne wykazują postpująą redukcj tempa

depolaryzacji, im wicej kanałów zostanie zablokowane. Stąd też, blok ten jest okrelany

mianem - „zależny od użycia”.

Klasa I jest podzielona na 3 podklasy zależnie od wpływu na długo trwania

potencjału aktywacyjnego. Wpływ ten jest powiązany ze stanem w jakim znajdują si kanały

sodowe w momencie oddziaływania leku.

Klasa IA (np. chinidyna)– zwikszenie długoci trwania potencjału aktywacyjnego.

Klasa IB (np. lidokaina) – zmniejszenie długoci trwania potencjału aktywacyjnego.

Klasa IC (np. flekainid) – brak wpływu na długo trwania potencjału aktywacyjnego.

Klasa I B ma czas związania – oddzielania od receptora krótszy niż cykl pracy serca.

Wstpny efekt działania leku powoduje stopniową blokad jonoforów kanału, rozwijająą si

podczas trwania potencjału aktywacyjnego. W tym czasie powstaje nastpny potencjał

aktywacyjny, jednakże lek musi oddzieli si od receptora. Jeli zdarzy si przedwczesna

depolaryzacja (np. przedwczesne pobudzenie komorowe) wówczas miocyty są jeszcze

zablokowane. Leki klasy I B wiążą si preferencyjnie do kanałów w fazie refrakcji – wybiórczo

w czasie niedokrwienia, dziki temy są najskuteczniejsze w niedokrwionej miniówce serca.

Efektem niepożądanym działania leków klasy IB jest podwyższenie progu defibrylacji.

Meksyletyna ma ponadto dodatkowo działanie przeciwdrgawkowe (prawdopodobnie

spowodowane hamowaniem zwrotnego wychwytu GABA.

Klasa IC ma czas związania – oddzielania od receptora dłuższy niż cykl pracy serca,

stąd efekt blokujący jest stały z cycku na cykl. Zasadniczy mechanizm to całkowita redukcja

pobudliwoci, stąd leki te są polecane w tachyarytmiach o typie reentry. Leki te mają

niewielki wpływ na kanały w fazie refrakcji w niedokrwionym miokardium.

Klasa IA ma mechanizm działania poredni. Jest głównie używana w tachyarytmiach

nadkomorowych, za klasa IB i I C w tachyarytmiach komorowych.

Klasa II (B-blokery)

Mechanizm działania to kompetycyjny wzgldem krążących katecholamin blok

receptorów adrenergicznych, co skutkuje redukcją czstoci rytmu, kurczliwoci i

przewodnictwa. Leki te spowalniają i wydłużają skróconą przez katecholaminy faz 4

potencjału aktywacyjnego. W efekcie czas trwania potencjału aktywacyjnego jest skrócony,

za czas refrakcji wła przedsionkowo – komorowego wydłużony. Jest to podobny efekt do

wolnego napływu wapnia i może by szczególnie przydatny w prewencji pozawałowych

tachyarytmii komorowych, kiedy to poziom katecholamin najczciej jest podwyższony.

Klasa III (amiodaron, bretylium, sotalol)

Mechanizm działania to wydłużenie fazy repolaryzacji i potencjału aktywacyjnego

oraz zwikszenie efektywnego okresu refrakcji. Wskazane są głównie w arytmiach:

czstoskurcz przedsionkowy, migotanie i trzepotanie przedsionków, czstoskurcz włowy o

mechanizmie reentry, czstoskurcz komorowy.

Amiodaron jest szczególnie przydatny w leczeniu tachyarytmii przedsionkowym przy

współistniejącym zespole WPW. W wyższych dawkach efekt może by podobny do B blokady

oraz do działania podobnego do chinidyny. Po podaniu dożylnym może wystąpi znaczna

hipotensja.

Tonsylat Bretylium był zarezerwowane do użycia w resuscytacji. Powinien by

podawane dożylnie lub dominiowo w leczeniu migotania komór, po defibrylacji prądem

lub podaży lidokainy. Ze wzgldu na opóniony początek działanie nie jest on ujty w

aktualnie obowiązujących standardach resuscytacji. Lek ten kumuluje si zwojach

współczulnych i redukuje uwalnianie norepinefryny. Może powodowa hipotensj, nudnoci

i wymioty i powinien by ostrożnie używany, jeli wczeniej stosowane były glikozydy

naparstnicy.

Sotalol jest antagonistą receptorów B adrenergicznych i jest klasyfikowany do

obydwu klas: II i III. Jest wskazany w leczeniu napadowego czstoskurczu nadkomorowego,

dodatkowych pobudze komorowych i czstoskurczu komorowego. Jest bardziej odpowiedni

niż lidokaina do leczenia przetrwałego czstoskurczu komorowego, wtórnego do choroby

wiecowej czy kardiomiopatii. Należy zachowarodki ostrożnoci w przypadku stosowania

B-blokerów. Ostrożnie w przypadku hipokaliemii i innych leków/sytuacji wydłużających

odstp QT.

Klasa IV

Wyróżnia si licznych antagonistów wapnia, które mają różne miejsca działania.

Werapamil i diltiazem mają efekt antyarytmiczny, za nifedypina zdecydowanie silniejszy

uchwyt naczyniowy. Spowolnienie napływu jonów wapnia redukuje czas trwania fazy 2 i 3

potencjału aktywacyjnego. Działanie to jest szczególnie korzystne w prewencji reentry

dotyczącego wła przedsionkowo – komorowego.

Adenozyna

Jest używana do szybkiej konwersji z napadowej tachyarytmii nadkomorowej do

rytmu zatokowego (włączając zespół WPW). Może by także używana w diagnostyce

zaburze przewodnictwa. Adenozyna jest produkowana w organizmie (cAMP). Wyróżniamy

2 receptory adenozynowe (A1 i A2).

A1 – jest w połączony z kanałem potasowym kardiomiocytu za pomocą białka

wiążącego nukleotydy guaninowe, efektem czego jest hamowanie przewodnictwa przez

wzeł przedsionkowo – komorowy oraz osłabienie kurczliwoci. Pozasercowym działaniem

adenozyny zależnym od A1 jest hamowanie uwalniania neurotransmiterów w centralnym i

obwodowym układzie nerwowym, skurcz naczy nerkowych oraz skurcz oskrzeli.

A2 – ich pobudzenie powoduje rozkurcz naczy (w tym wiecowych), hamowanie

agregacji płytek krwi oraz stymulowanie neuronów nocyceptywnych.

Przejciowe zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo – komorowego wywołane

adenozyną pozwala włowi zatokowemu przywróci prawidłowy wzór elektrycznej

depolaryzacji. Warunkiem skutecznoci jest szybki bolus dożylny, gdyż okres półtrwania

adenozyny to 8-10s. W przeciwiestwie do werapamilu, adenozyna może by używana w

połączeniu z B-blokerami.

Gikozydy naparstnicy

Glikozydy nasercowe to grupa naturalnie wystpujących związków, używanych do

poprawy kurczliwoci i redukcji przewodnictwa w miniu sercowym. Znajdują si głównie w

3 gatunkach: digitalis lanata, digitalis purpura i strophantus gratus.

Glikozydy nasercowe mają t samą podstawową struktur chemiczną:

- jądro steroidowe

- piercie laktonowy – nadaje aktywno farmakologiczną

- cz wglowodanowa (do 4 monosacharydowych jednostek) – odpowiedzialna za

rozpuszczalno.

Nasycenie piercienia laktonowego redukuje aktywno farmakologiczną a otwarcie

piercieniacałkowicieją znos.TylkopiercienieAiDjądrasteroidowegosą

współpłaszczyznowe, podczas gdy w steroidach nadnerczowych piercienie A i C oraz B i D są

współpłaszczyznowe.

Efekt farmakologiczny - glikozydy nasercowe zwikszają kurczliwo miokardium,

zwalniają przewodnictwo w wle przedsionkowo – komorowym. Poprawiają jako skurczu

izowolumetrycznego oraz izotonicznego, działają bezporednio naczyniokurcząco.

Zastosowanie kliniczne - wykorzystywane do poprawy kurczliwoci w niewydolnoci

hiperwolemicznej. W przewlekłym (utrwalonym) migotaniu przedsionków powodują

zwolnienie rytmu komór poprzez bezporednie zwolnienie przewodnictwa w wle

przedsionkowo – komorowym.

Mechanizm działania – poprzez wpływ na ATP zależą pomp sodowo – potasową.

Glikozydy nasercowe specyficznie i odwracalnie wiążą si z błoną komórkową

kardiomiocytów, gdzie obecna jest ATP zależna pompa sodowo – potasowa, powodując

zmian równowagi elektrolitowej (zmniejszają ilo jonów potasowych, a zwikszają ilo

jonów sodowych wewnątrz komórki). To powoduje redukcj dokomórkowego transportu

jonów Na + przez wymiennik Na + /Ca 2+ i w efekcie jony wapniowe są utrzymywane wewnątrz

komórki (ich ilo zwiksza si, co wywołuje działanie inotropowe dodatnie). Jednak w

wikszych dawkach ten wpływ może działa toksycznie.

Dodatkowym mechanizmem jest zakłócanie zwrotnego wychwytu neuronalnych

katecholamin. Przy niskiej ich koncentracji zwikszenie lokalnego poziomu katecholamin

powoduje zakłócanie neuronalnego zwrotnego ich wychwytu. Ma to dodatni efekt

inotropowy i chronotropowy a także powoduje zwikszenie aktywnoci ATP zależnej pompy

sodowo – potasowej. Jednoczenie zwiksza si poziom acetylocholiny co w rezultacie daje

ujemny efekt inotropowy i chronotropowy.

Eliminacja - Glikozydy nasercowe mają wysokie powinowactwo do tkanek, stąd też mają

bardzo wysoką objto dystrybucji. Dziki temu ich eliminacja jest bardzo powolna,

wikszo leku jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu (dwojako – przez prostą

filtracj oraz wydzielanie cewkowe). Wyjątkiem jest digoksyna, która jest pierwotnie

metabolizowana przez wątrobowe enzymy mikrosomalne.

Toksyczno - glikozydy nasercowe mają bardzo niski indeks przedziału

terapeutycznego. Wikszo efektów toksycznych wynika z utraty potasu. Stąd też jest

szczególnie ważne, by raczej stosowa diuretyki oszczdzające potas, jeli wymagane jest

połączenie diuretyków i glikozydów.

Działania niepożądane - Blok serca, arytmie, mczliwo, nudnoci, anoreksja,

widzenie na żółto, dezorientacja, neuralgia, ginekomastia.

Przeciwwskazania:

-Kardiomiopatiaprzerostowa–digoksynamożezwikszy utrudnieniewypływu i

spowodowa nagłą niewydolno.

-Amyloidoza serca.

Magnez

Jest czwartym co do czstoci rozpowszechnienia w organizmie kationem i drugim z

poród kationów wewnątrzkomórkowych. 53% całkowitej iloci magnezu znajduje si w

kociach, 27% w miniach i tylko 0,3% w osoczu. Mg2+ jest kofaktorem ponad 300

enzymów, ma wpływ na blokowanie funkcji kanału wapniowego bramkowanego IP3,

kurczliwo mini, aktywno neuronalną, uwalniania neurotransmiterów i regulacji cyklazy

adenylowej.

Potencjalne zastosowanie magnezu:

- korekcja niedoborów magnezu

- terapia stanów przedrzucawkowych i rzucawki

- hamowanie porodu przedwczesnego

- poprawa kurczliwoci serca

- ograniczanie rozmiaru zawału serca

- składnik kardioplegii

- korekcja arytmii (ratunkowe leczenie torsade de pointes, zatrucia digoksyną, gronych dla

życia arytmii przedsionkowych i komorowych)

- prewencja hipertensji w odpowiedzi na intubacj

- redukcja uwalniania katecholamin podczas operacji guza chromochłonnego

- leczenie astmy.

Uważa si, że deficyt magnezu u hospitalizowanych pacjentów jest czsty, a w grupie

pacjentów w oddziałach intensywnej terapii wystpuje u 2/3 z nich. Istnieją wystarczające

dowody na skuteczno terapii magnezem w stanach rzucawki, dowody na leczenie

wspomagające z zastosowaniem magnezu w stanach przedrzucawkowych i prewencji

hipertensji w odpowiedzi na intubacj. Leczenie arytmii magnezem jest szczególnie

skuteczne w stanach współistniejącej hipokaliemii.

Antagonici wapnia

Wap w postaci zjonizowanej jest niezbdny nie tylko w procesie skurczu mini, lecz

także jako czynnik warunkujący uwalnianie neurotransmiterów, wydzielanie hormonów,

agregacj płytek krwi i funkcje wielu enzymów. W błonie komórkowej jest szereg kanałów

wapniowych o bardzo różnych mechanizmach działania. Kanały te mogą by aktywne lub

bierne, wyzwalane napiciem lub mediatorami chemicznymi i mogą by związane z wymianą

innych jonów. Nazwa: „antagonici wapnia” jest zazwyczaj używana do tej grupy leków,

które wpływają na układ sercowo – naczyniowy. Leki te działają pierwotnie na bramkowany

napiciem wolny (L-typ) kanał wapniowy, uniemożliwiając otwarcie przez jonofory.

Kardiodepresyjny wpływ anestetyków lotnych (halotan, enfluran, izofluran) jest również

efektem działania na przepływ jonów wapniowych.

Wyróżniamy 3 główne grupy (papaveryna, dihydropirydyna, benzothiazepiny). Każda

z grup różni si oddziaływaniem na kanały wapniowe. Wszystkie trzy grupy zmniejszają opór

obwodowy oraz orodkowe cinienie żylne poprzez wazodylatacj To rozszerzenie naczy

jest bardziej wyrane w czci ttniczej, a w połączeniu z delikatnym efektem inotropowym

ujemnym daje ogólny spadek cinienia krwi. Redukcja obciążenia nastpczego oraz

kurczliwoci skutkuje zmniejszeniem pracy serca i zapotrzebowania na tlen. Wszystkie leki z

grupy antagonistów wapnia powodują rozkurcz ttnic wiecowych, lecz jest to wyrane tylko

w przypadku skurczu ttnic wiecowych (Angina Prinzmetala). Antagonici wapnia zakłócają

działanie innych leków wpływających na kanały wapniowe (np. leki blokujące przewodnictwo

nerwowo – miniowe oraz wydzielanie insuliny).

Papaveryna: (metoksywerapamil, teapamil, werapamil)

Wpływa głównie na misie sercowy poprzez hamowanie wolnego napływu jonów

wapnia podczas fazy 2 i 3 potencjału czynnociowego. Wydłużanie tych faz potencjału

czynnociowego predysponuje do wystąpienia tachyarytmii nadkomorowych (w tym

przedsionkowych), szczególnie o typie reentry. Leki te również zwalniają przewodnictwo

przedsionkowo – komorowe, przez co są przydatne w leczeniu trzepotania przedsionków i

czstoskurczów przedsionkowych. Leki tej grupy mają wzgldnie niewielki wpływ na stan

napicia naczy, ale zmniejszenie kurczliwoci jest bardziej zaznaczone niż u pozostałych

antagonistów wapnia.

Dihydropirydyny (amlodypina, nikardypina, nifedypina, nimodypina)

Wpływa głównie na minie gładkie. Efekt kliniczny to rozkurcz naczy obwodowych

(głównie cz ttnicza), przez co zmniejszają obciążenie nastpcze. To zmniejsza prac serca

i może poprawi perfuzj obwodową. Spadek cinienia krwi jest czciowo kompensowany

przyspieszeniem rytmu serca i wzrostem rzutu. Leki te również mogą rozszerza ttnice

wiecowe, lecz nie jest to efekt istotny klinicznie. Wskazaniami są nadcinienie ttnicze,

choroba niedokrwienna serca, niewydolno krążenia. Nimodypina wpływa głównie na

krążenie mózgowe i jest używana do leczenie lub prewencji skurczu naczy po krwawieniu

podpajczynówkowym.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: